畸形精子症（精子形态异常）诊疗流程：您需要了解这些内容

发表者：张高岳人已读

畸形精子症是指正常形态精子百分率低于4%。弱精子症与少精子症或畸形精子症多同时存在，合称少弱精子症或弱畸精子症或少弱畸精子症（OAT）。

大数据分析：

由于人精子形态学评估存在一定的困难，缺乏完全统一的评估标准，目前仍缺乏我国男性人群畸形精子症的流行病学数据。弱精子症患者的不育风险较精液参数正常者增加2~3倍；少弱精子症患者的不育风险较精液参数正常者增加5~7倍；少弱畸精子症最高，约增加16倍。

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图0：畸形精子症诊疗全流程

一、畸形精子症病因筛查及治疗选择

根据病史、体检、实验室检查及必要的遗传学筛查，根据病因如精索静脉曲张、生殖道感染、环境污染物、遗传因素、其他因素：

1.1精索静脉曲张相关畸形精子症

图1：精索静脉曲张相关畸形精子症诊疗

精索静脉曲张（varicocele，VC）在人群中的发病率为15%~20%，可导致睾丸内活性氧增高，进而诱发精子的细胞核DNA损伤，破坏精子细胞膜的结构，导致精子活力降低与形态异常。另外，VC还可直接导致精子细胞凋亡，引起精子浓度下降，导致少弱畸精子症。

图2：精索静脉曲张的血管表现

1.1.1一般治疗：

可以在一定程度上改善精子质量，包括戒烟酒、控制体质量、适度锻炼等。

1.1.2七叶皂苷类药物

七叶皂苷类植物药，具有降低血管通透性，抑制血清中溶酶体活性，稳定溶酶体膜；增加静脉回流、缓解静脉淤血症状：抑制蛋白酶，恢复静脉，增加血管弹性及收缩力。

推荐用法：迈之灵，1g，2次/天，口服。

1.1.3抗氧化治疗

氧化应激是导致精子畸形的重要原因，主要是由于活性氧可造成精子细胞膜不稳定、损坏所致。口服抗氧化剂可以恢复生殖道中精子发生所必需的重要微量元素锌和硒等，可以增加精浆清除活性氧的能力，缓解活性氧损伤。

1.1.4手术治疗：精索静脉曲张显微镜下结扎术

适应证：①临床型VC伴弱精子症或少弱精子症的不育男性，治疗后能提高其自然妊娠率；②临床型VC伴弱精子症及精子DFI增高或ART失败，包括反复妊娠丢失、胚胎着床失败患者；③临床型VC，如暂无生育要求，但精液参数异常，或患侧睾丸萎缩（相较于对侧绝对值缩小超过2mL，或者相对值缩小超过20%），伴有或不伴有曲张相关疼痛。

显微精索静脉结扎术成功率高（VC消失）、并发症（VC复发、鞘膜积液和睾丸萎缩）发生率低；术后精子参数改善的时间为3~12个月；VC造成的不育与弱精子症及精子DFI升高，其治疗结局可能取决于睾丸损伤程度；经过上述适应证严格筛选的患者VC结扎后，可以改善精液质量和精子DNA完整性，妊娠率高于未手术者；VC显微结扎术可优化合并VC的不育夫妇所需的ART等级；但手术不确定一定可以恢复生育力。

图3：精索静脉曲张显微镜下结扎术

1.1.5辅助生殖技术（ART）治疗

辅助生殖技术是人类辅助生殖技术（ART）的简称，是指从女性体内获得卵母细胞，将其在实验室内与精子结合，然后再植入女性体内或捐赠给其他女性的过程，其中包括人工授精（AI）和体外受精-胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术两大类。

1.1.5.1人工授精（AI）

人工授精就是把精子经过洗涤后选取活力好的精子，采用人工注射的方法，送进女性生殖道内，以达到受孕目的的一种技术，精子和卵子的结合是在体内进行。根据所用精液不同的来源，可将人工授精分为二类：

①夫精人工授精（AIH）：用丈夫精液进行的人工授精；

②供精人工授精（AID）：用他人的精液进行的人工授精，称他精人工授或供精人工授精。

人工授精的妊娠率：影响妊娠率的因素有双方的年龄、病因、不孕的年限、精子的质量、盆腔的状况（有无粘连的可能）；一般一次人工授精的妊娠成功率15~20％。正常夫妻每个排卵周期的妊娠率也只有20％左右。但是人工授精无损伤、价钱低，可重复性好。

