上皮样血管内皮瘤治疗进展

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我院确诊的一例原发肩胛骨的上皮样血管内皮瘤

上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种极其罕见的肉瘤，因此仅凭其罕见性就会给临床带来困境。此外，EHE 的病变范围也有很大差异，既有不严重的疾病，也有伴有广泛转移的侵袭性疾病。在我们的临床实践中，主要重点是掌握疾病的侵袭性，进而决定治疗患者的紧迫性。通过免疫组化和分子鉴定进行病理检查至关重要。我们的治疗策略是观察和等待，而不是根据临床试验或之前的临床试验结果进行积极治疗。有证据支持使用化疗药物和靶向疗法，特别是抗血管生成疗法。目前，肿瘤学领域出现了令人兴奋的免疫疗法，免疫疗法也可能在这种疾病中发挥作用。EHE虽然罕见，但对于我们这些专门从事肉瘤治疗的人来说，针对EHE患者的研究和试验无疑是最重要的。

上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种罕见的恶性血管肿瘤，由血管内皮细胞或前内皮细胞发展而来。它最初于 1975 年由 Dail 和 Liebow 描述为肺的支气管肺泡细胞癌。随后，Weiss 和 Enzinger 于 1982 年将其命名为 “上皮样血管内皮细胞瘤“，因为它具有血管瘤和血管肉瘤的重叠特征。这种独特的组织学实体的特征是 1 号染色体和 3 号染色体之间的易位导致含 WW 结构域的转录调节因子 1（WWTR1）和钙调蛋白结合转录激活因子 1（CAMTA1）的融合蛋白，从而导致构成性激活和恶性转化。进一步的研究发现，这种易位是 EHE 的病理标志[1, 3]。在最近的 2013 年 WHO（世界卫生组织）肉瘤分类中，EHE 被列为一种有别于其他血管肿瘤的实体，其病理特征是 WWTR1-CAMTA1（由 t(1;3)(p36.3;q25)易位引起），以及较少见的 YAP1-TFE3（具有独特的临床特征）[4]。这些新的描述和特征大大提高了我们对这些罕见血管肿瘤生物学特性的认识。

EHE是一种极为罕见的肿瘤，发病率仅为百万分之一。由于其罕见性，目前报道的文献仅限于病例报告，还有少量回顾性描述性系列病例，以更好地描述其临床、病理和分子特征，并深入了解治疗方法。最大的一项研究包括 93 名 EHE 患者，我们的大部分临床病理数据都来源于此。

下面我们将介绍有关 EHE 的现有知识，重点是这种罕见血管肿瘤的最新诊断和治疗方法。

临床特征

EHE 通常在中年发病，中位年龄为 36 岁；但确诊年龄从儿童到老年人不等。该病女性多于男性，比例为 4:1。EHE 的临床表现多种多样，约 30% 的病例表现为肺 EHE（P-EHE）。报告的受累部位包括肝（21%）、肝加肺（18%）、单纯肺（12%）和单纯骨（14%）。鉴于这种疾病的异质性，身体的任何部位都可能成为疾病的靶点。最常见的情况是，患者因胸部影像异常（如肺部结节）而被偶然诊断出，这种情况最多可占到确诊患者的 76%。另外，患者也可能出现呼吸道症状，如胸膜炎性胸痛、胸腔积液或咯血。文献综述表明，出现症状的患者可能多种多样，从骨痛到神经系统症状，再到肿胀，所有这些都反映了疾病的部位。偶尔，患者也会出现体重减轻和贫血等全身表现。出现症状或有转移的患者预后较差。EHE 也常伴有肝脏疾病，或肝脏和肺部疾病。骨转移很常见，而且通常是临床上最严重的骨转移。这是因为 EHE 对皮质骨具有特殊的亲和力，通常会导致病理性骨折，从而导致严重的发病率，包括恶性脊髓压迫。

EHE 还可出现在许多其他原发部位，如皮下脂肪、骨骼、腹膜后、淋巴结、卵巢、前列腺、眼睑和胸膜等。虽然血液检查通常正常。一些独特的放射学检查结果可提示诊断。肺-EHE可表现为双侧肺野1-2厘米大小的血管周围结节，以下叶为主。不过，也有其他胸腔内表现的报道，如网状结节、弥漫性胸膜受累或胸膜增厚。肝脏 EHE 通常表现为多灶性结节，CT 显示边缘清晰，动脉期呈向心性强化，门静脉期和延迟期呈均匀强化。在 MRI 上，一些放射学检查结果为特征性外周环状强化，中心信号强度低（黑色靶样征），中心强化，外周信号强度低（白色靶样征）。骨质病变表现为界限清楚的间隔性裂隙病变，伴有皮质破坏和骨质扩张，以及骨膜反应。

