周红雨：视神经脊髓炎谱系疾病诊疗进展详解｜2023年中国罕见病大会

原创 医学界报道组 医学界罕见病频道 2023-10-31 19:31 重庆 11人听过

*仅供医学专业人士阅读参考

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）鉴别诊断、治疗最新进展的全面介绍~

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，反复存在的AQP4-IgG抗体是其典型特征。该疾病具有高复发、高致残的特点，可导致视力丧失和瘫痪^[1]，预后极差。

NMOSD病情”来势汹汹“，及时诊疗尤为重要。现阶段医学界在NMOSD诊疗领域有哪些新进展、新观点呢？不久前，中国罕见病联盟、中国红十字基金会、全国罕见病诊疗协作网办公室等共同主办的“2023年中国罕见病大会”在京召开，四川大学华西医院神经内科主任医师周红雨教授对NMOSD的诊疗进展进行了全面解读，并接受了“医学界”专访，让我们共同来学习~

，时长

09:NMOSD概述

临床症状

NMOSD首次发病见于各年龄阶段，好发于青壮年，女性居多。临床上多以严重的视神经炎（ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊炎（LETM）为特征表现，6组NMOSD的核心临床症候分别为视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征。

NMOSD为高复发、高致残性疾病（图1）；常与一些自身免疫疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。

图1：NMOSD的高复发、高致残性

致病机制

目前，整体上认为AQP4-IgG是NMOSD致病性抗体。血清AQP4-IgG主要在外周由浆细胞和浆母细胞产生，并通过内皮胞吞作用或相对血脑屏障通透性或损伤区城穿透进CNS，导致AQP4-IgG与星形胶质细胞上的AQP4蛋白相结合。

抗体依赖性星形胶质细胞损伤涉及CDC、CDCC和ADCC等机制，并进一步导致炎症反应、少突胶质细胞丢失、脱髓鞘和神经元丢失（图2）。

图2：NMOSD发病机制

遗传影响因素

（1）HLA

（2）免疫调节基因

• NMOSD发病风险增加相关基因：CD40、STAT4、GTF2IRD1-GTF21、TNFSF4、CD58；

• NMOSD发病风险减少相关基因：IRAK1。

NMOSD的诊断

谈及对于NMOSD患者的诊断，周红雨教授指出，尽管NMOSD与多发性硬化（MS）在临床表现、影像学具有诸多相似之处，但两者的诊断却“大相径庭”。

MS的诊断基于影像学寡克隆区带，其病灶具有空间多发性，且脊髓MRI多呈短节段病灶。而NMOSD的诊断（如图3）以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据，以AQP4-IgG作为分层。

AQP4-IgG对于NMOSD的诊断具有较高的特异性，达90％-95％。因而NMOSD的诊断基于AQP4-IgG检测，若检测为阳性，结合6组核心症状（视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征）中的任意一组，便可确诊为NMOSD；但也有少部分患者AQP4-IgG呈阴性，对于该类患者需参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断。除此之外，我们还需排除其他疾病如MS，以提高诊断的准确性。

图3：NMOSD诊断标准

关于NMOSD患者的AQP4-IgG检测，一项小型研究表明，AQP4-IgG可能在NMOSD发作前16年就存在。因此，为了确定NMOSD患者的症状前血清中是否存在AQP4-IgG，一项基于美国国防部血清储备库（DoDSR）样本的前瞻性研究应运而生。

该研究选取了64例确诊的NMOSD患者，并按比（1:1:1）选取了年龄性别相匹配的健康和MS对照者（图4）。

结果发现（图5），健康和MS对照组中，参与者的AQP4-IgG检测都呈阴性，而50%的NMOSD患者在发病前1200天就已经出现了AQP4-IgG阳性。如此看来，部分患者即使AQP4-IgG阳性，但其视神经系统却无损害，因而也无法确诊为NMOSD。甚至有些AQP4-IgG阳性的患者终生不发病。只有当体内补体激活，细胞毒性抗体等促进急剧的炎症反应，损害视神经系统4：5：研究结果曲线

NMOSD的治疗

AQP4抗体与预后

• 传统免疫抑制剂治疗中位3.7年后，32%的患者AQP4抗体可以转阴。

• 抗体转阴后，患者年复发率明显降低，且转阴时间越早，复发风险越低。

• 发病年龄越小（50岁以下）、首次发作累积多个部位、治疗期间AQP4抗体滴度不变或升高的患者未来复发风险较高。

• AQP4抗体滴度动态变化可作为预测复发和反映疗效的指标。

治疗

关于NMOSD的治疗，周红雨教授指出，急性期治疗和序贯治疗需“各司其职”，缺一不可。

急性期治疗

急性发作通常会引起中度至重度的炎症性损伤，每次发作都会导致残疾的累积，且平均神经功能状况评估量表评分（EDSS）增加约1分。NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，其残障主要归因于发作后视觉功能缺损的累积，因此，及时治疗在急性发作期显得尤为重要。