图4：人工授精流程

1.1.5.2体外受精-胚胎移植技术（IVF-ET）及其各种衍生技术

指从女性体内取出卵子，在器皿内培养后，加入经技术处理的精子，待卵子受精后，继续培养，到形成早早期胚胎时，再转移到子宫内着床，发育成胎儿直至分娩的技术。体外受精-胚胎移植及其衍生技术主要包括体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、配子或合子输卵管内移植（GIFT或ZIFT）、卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）、胚胎冻融（CET/FET）、植入前胚胎遗传学诊断（PGD）等。

图5：第一、二、三代试管婴儿

1.1.5.3体外受精-胚胎移植（IVF-ET）：第一代试管婴儿

体外受精（IVF）指精子和卵子在体外人工控制的环境中完成受精过程的技术，由于它与胚胎移植技术（ET）密不可分，又简称为IVF-ET。该技术是将从母体取出的卵子置于培养皿内，加入经优选诱导获能处理的精子，使精卵在体外受精，并发育成前期胚胎后移植回母体子宫内，经妊娠后分娩婴儿，由于胚胎最初2天在试管内发育，所以又叫试管婴儿技术。需要经历取卵、体外受精、胚胎移植、胚胎冻融、胚胎移植后监测等，妊娠率为25%～35%。

1.1.5.4卵母细胞胞质内单精子注射（ICSI）：第二代试管婴儿

ICSI主要是将一枚成熟的卵细胞放入移液管内，用一根极细的针提取一枚精子（必要时泌尿外科医生进行附睾、睾丸穿刺取精技术获得精子），并将针头刺穿卵细胞壁，将精子注射入卵细胞的细胞质内，随后将针移除，在接受移植前受精卵还需进行观测，了解受精是否正常化。体外培养到早期胚胎，再放回母体子宫内发育着床。该技术又称第二代试管婴儿。

1.1.5.5胚胎植入前遗传学检测（PGT）：第三代试管婴儿

PGT对胚胎进行活组织检查，在取卵和胚胎移植期间取出一个细胞或数个细胞，从这些细胞中取4～8个细胞期胚胎的1个细胞或受精前后的卵第一、二极体探测DNA，取样不影响胚胎发育，进而确定胚胎潜在的基因问题。在胚胎植入前遗传学诊断中，医师通过检测样本来判断是否携带父母双方或一方已知的遗传基因疾病。在胚胎植入前遗传学筛查中，可以通过检测所有染色体（基因）来确认是否有基因物质的缺失或异常，这项技术的目的是一致的：甄别出最健康的胚胎以供移植。此法也称第三代试管婴儿。

1.2生殖道感染（MGTI）相关畸形精子症

图6：MGTI相关畸形精子症诊疗

MGTI是导致男性不育症的主要原因之一，约15%的男性不育症与生殖道感染有关，病原体对精子的直接毒性作用或局部炎症及免疫反应是其主要病理机制。

MGTI的特点包括白细胞精液症、活性氧和细胞因子水平升高等，其不仅可导致精子活力下降，而且会导致精子畸形率增高。

常见病原体有沙眼衣原体、解脲脲原体、淋病奈瑟菌、人型支原体和大肠杆菌等，即使是无症状的人型支原体感染也会显著影响精子活力、畸形率等参数；人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、腮腺炎病毒、人乳头瘤病毒和单纯疱疹病毒等可以通过尿道或血循环进入男性泌尿生殖道系统，并通过对精子的直接毒性作用或局部炎症及免疫反应对精子产生不利影响。

1.2.1抗感染治疗：慢性前列腺炎可能会导致精子畸形率增高，慢性非细菌性前列腺炎患者与正常精子形态百分率下降密切相关；沙眼衣原体和解脲脲原体也与畸形精子症相关。因此，正确给予抗生素治疗有可能会改善精子活力和畸形等参数。

1.2.2一般治疗：详见1.1.1；

1.2.3抗氧化治疗：详见1.1.3；

1.2.4中医中药

中医中药对于男性不育症具有一定的疗效。中医认为，肾为先天之本，主藏精和生殖发育，同时结合脏腑辨证、阴阳辨证及气血津液辨证等综合分析，探本求源，可以取得改善精液质量的临床效果。根据中医“异病同治”的原则，患者可选择中药、中成药、针灸等合适的方法针对性治疗，而正确的辨证是选取合适治疗方法的前提。中医中药可以通过多环节、多途径改善精子质量，临症辨证首辨虚实，次辨阴阳。治疗原则为虚证当补肾、健脾、益气、养血；实证应活血化瘀、清热利湿。