EHE 的预后不一，有些患者的临床病程缓慢，而有些患者则容易发生转移。从历史上看，恶化预后的风险因素包括体重减轻和贫血等体征，以及咯血、出血性胸腔积液等肺部症状。恶化预后的一些风险因素包括有丝分裂活动增加和体积增大。在这组 49 例 EHE 患者中，5 年疾病特异性总生存率为 81%，而定义为有丝分裂数目大于 3 个/50 个高倍视野（HPF）且大小超过 3 cm 的高危患者的 5 年疾病特异性生存率为 59%。

诊断

EHE 的诊断基于独特的组织学、免疫组化和分子特征。EHE 的鉴别诊断范围很广，包括肉芽肿病等自身免疫性疾病和肉样瘤病、肉芽肿性多血管炎等感染性疾病。其他恶性鉴别诊断包括血管恶性肿瘤，如上皮样血管肉瘤、其他上皮样肿瘤、恶性间皮瘤和黑色素瘤。可以根据 EHE 与其模拟病的一些特征进行鉴别。

EHE 的一些组织学特征包括排列成巢状和索状的内皮细胞。也可出现纺锤形肿瘤细胞。细胞偶尔会形成不同大小的腔隙。有些细胞含有明显的胞浆内空泡，这些空泡偶尔会压迫细胞核，从而导致出现标志环。有些病变还会诱发脱膜反应。有助于鉴别 EHE 与其形态学模拟上皮样血管肉瘤的形态学特征包括核内包涵体、胞浆内空泡以及软骨样、肌样或透明基质等基质变化。EHE的细胞学特征包括上皮样细胞，具有中等至大量的细胞质。细胞核呈多形性，有核沟。大多数病例存在核内假包涵体和细胞质内腔。

免疫组化也有助于诊断。朋友白血病整合 1 转录因子（Fli-1）是一种在内皮细胞中表达的转录因子，有助于确定 EHE 的血管性质。还对 CD31 和 CD34 进行了评估。CD34 在 90% 以上的血管性肿瘤中都有表达，因此虽然对 EHE 相对敏感，但特异性不高。相比之下，CD31 是一种更具特异性的血管肿瘤标记物，因此，有人建议将 Fli-1 和 CD31 结合起来，通过免疫组化鉴定 EHE。

进一步的分子特征研究发现，3q25.1 上的 WWTR1（含 WW 结构域的转录调节因子 1）与 1p36.23 上的 CAMTA1（钙调素结合转录激活因子 1）存在新型基因融合，从而产生了 WWTR1-CAMTA1 融合蛋白，该蛋白可将 EHE 与上皮样血管瘤和上皮样血管肉瘤等其他形态学模拟物区分开来。这导致 WWTR1 启动子具有转录控制功能，从而使 CAMTA1 构成性激活。WWTR1 编码一种名为 TAZ（具有 PDZ 结合基调的转录辅激活因子）的蛋白质。TAZ 是 Hippo 肿瘤抑制通路的转录辅激活因子。CAMTA1 是一种肿瘤抑制转录因子。TAZ-CAMTA1 融合蛋白定位于细胞核并导致组成性激活，据推测这有助于恶性转化。在大约 90% 的 EHE 病例中都发现了这种情况 。一小部分 EHE 显示 YAP1（Yes 相关蛋白 1）-TFE3（转录因子 E3）融合基因导致 TFE3 过度表达。尽管这些重排被认为是相互排斥的，但最近一系列 18 例 EHE 表明这些重排可以同时存在 。该系列研究还指出，TFE3 阳性与 TFE3 阴性相比，表现出肿块较大、成形血管增多以及高级别核不典型性和高细胞性增加的趋势。

管理

鉴于 EHE 仍是一种罕见的恶性肿瘤，目前还没有关于最佳治疗策略的大量随机数据。如果可能，应进行手术切除。对于无症状且有弥漫性病变的患者，观察等待有时是一种合理的策略，因为有自发消退的报道。转移性疾病的治疗包括细胞毒性化疗、免疫疗法和靶向疗法。

一些病例报告和系列病例讨论了使用细胞毒性化疗治疗 EHE 的问题。在一份关于胸膜 EHE 的病例报告中，患者接受了卡铂、培美曲塞和贝伐单抗治疗。该患者的左胸腔积液减少了 90%。其他系列研究还探讨了其他细胞毒性化疗方案的临床经验，包括卡铂、紫杉醇和贝伐单抗、卡铂和依托泊苷。阿霉素、达卡巴嗪和伊福酰胺也在研究之列，在这项研究中，接受治疗的五名患者中，三名病情进展，两名病情稳定。在一系列接受贝伐珠单抗治疗的四名患者中，三名晚期肺、肝和骨 EHE 患者接受贝伐珠单抗单药治疗后，病情分别稳定了 11 个月、7 个月和 12 个月。在一名肝EHE合并肺转移的患者中，使用环磷酰胺、阿霉素和长春新碱治疗后，再使用沙利度胺进行肝动脉化疗栓塞，结果病情又稳定了17个月。在另一份病例报告中，贝伐单抗与纳布-紫杉醇联合使用，在广泛骨病的情况下，病情至少稳定了 6 个月。其他评估贝伐单抗的病例报告显示，贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗有部分反应，而另外 3 个贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗的病例报告显示病情进展。最后，贝伐单抗与卡培他滨联合治疗也显示出部分反应。