▌ 糖皮质激素

激素脉冲疗法（IVMP）仅对83.8%的NMOSD患者有效，包括完全有效（17%）和部分有效（65.4%）。但多次接受IVMP的NMOSD患者，其疗效可能显著降低。

▌ 血浆置换（PLEX）

该疗法旨在是去除血液中的AQP4抗体，细胞因子和补体，以避免进一步的炎症反应从而发病。2013年的一项研究显示，50%的患者在PLEX一个疗程结束后，病情得到改善，78%的患者在6个月内得到了改善，且平均AQP4抗体滴度降低了85%。

经IVMP结合PLEX治疗的NMOSD-ON患者的平均最终视力为20/50，而单独接受IVMP或PLEX的患者的平均最终视力为20/400，换句话说，PLEX与IVMP的结合治疗比IVMP单一疗法对重度脊髓炎和NMOSD-ON患者的疗效更佳。

研究表明（图6），NMOSD急性期发作及时干预有助于病情完全恢复。因此，NMOSD患者处于急性期，应立即就诊，且首选激素脉冲疗法结合血浆置换。

图6 结果表明急性期的PLEX有助于病情序贯治疗

对于AQP4-IgG阳性以及AQP4-IgG阴性复发病程的患者，一经诊断应尽早开始序贯治疗，并坚持长程治疗，以预防复发。

▌ 生物制剂：萨特利珠单抗、利妥昔单抗、伊纳利珠单抗、依库珠单抗、托珠单抗

传统治疗大多使用利妥昔单抗。此外，欧洲一项多中心的全球临床3期试验——CHAMPION-NMOSD试验，通过评估AQP-4抗体阳性的NMOSD成人患者使用依库珠单抗（长效C5体抑制剂）的疗效，已证实该药物的有效性与安全性，相信不久该药物将上市，未来我们的药物选择也将更多。

▌ 免疫抑制剂：吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、环磷酰胺、米托蒽醌

一项关于视力残疾的预后研究（图7），通过对644例NMOSD患者随访10年，发现其中161例患者出现单眼视力残疾，且NMOSD视力残疾危险因素包括首发年龄（非线性），首发视神经炎（HR=2.91），AQP4抗体阳性（HR=2.98），首次严重发作（HR=1.93），免疫治疗前ARR高 （HR=1.85），由此得出免疫抑制剂治疗可显著降低视力残疾风险（HR=0.1）。

而另一项关于运动残疾的预后研究表明，免疫抑制剂（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）治疗可显著延缓NMOSD患者发生运动残疾时间，而单纯激素治疗不能改善NMOSD患者残疾结局。因而免疫抑制剂治疗也可显著降低NMOSD运动残图7 视图8 运动残疾的预后研究

综上所述，免疫抑制剂治疗可以很好地改善NMOSD患者的预后——降低视力残疾和运动残疾的风险。

小结与展望

总的来说，NMOSD是一个高复发、高致残的疾病，且致病“罪魁祸首”AQP4抗体的出现很可能早于我们目前的认识。对于NMOSD的准确诊断，AQP4抗体滴度的监测和随访至关重要。明确诊断后进行及时且高效的预防治疗是降低残疾风险的关键，可有效改善预后，提高患者的生活质量。

关于预防NMOSD的复发治疗，周红雨教授强调，以往临床使用激素与传统的免疫抑制剂结合，而现阶段随着对单抗类药物的研究，其比传统疗法更加的有效性与安全性。近两年，国内单抗类药物逐步上市，且基本上都申入医保，相信能为NMOSD患者带来更佳的治疗效果！

周红雨教授也期望有更多的年轻医生和基层医生参与到NMOSD等罕见病的治疗与长期管理当中，为罕见病患者增添生命色彩！

参考文献：

[1]中国免疫学会神经免疫分会. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021,28(6):423-436.

周红雨 教授

四川大学华西医院关注“医学界罕见病频道”，这里有大咖经验分享、罕见病诊疗知识、前沿新药及政策资讯，点击文末阅读原文或长按识

本文来源：医学界罕见病“医学界“力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

投稿邮箱：hanjianbing@yxj.org.c

医学界罕见病频道