癌症筛查的悖论，严谨及深度思考

直觉上癌症筛查肯定是件利国利民的事情，事实上打击人的深度思考和科学性的解读，是个悖论，反直觉，那真实的逻辑在哪里呢？

Bertrand Jordan. Does cancer screening really save lives ?Med Sci (Paris). 2023 Nov;39(11):885-887.

针对特定癌症的系统筛查已被证明可以降低癌症特异性死亡率，但尚未证明对全因死亡率有影响。这种悖论是由于筛查对大量人群的影响很小但频繁的风险，也是由于即使筛查非常有效，预期的有益效果也很小。即将到来的多癌种检测方法应该能够更好地检测筛查对全因死亡率的影响（如果有的话）。

“癌症筛查挽救生命”：这一经常被重复的声明得到了公众的广泛支持;它由多个协会推动，并激发了许多由公共机构支持的运动。这似乎是有道理的：筛查可以在早期发现癌症，这比肿瘤进展时更容易、更有效，更确切地说，当转移出现时。然而，科学家（仍然是少数）对这一证据表示怀疑，并断言“从未证明筛查可以挽救生命”。如何支持这些立场并在严肃的科学期刊上发表？这个问题比看起来要复杂得多。最近的一篇文章对18项随机试验进行了荟萃分析，并对筛查的真实有效性提出了严重质疑。事实上，这是一个考虑人们总体死亡率（而不仅仅是与癌症相关的死亡率）的问题，更广泛地说，是考虑所有使用它的人所遭受的筛查风险的问题。

令人大开眼界的荟萃分析

2023年8月底发表在《美国医学会内科杂志》（JAMA Internal Medicine）上，介绍了对18项临床试验的分析结果，这些试验旨在衡量不同癌症筛查在降低癌症相关死亡率和总体死亡率方面的有效性。这些是根据本领域规则进行的随机试验，涉及大量人员（每次数万人），包括至少十年，有时二十年或更长时间的随访。这将接受筛查的人中观察到的死亡人数与未接受筛查的人中观察到的死亡人数进行比较，从而区分了癌症导致的死亡和死亡总数。

这是非常高质量的数据，总共覆盖了200多万人;它们包括结直肠癌（11项试验）和前列腺癌（4项试验）、肺癌（3项试验）和乳腺癌（3项试验）。最近的一项试验检查了四种癌症（前列腺癌或卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的联合筛查结果。对这18项试验结果表的检查表明，每项试验的癌症死亡人数都显着减少，但总体死亡率几乎没有变化。例如，在一项使用Hemoccult2进行结肠癌筛查的试验中，20年后，在接受筛查的75,056人中，有1,176人死于癌症，而在未接受筛查的75,919人中，有1,300人死于癌症：因此，筛查可以防止100多人死于癌症。然而，在接受筛查的患者中，总死亡率（来自各种原因）为40,681人，在未接受筛查的患者中为40,550人：因此，我们没有看到筛查的有利效果（相反，但观察到的差异没有统计学意义）。其他试验也显示出类似的结果：筛查降低了癌症死亡率，但对总体死亡率没有净影响。诚然，鉴于在所研究的时期内研究的每种癌症的低比死亡率（通常低于 1%），这种影响很难被发现。

效果有限

事实上，即使通过筛查特定癌症而显著降低死亡率，也只能对临床试验中测量的总体死亡率产生很小的影响，而临床试验必然是有时间限制的。这是最近一篇关于乳腺癌病例的文章[6]中提出的观点，这可能是筛查最广泛实践的病例。分析表明，即使筛查完全消除了乳腺癌死亡而没有任何其他负面影响，对总体死亡率产生影响的证据也需要在二十年甚至更长时间内进行涉及一万人的试验。在更现实的情况下，筛查可将乳腺癌死亡率降低 30%，需要近 30,000 人来衡量特定死亡率，但超过 200,000 人才能看到对总体死亡率的影响。这是因为乳腺癌虽然相对常见，但仅占女性死亡原因的3%左右，在一项长达10年或20年的研究中，仅占这一数字的一小部分。

从这个角度来看，Bretthauer等在文章中报道的最后一项试验（关于联合筛查）很有意思，因为相关四种癌症导致的死亡率是累积的，在随访期间（16.8年）达到近4%。但结果指向同一个方向：在接受筛查的 77,443 人中，共有 22,562 人死亡，在未接受筛查的 77,444 人中，有 22,652 人死亡，而癌症死亡人数显着减少......因此，必须得出结论，衡量筛查对总体死亡率的影响是非常困难的，需要非常大的数字。也有可能认为筛查具有负面影响，即使它们很小，也会影响所有接受筛查的人，而只有那些检测到癌症的人才能从中受益。例如，在肺癌的 CT 筛查中，该人会受到大量照射;此外，假阳性（在复查并可能活检后发现的病变为非癌性病变）的数量是真阳性的2-3倍，这导致风险不为零的探索。简而言之，大量接受筛查的人承担了（小）风险，使少数真正发现癌症的人受益，这将增加有效治疗的可能性。

全面筛选的趋势

近年来，许多公司一直在尝试开发非常早期的诊断测试，以便在临床可检测之前很好地检测出任何类型的癌症，此外，还可以指定其位置。这些测试基于对血浆中存在的DNA的分析，其中可能含有仍无法检测到的肿瘤片段。这就是“液体活检”的原理，该原理已被广泛用于治疗期间的癌症监测。该分析可能基于寻找血浆中存在的DNA突变，或通过检查其甲基化模式。该领域最突出的公司是GRAIL，但它有大量或多或少先进的竞争对手3。GRAIL已经销售了一种名为Galleri的检测（收费1000美元），其敏感性和特异性还不令人满意，许多假阳性超过真阳性（确认怀疑癌症的病例），并且经常使用活检（应该记住，风险不为零）来确认或反驳结果。

筛选还是不筛选？

事实上，正如Prasad等人的文章标题所指出的那样，“筛查从未被证明可以挽救生命”（在总人口的水平上）。但也从未表明它不能拯救任何......事实上，正如Yaffe和Mainprize的研究表明的那样，即使是对常见癌症的有效筛查，对十年内评估的总体死亡率的影响也很小：需要超过十万人的长期试验才能得出这样或那样的结论。如果像GRAIL这样的多癌种检测能够兑现承诺，并成功降低假阳性比例，同时提高灵敏度，那么它们最终可以提供更强大的反应。与此同时，似乎建议合理地使用那些在癌症特异性死亡率方面显示出有效性的现有测试，将其使用限制在癌症概率相对较高的情况下（例如，取决于年龄），以免发现自己存在大量误报，导致潜在有害的调查， 更不用说患者引起的焦虑。但显然，并非所有的筛查都是一件好事，它的使用需要明智的决定，而不是盲目的应用。

结尾语

癌症筛查势必会与过度诊疗有关，不管是哪一层面的推动，科学的清醒还是要有的～