GDF2 (BMP9) 或 BMP10 变异患者的肺血管表型鉴定：一项国际多中心研究

肺动脉高压（PAH）是一种罕见且严重的疾病，其特征是肺微血管逐渐重塑，导致肺动脉压力和肺血管阻力增加，最终导致右心室衰竭。诊断PAH的血流动力学标准包括平均肺动脉压（mPAP）＞ 20 mmHg，肺血管阻力（PVR）＞ 2 Wood单位（WU），肺动脉楔压力（PAWP）低于15 mmHg。

PAH有多种亚型，包括特发性、遗传性、与药物和毒素相关、先天性心脏病、结缔组织疾病、HIV感染和血吸虫病。有时，PAH还可能表现为静脉或毛细血管受累的特征，被称为肺静脉闭塞性疾病。

最近的国际遗传研究协会共识声明确定了12个基因在PAH中具有确定性证据的致病作用。其中，BMPR2基因的杂合致病性变异与遗传性PAH密切相关，该基因编码BMPRII受体家族的一种转膜丝氨酸/苏氨酸激酶。许多与PAH易感基因都与BMPRII/转化生长因子（TGF）-β通路相关。

此外，还有其他基因与PAH和遗传性出血性毛细血管扩张（HHT）相关，如ACVRL1（编码ALK1）和ENG（编码Endogline）。少数情况下，携带这些基因中致病变异的患者也会发展为PAH。

GDF2基因编码骨形态发生蛋白9（BMP9），而BMP10则与BMP9共同在血液循环中存在。携带GDF2和BMP10基因中致病变异的个体在表现上具有多样性，但相关证据仍然有限。

研究方法：

本研究通过调查法国和荷兰的PAH患者登记处，鉴定了携带GDF2和BMP10变异的患者，并报告了他们的特征和结果。此外，对相关文献进行回顾，以便更全面地了解这些基因变异的影响。

研究结果：

共有26名PAH患者被纳入研究，其中20名患者携带杂合性GDF2变异，1名患者携带纯合性GDF2变异，4名患者携带杂合性BMP10变异，还有1名患者同时携带GDF2和BMP10变异。这些基因变异的患病率相对较低，分别为1.3%和0.4%。在PAH诊断时，这些患者的中位年龄为30岁，女性患者明显多于男性，女性：男性比例为1.9∶1。其中15.4%的患者同时伴有先天性心脏病（CHD）。大部分患者（61.5%）在诊断时处于NYHA功能分级III或IV，表现出严重的血流动力学损害，肺血管阻力的中位数为9.0 WU，范围为3.3–40.6 WU。此外，少数患者出现了咳血症状，尽管他们没有符合HHT诊断标准。值得注意的是，有2名患者携带BMP10变异进行了肺移植手术，并在手术中发现了典型的PAH组织病理学表现。通过对文献的分析，我们还发现约7.6%的GDF2携带者发展为孤立性HHT，并且在BMP10携带者中发现了心肌病和发育障碍的病例。

这些结果提供了携带GDF2和BMP10基因变异的PAH患者的特征描述，并进一步揭示了这些变异与其他疾病（如HHT、先天性心脏病和心肌病）的关联。然而，由于样本数量相对较小且报道有限，仍需要更多研究来验证和扩展这些发现。

GDF2 (A-D) 和 BMP10（E 和 F）携带者患者的高分辨率CT扫描。

患者携带BMPR2、GDF2、ACVRL1和ENG基因的致病变异，与肺血管疾病相关。BMPR2主要导致肺动脉高压（PAH），ACVRL1和ENG主要导致遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），而GDF2更容易发展为PAH（约90%）或少量为HHT（约10%）。需要注意的是，GDF2携带者可能最初显示为PAH，然后转变为HHT，反之亦然

研究结论：

GDF2和BMP10致病性变异在PAH患者中相对罕见，并且偶尔与先天性心脏病相关。值得一提的是，根据文献回顾，GDF2携带者中出现HHT的情况相对较少。然而，BMP10变异的完整表型影响仍需要进一步研究。这项研究为我们深入了解基因变异与PAH之间的关系提供了重要线索，也为未来的临床诊断和治疗提供了有益的参考。

参考文献：

Grynblat J, Bogaard HJ, Eyries M, Meyrignac O, Savale L, Jais X, Ghigna MR, Celant L, Meijboom L, Houweling A, Levy M, Antigny F, Chaouat A, Cottin V, Guignabert C, Coulet F, Sitbon O, Bonnet D, Humbert M, Montani D; French PH Network PULMOTENSION investigators. Pulmonary vascular phenotype identified in patients with GDF2 (BMP9) or BMP10 variants: An international multicentre study. Eur Respir J. 2024 Mar 21:2301634. doi: 10.1183/13993003.01634-2023. Epub ahead of print. PMID: 38514094.