是否应该参与临床研究?

入组临床研究就是当小白鼠么？

临床研究是一个让很多患者及家属闻之即走的词。很多人在听到医生推荐自己要入组临床研究时的第一反应是：我不要当小白鼠，这个绝对不行。但临床研究真的这么可怕么？真的是小白鼠么？答案需要深入探索。

——记一位入组临床研究多年的病人

患者A：现在已经四年多啦，当时我们当地医院一起的患者都不在啦，我还活着，身体也没什么毛病，肿瘤也没长大，真好。

2019年是PD-L1免疫检查点抑制剂爆火的一年。既往对III期可手术的非小细胞肺癌患者指南推荐进行新辅助/辅助化疗。虽然从理论上，PD-L1免疫检查点抑制剂可以为III期可手术的非小细胞肺癌患者带来生存获益，但却无任何临床数据支持。这一年，医药公司终于同意赠予一定数量的PD-L1免疫检查点抑制剂给符合条件的患者进行新辅助治疗，我院胸外科开展了新辅助PD-L1免疫检查点抑制剂联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究。

在临床研究入组过程中，因为药物效果无数据支持，药物免费，我们听到了很多患者及家属质疑的声音。“这个药是免费的肯定不行。”“临床研究不就是拿我爸做小白鼠么？这个不行。”“我们不缺钱，你给我们用这个我跟家里人没办法交代，他们以为我不舍得给老头子花钱呢。”“我不当小白鼠，就用老的方案。”

在此起彼伏的质疑与犹豫的选择中，也有患者选择了加入临床研究。

A患者是第一个入组研究后接受手术治疗的患者，经四周期治疗后，肿瘤组织和淋巴结均明显缩小（如图红色圈圈内灰色部分）。经多学科会诊讨论后在2019年12月接受了手术治疗。手术后病理提示：肿瘤细胞被完全杀灭，无残存肿瘤细胞，达到了完全病理缓解。手术后继续原抗PD-1药物维持治疗1年。2024年01月复查全身各器官功能良好，肺部及淋巴结无新发或增大病灶。

其实早在2018年时，Forde等专家就通过一项20例患者的临床研究初步证明了PD-1单抗用于非小细胞新辅助治疗是安全有效的¹。也有众多正在进行中的临床研究在各大会议上报告了PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗在非小细胞肺癌新辅助治疗的有效性^2-4。但因纳入的患者人数均相对较少，且均为I/II期临床研究，因此并未被纳入指南，需要更多数据支持，所以在2019年进行了一大批的新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌的临床研究。参与临床研究可以在药物未正式获批相关适应症前免费用到相关药物。虽然存在一定风险，但可以经过医生讲解及家属查阅相关资料后慎重考虑是否要加入相关临床研究。2020-2021年间随着大量II期临床结果公布^5-9，新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌这一方案逐渐被大多数医生及患者所接受。2022年，一项大型III期临床研究Checkmate816数据公布¹⁰，新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌被写入指南，成为推荐用药。随后各大药厂的新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌的III期临床研究数据陆续证实了其安全性及有效性，成为指南推荐用药^11-13。综上，对于有研究数据可以支持的临床研究可以在结合患者自身情况后慎重考虑参加，参加前应慎重考虑可能存在的风险和获益，参加相关临床研究有可能在正式获批前几年用上更高效的治疗方案。

上海市肺科医院胸外科正在开展多项局部晚期非小细胞肺癌治疗及局限期小细胞治疗的临床研究，如果您或您的朋友需要了解相关信息，可于门诊咨询：

Ø 周一、周三上午姜格宁主任门诊；

Ø 周四上午张鹏主任门诊；

Ø 周四上午局部晚期非小细胞肺癌及小细胞肺癌专病门诊；

Ø 周三下午胸外科普通门诊4楼10号诊室杨洁医师，13号诊室章靖医师；

Ø 周五下午张鹏治疗组门诊；

Ø 周五下午胸外科普通门诊4楼12号诊室朱新生医师

参考文献

1. Forde, P.M., et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 378, 1976-1986 (2018).

2. Eichhorn, F., et al. Neoadjuvant anti-programmed Death-1 immunotherapy by Pembrolizumab in resectable nodal positive stage II/IIIa non-small-cell lung cancer (NSCLC): the NEOMUN trial. BMC cancer 19, 413 (2019).

3. Bar, J., et al. Neoadjuvantpembrolizumab (Pembro) for early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated report of a phase I study, MK3475-223. Journal of Clinical Oncology 37(2019).

4. Rusch, V., et al. Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Updated Results from a Multicenter Study (LCMC3). Journal of Thoracic Oncology 13, S369-S369 (2018).

5. Gao, S., et al. Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in NSCLC. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 15, 816-826 (2020).

6. Provencio, M., et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 21, 1413-1422 (2020).

7. Shu, C.A., et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 21, 786-795 (2020).

8. Cascone, T., et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med 27, 504-514 (2021).

9. Rothschild, S.I., et al. SAKK 16/14: Durvalumab in Addition to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Stage IIIA(N2) Non-Small-Cell Lung Cancer-A Multicenter Single-Arm Phase II Trial. J Clin Oncol 39, 2872-2880 (2021).

10. Forde, P.M., et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 386, 1973-1985 (2022).

11. Heymach, J.V., et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 389, 1672-1684 (2023).

12. Wakelee, H., et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 389, 491-503 (2023).

13. Lu, S., et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial. Jama 331, 201-211 (2024).