除细胞毒化疗外，一些 EHE 患者还接受了免疫调节药物治疗。一些病例报告评估了沙利度胺治疗 EHE 的疗效，其中 3 例患者表现为部分反应或病情稳定，2 例患者病情进展。一名无法切除的肝脏 EHE 患者接受了来那度胺治疗，病情稳定时间延长。较早的数据还评估了干扰素治疗不可切除性肝EHE的效果，因为干扰素具有抗血管生成的特性。

EHE是一种罕见的血管肿瘤，因此指导治疗选择的临床数据非常有限。尽管数量不多，但进一步的特征研究表明靶向药物有一定的疗效，这已开始引起人们的兴趣，因为病例报告可能表明一些 EHE 患者可以从中获益。目前采用的一种治疗策略是，一些肺-EHE过度表达血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。阿帕替尼是一种特异性靶向血管内皮生长因子受体-2的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EHE的病例报告显示了临床和影像学反应。其他报告研究了索拉非尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）作为 EHE 的靶向治疗，主要是在大块肝病的情况下显示出部分反应。帕唑帕尼治疗了一名转移至颈部和纵隔淋巴结、肺部和肝脏的 EHE 患者。该患者接受了 2 年的治疗，PET 扫描结果显示，肺部和淋巴结转移灶的 PET 反应明显，肝脏病变也明显改善。

此外，还对mTOR抑制剂西罗莫司治疗一小部分EHE患者的效果进行了评估。我们对接受西罗莫司治疗的晚期和进展期EHE患者进行了回顾性研究。进行病理检查和WWTR1重排的分子分析。西罗莫司用药至不可接受的毒性反应或病情进展，并调整剂量以达到15-20纳克/分升的目标血浆水平。共确定了 18 例患者，其中 17 例可进行反应评估。西罗莫司的平均日剂量为 4.5 毫克。EHE的最佳反应为1例部分反应（PR）、12例疾病稳定（SD）和3例疾病进展（PD）。中位总生存期为16个月，中位无进展生存期为12个月（1-45个月），其中4名患者在24个月时无进展。临床获益大于 6 个月）的比例为 56% 。

在靶向治疗和将新一代测序技术（NGS）纳入治疗策略的时代，人们对个性化治疗方法尤其是罕见肿瘤的个性化治疗方法产生了浓厚的兴趣。在一份病例报告中，对肿瘤组织进行了 NGS 测序，发现参与 DNA 修复机制的 ERCC1 和 XRCC1 发生了显著突变。因此，在该病例报告中，我们假设使用铂类化疗药物可能有益（尽管该患者仅接受了手术切除治疗）。不过，这可能从机理上说明了含铂化疗方案对这种疾病的疗效。

对于肝EHE患者，肝移植也是一种公认的治疗策略。一项对59名接受肝移植的肝EHE患者进行的系列研究表明，在平均49个月的随访中，23.7%的患者出现了疾病复发。值得注意的是，肝外疾病和淋巴结受累对无病生存期（DFS）并无明显影响。值得注意的是，肝EHE的肝移植策略也有报道，并有长期存活的病例报告。在某些临床情况下，手术、放疗和全身化疗等多模式疗法可能会发挥作用。

结论

总之，EHE 是一种罕见的血管肿瘤，临床活动一般不活跃，但具有转移潜力，有时临床表现更具侵袭性。一直以来，这给诊断带来了困难，难以将其与其他血管肿瘤区分开来。最近，反复出现的基因重排，即 WWTR1-CAMTA1 和不太常见的 YAP1-TFE3 的发现大大有助于 EHE 的诊断和分类。对无症状或局部疾病的治疗可从观察到手术切除，而转移性疾病则可采用全身疗法。除了细胞毒化疗外，抗血管生成策略也可能对这种疾病有效。帕唑帕尼（pazopanib）和阿法替尼（afatinib）等新型靶向药物已显示出临床疗效；然而，还需要更大规模的研究来证明这些药物对这种极为罕见的疾病具有疗效。

在理想情况下，可以通过算法来确定治疗患者的适当途径。一般来说，经验丰富的肿瘤外科医生和实体器官移植团队应评估并确定局部疾病患者的最佳治疗方案。一旦发生转移，如果认为适合治疗，则应与患者进行讨论，以确定最合适的副作用情况以及如何最好地保持生活质量。由于缺乏已获批准的治疗方案，药物的获取将是当务之急，并可能成为限制因素。