免疫治疗“新星”司库奇尤单抗

近年来，国内外研究均证实Treg细胞及Th17细胞在母胎界面免疫耐受中所起的作用与复发性流产密切相关，已成为热点问题。

目前母胎界面免疫耐受机制主要包括人类白细胞抗原的调节异常，自然杀伤细胞、T 淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能异常。在URSA的发病过程中，具有免疫抑制作用的Treg细胞减少，同时具有促炎作用的Th17细胞及IL-17水平上升，引起免疫平衡失调，导致母体免疫系统对胚胎发生排斥反应，影响胚胎着床及发育，从而导致了流产的发生。

Th17

Th17是一种与炎症反应、自身免疫性疾病以及移植排斥等关系密切的Th细胞亚群。分化成熟的Th17细胞可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等细胞因子。

IL-17A

IL-17A是人体正常炎症和免疫应答过程中天然形成的细胞因子。可通过多种炎症细胞因子、趋化因子、血管黏附分子和基质金属蛋白酶等的表达，放大IL-17等细胞因子效应。诱导中性粒细胞的活化与聚集，引起组织细胞浸润和组织破坏等，形成炎症循环，与免疫性疾病及急性排斥反应的发生发展密切相关。

新近研究发现银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的血液中，分泌IL-17A的淋巴细胞和先天免疫细胞数目增加以及IL-17A水平升高，刺激角质形成细胞过度增殖或关节滑膜细胞的炎症反应，在银屑病发病机制中可能处于关键环节，并成为新的治疗靶点。

司库奇尤单抗（IL-17抑制剂）

司库奇尤单抗是一种全人源化IL-17A拮抗剂。可在不影响机体其他免疫功能的基础上抑制IL-17A激活，具有高度选择性。能够降低银屑病患者中中性粒细胞和IL-17A水平。能够选择性结合细胞因子-白细胞介素17A（IL-17A）并抑制其与IL-17受体的相互作用，抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

基于这一理论，我们查阅了国内、外相关文献资料

01动物研究

食蟹猴的胚胎发育研究中，整个胚胎器官形成期和妊娠后期给药时，未观察到母体毒性、胚胎毒性或致畸性。由于动物生殖研究不能完全预测人体反应，故只有当获益明确大于潜在风险时才可以在妊娠期使用司库奇尤单抗。

02妊娠期监测

一项全球安全数据库的研究，分析了母体或父体暴露于司库奇尤单抗的妊娠结局。在292例妊娠病例中（238例为母体暴露、54例父体暴露），未观察到妊娠期使用司库奇尤单抗导致不良妊娠结局。

如下图

在安全数据库中报告的292例怀孕病例中，141例（48.3%）来自临床试验，79例（27.1%）是自发报告，72例（24.7%）来自上市后监测，其中238例为孕妇，54例为父亲暴露。125例（42.8%）患者的司库奇尤单抗剂量为300 mg，19例（6.5%）患者为150 mg，147例（50.3%）患者为未知。

03调查结局显示

①大多数患者在孕前停用司库奇尤单抗，18例患者未停止治疗或停药很晚，未观察到不良结局。

②已知结局的153例患者中，73例为足月分娩的正常新生儿。

③总体自然流产率（10.3%）与平均年龄30.67岁的一般人群中观察结果一致（15-20%）；在已知结局（n=153）的妊娠中，自然流产率为19.6%（n=30），与一般人群中观察到的发生率相似。

④报告了3例先天性畸形（占总体患者的1.0%；占已知结局患者的2.0%），与一般人群中观察到的发生率（2.4%）一致，且未见任何畸形的模式。

治疗医生未判定司库奇尤单抗与任何上述病例有关！！！

04哺乳期监测

上市后监测哺乳暴露于司库奇尤单抗的少数病例，出生婴儿未报告相关不良事件。

05注意事项

生物制剂具有靶向免疫抑制作用，理论上有导致肿瘤进展、活动性结核及肝炎复发的潜在可能，对患有肿瘤、活动性结核、肝炎及活动性炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者应慎用。

06疫苗接种

对妊娠期有司库奇尤单抗暴露的新生儿，在出生后6个月内避免接种减毒活疫苗。如需接种活疫苗，接种时间最好在开始生物制剂治疗前的4周，或在停药后5个半衰期之后，以免继发感染。

07综上所述

动物实验及全球安全数据库的研究，未发现司库奇尤单抗对妊娠、胚胎发育、分娩或产后发育有直接或间接的有害影响，这些研究数据为妊娠期治疗安全提供了有效保证，对于母胎免疫耐受异常的复发性流产患者，司库奇亦单抗的合理使用开拓了新的治疗思路。

参考文献：

1.EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of Psoriasis vulgaris – Part 2.Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis w

3.中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）

4 中国银屑病诊疗指南（2018完整版）

5 British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoria

6 风湿性疾病患者围妊娠期药物使用规范1

7 司库奇尤单抗注射液_说明书_20230328

8 Secukinumab in pregnancy outcomes in psoriasis psoriatic arthritis and ankylos

9 Psoriasis and pregnancy outcomes in biological therapies a real life multi cen

10.中国银屑病诊疗指南（2023版）

11.中华内科杂志 2021 年11 月第 60 卷第 11 期