“夫妇染色体核型正常，胚胎染色体异常”为啥？

复发性流产，病因错综复杂，其中遗传因素是重要原因之一，临床常用染色体核型分析检测作为遗传因素的筛查，被临床医生视为染色体疾病诊断的“金标准”。但我们在工作中遇到出现多次胎停，而夫妇双方染色体核型正常，我们该如何给予合理咨询和备孕指导呢？

下面分享一个病例

患者李女士

第一次，2014年自然怀孕，孕6+周可见胎芽胎心，胎停后行清宫术；

第二次，2016年自然怀孕，孕6+周可见胎芽胎心，胎停后行清宫术；随后于2016年在外院完善了基础筛查，其中夫妻常规染色体（320条带）为46，XX/46,XY,男方染色体报告如下：

第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宫术。孕后曾在某三甲医院治疗用药：肝素、ASA、CSF。胚染：5号染色体5q35.2-q35.3处缺失4.29Mb区域 ；

第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宫术。孕后曾在某三甲医院治疗用药：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染检查；

第五次，2022年3月自然怀孕，孕19周因羊水穿刺CNVs诊断：5号染色体4.32Mb缺失，致病性；20号染色体5.70Mb重复，可能致病性，孕25+周行引产术。报告如下：

回顾病史

高度怀疑夫妻双方染色体存在平衡易位风险。夫妇双方进行了“高分辨率染色体核型分析”，明确男方染色体核型分析：46,XY, t(5;20)(q35. 2;p12.3)。结果如下：

回看两次胚染结果，专门针对5号、20号染色体仔细检查，建议行FISH进一步检查。结果如下：

检测结果显示女方未见异常，而男方为5号染色体长臂与20号染色体短臂相互易位，明确男方染色体平衡易位携带，指导李女士行PGT 助孕。2023年8月、10月取卵2次共获得21枚囊胚，级别非常优秀，但经过PGT筛查，获得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5号和20号染色体异位携带者胚胎）。

染色体平衡易位是指染色体的片段发生位置改变，但遗传物质总量没有发生改变的情况。因遗传物质其总量无变化，大多数无临床表型，但平衡易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中往往会形成不正常配子，从而导致非平衡易位，造成胚胎染色体异常，出现反复流产、死胎或生育畸形胎儿。

染色体平衡易位是常见的染色体结构异常，发生率约为 1‰-2‰。理论上来说，两条平衡易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中会形成 18 种不同类型的配子，与正常核型配子结合可形成 18 种合子，其中1种为完全正常，1 种为平衡易位携带者，其余 16 种均为部分三体、单体或单体合并三体型等。

除完全正常和平衡易位携带者可正常发育外，其余类型合子均会导致流产、死胎等不良妊娠结局。易位携带核型的子代到了育龄期，将面临和亲代同样的生育困扰。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸运的，能够筛选出3枚可移植胚胎。

荧光原位杂交fluorescence in situ hybridization，FISH

FISH技术

是一种重要的非放射性原位杂交技术，出现于20世纪70年代末的遗传学实验技术。根据碱基互补配对原则，通过特殊手段使带有荧光物质的探针与目标DNA接合，最后用荧光显微镜即可直接观察目标DNA所在的位置。

FISH优点

能够检测染色体结构变异，可以较容易地检测出缺失、附加或替换的染色体。能够用于识别染色体重组、断裂点分布、鉴别染色体外核物质的起源。可检出亚端粒或染色体其他部位（如已知微缺失综合征部位）的异常。一直以来，染色体核型分析技术被认为是确诊染色体畸变的“金标准”，也是诊断染色体疾病的一线首选方法，但其检测周期长、分辨率较低，无法检出5Mb 以下的基因组拷贝数变异（CNVs）。对于过小片段（小于3-5Mb)的染色体平衡易位，可以通过FISH检测进行验证，弥补了染色体核型检测技术的壁垒。

FISH缺点

无法对整个基因组进行筛查，该技术要建立在已知的核型或芯片分析基础上分析，是一项靶位点限制性技术。所以，对于未知的染色体异常，FISH技术则无能为力。

医学检验，没有十全十美的检测技术，针对胚胎出现的染色体异常的结果，针对性进行遗传相关检测，进一步分析，以弥补“金标准”的不足之处，指导科学备孕。通过李女士的病例，我们建议复发性流产病友，重视遗传咨询，夫妇染色体核型正常，胚胎染色体异常的情况，真的很常见！

文献参考：

[1]吴新秀,李维芬,杨学煌等. 荧光原位杂交技术在不良孕产史患者诊断中的临床意义 [J]. 黑龙江医学, 2016, 40 (05): 408-409.

[2]程世斌,朱韶华,贾春暘等. 一家系3例染色体平衡易位的遗传学分析 [J]. 中国优生与遗传杂志, 2023, 31 (09): 1899-1902. DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015

[3]袁振亚,袁牧,黄晓洁等. 平衡易位携带者61个胚胎植入前遗传学检测周期的结局分析 [J]. 中国卫生标准管理, 2022, 13 (21): 40-45.

[4]荧光原位杂交技术（fluorescent in situ hybridization, FISH）上海市胚胎源性疾病重点实验室 生殖遗传科 2019-05-17