1.2.5ART治疗：详见1.1.5；

1.3环境污染物相关畸形精子症

图7：环境污染物相关畸形精子症诊疗

环境中的有机物、重金属等环境污染物是多种生物生育力下降的重要原因之一。工业废水、废气、杀虫剂及食品添加剂的大量使用，会造成生态环境中各种污染物逐渐增多。而精子作为雄性生物的生殖细胞，因高度分化丧失了自我修复能力，易受这些环境污染物长期暴露的影响。二氯二苯三氯乙烷（DDT）是广泛使用的杀虫剂，DDT不仅可以造成精子活力下降，而且会造成精子形态学异常。多氯联苯作为上世纪“米糠油事件”中被报道的著名环境污染物，不仅会导致严重食物中毒——“油症”，而且孕期暴露情况下生育的子代男性出现精子活力下降和形态学异常。环境污染物有机物、重金属、类雌激素样物质等对男性生育力的影响主要是通过睾丸内和附属性腺中代谢物的聚集造成氧化应激损伤和细胞凋亡，从而损害精子发生和精子成熟过程。

1.3.1脱离暴露：离开目前可能相关的污染物相关环境或群体，暴露在新的无害环境之中。

1.3.2治疗涉及一般治疗、抗氧化治疗、中医中药、ART治疗，详见上文；

1.4遗传因素相关畸形精子症

图8：遗传因素相关畸形精子症诊疗

1.4.1形态学分类

1.4.1.1圆头精子症：圆头精子症是一种罕见而严重的畸形精子症，在男性不育症患者中的发病率小于1‰，其主要临床特征是精子头部呈圆形，顶体缺失，依据圆头精子占总精子的比例分为Ⅰ型（100%的精子顶体缺失）和Ⅱ型（少量精子有顶体存在）。

圆头精子症具有较高的遗传度，常呈染色体隐性遗传模式，DPY19L2基因变异是导致圆头精子症的主要原因，该基因变异占总病例60%以上，少数发现SPATA16、PICK1、ZPBP1、CCDC62和GGN基因变异。

图9：圆头精子症镜下表现

1.4.1.2无头精子症：无头精子症是由于精子颈部异常所导致的畸形精子症，在患者精液中主要是无头的如大头针样的尾部和少量的无尾的头或者为头颈部的连接异常的畸形精子，又名“断头精子症”或“大头针精子症”。

已发现的致病基因有SUN5、PMFBP1和HOOK1，其中除HOOK1为常染色体显性遗传模式外，其他均呈常染色体隐性遗传模式。

图10：无头精子症镜下表现

1.4.1.3大头精子症：大头精子症具有较高的遗传度，AURKC基因变异是其主要致病基因，精子染色体荧光原位杂交（FISH）分析提示此类精子染色体呈多倍体或非整倍体等异常。这类患者即使行卵胞质内单精子显微注射（ICSI）也很难获得正常胚胎。

图11：大头精子症镜下表现

1.4.1.4精子鞭毛多发形态异常（MMAF）：如果精液中同时出现3种以上尾部畸形且比例较高，可能考虑为MMAF，主要表现为鞭毛外周微管和（或）中央二联管排列紊乱或缺失，同时伴有精子活动力严重下降，药物治疗一般无效。

MMAF属于一种高度遗传异质性畸形精子症，常染色体隐性遗传模式（仅CFAP47基因被证实为X-连锁伴性遗传模式），由基因变异所导致的比例达30%~60%，甚至更高。目前已经证实有20多个可导致MMAF的致病基因，主要包括DNAH家族基因、CFAP家族基因和鞭毛组装相关的调控基因等。

图12：精子鞭毛多发形态异常镜下表现

1.4.1.5其他类型遗传因素相关的畸形精子症：除了以上4种畸形精子症以外，还可见小头精子症、锥形头精子症、细颈精子症等畸形精子症，但仅有少量个案报道，提示也可能与遗传因素有关，如RNF220基因纯合变异可导致小头精子症，SLC26A8基因变异可能导致精子颈部变细。

1.4.2治疗

推荐结合正常形态精子百分率、浓度及活力来选择体外受精（IVF）或卵母细胞胞质内单精子注射（ICSI）等辅助生殖技术助孕；对于圆头精子症、无头精子症、大头精子症、MMAF等特殊类型畸形精子症需进一步结合精子缺陷的种类选择个体化的辅助生殖技术；高遗传度病例需依据夫妻双方遗传学筛查决定是否需要行胚胎植入前遗传学检测（PGT），以阻断子代遗传缺陷发生。

1.4.2.1遗传学咨询。

1.4.2.2ICSI：详见1.1.5.4。

1.4.2.3PGT：详见1.1.5.5。

1.4.2.4供精：使用精子库中其他男性的精子完成生育问题；

1.5其他因素相关畸形精子症