原创 黄玉庭 丁香园肿瘤时间

局部介入治疗在肝癌综合治疗中发挥着不可替代的作用。肝癌介入治疗手段多种多样，其中经肝动脉化疗栓塞（TACE）是全球公认的肝癌非手术切除的首选治疗方式，而经肝动脉灌注化疗（HAIC）是肝癌的另一种有效介入手段。目前各大指南对 TACE、HAIC 的推荐级别并不一致，两种方法孰优孰劣？该如何选择呢？

TACE：经典介入，指南首推

TACE 是目前国内外指南强烈推荐的不可切除中期肝癌的首选治疗方法，利用肝癌 90% 以上的血供来自肝动脉的特点，通过经肝动脉-肿瘤供血动脉支将带有化疗药物（顺铂、氟尿嘧啶、表柔比星等）的碘化油乳剂或载药微球、补充栓塞剂（明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒）等注入肿瘤组织内使肝癌组织坏死，不仅可使肿瘤降期转化为可手术切除，而且可使患者获得更长的生存期。

根据《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》，TACE 是中晚期肝癌非手术切除的一线治疗方法，主要适用于中国肝癌分期（CNLC）Ⅰb～Ⅲb 期患者，其中 Ⅱb、Ⅲa 期为首选。

图 1：中国肝癌临床分期与治疗路线图（图源：参考文献 1）

2022 年更新的《巴塞罗那肝癌分期（BCLC）诊疗指南》进一步将 BCLC B 期细化为三个亚组，针对肿瘤界限清晰、门静脉血流良好、选择性进入肿瘤供血动脉具有可行性的 B2 期患者强烈推荐 TACE。此外，基于 TACE 的综合治疗也已逐渐成为晚期肝癌的一线治疗。

图 2：巴塞罗那临床分期与治疗路线图（图源：参考文献 2）

根据栓塞剂的不同，TACE 可分为：

• 常规 TACE（cTACE）：采用碘化油化疗药物乳剂为主，辅以颗粒型栓塞剂栓塞的治疗方案，颗粒型栓塞剂包括：明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒等；
• 药物洗脱微球 TACE（DEB-TACE）：以药物洗脱微球栓塞为主的治疗方案，微球可栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤坏死，同时又可作为化疗药物载体，使化疗药物在肿瘤局部缓慢、持续释放，维持肿瘤局部较高的血药浓度，进一步杀伤肿瘤细胞。

HAIC 地位日趋重要，逐渐改写指南

HAIC 也是肝癌的一种有效介入治疗手段，基于正常肝脏和肝癌血供不同的特点：正常肝脏肝动脉血供约占 1/4、门静脉血供约占 3/4，而肝癌组织的血供几乎全部（约 90%）由肝动脉提供、门静脉供血极少（约 10%），通过经肝动脉局部灌注高浓度化疗药物可显著提高抗肿瘤活性，同时减少对正常肝组织的损伤，减少化疗药物在外周血中的分布，从而减少全身不良反应。

HAIC 的发展根据针对不同化疗方案的尝试可分为 3 个阶段：

第一阶段：以表柔比星为基础的化疗方案：自 1985 年起，以表柔比星为基础的 HAIC 相关研究在日本、韩国、希腊等国陆续报道，但整体效果不太理想，基本已被弃用；

第二阶段：以顺铂为基础的化疗方案：2000 年左右，日本、韩国的研究者开始尝试以顺铂为基础的化疗方案，其中顺铂联合 5-氟尿嘧啶（PF）方案的客观缓解率（ORR）达到 27.6%～40.5%，成为日本最常用的 HAIC 方案。但是相较于索拉非尼标准治疗，HAIC-PF 方案能否延长晚期肝癌患者的生存期，目前研究结果仍存在很大争议；

第三阶段：以奥沙利铂为基础的化疗方案：2013 年 Ⅲ 期 EACH 研究首次证实 FOLFOX 全身化疗方案在肝癌治疗中的有效性和安全性，并获批用于晚期肝癌的治疗。2014 年中山大学肿瘤防治中心赵明教授团队基于 EACH 研究率先探索将 FOLFOX 方案用于肝癌 HAIC 治疗的临床安全性和技术可行性，并初步证实该方案疗效较好且安全性高。2021 年全球首个将 HAIC-FOLFOX 与标准治疗索拉非尼进行头对头比较的 Ⅲ 期研究 FOHAIC-1 取得阳性结果，HAIC-FOLFOX 无论是疗效还是安全性上均明显优于索拉非尼。

尽管 HAIC 的发展已有 30 多年历史，但 HAIC-FOLFOX 方案在国内普及应用时间尚短，在适应证、操作规范、剂量选择等方面尚存在不同的认识，缺乏统一规范。即使已有 Ⅲ 期临床研究证实 HAIC-FOLFOX 显著优于索拉非尼，但自 2017 年以来，免疫治疗成为晚期肝癌的又一重大突破。目前晚期肝癌的一线首选治疗为靶免联合治疗（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等）。HAIC-FOLFOX 与靶免治疗的疗效比较仍需进一步研究。

因此，美国肝病研究协会（AASLD）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肝病学会（EASL）、亚太肝脏研究协会（APASL）肝癌指南和巴塞罗那肝癌分期诊疗指南均未将 HAIC 作为晚期肝癌的治疗推荐。然而在亚洲，尤其是在日本和韩国，HAIC 已作为一种有效的治疗手段用于中晚期肝癌并写入指南。日本肝病学会（JSH）的肝癌指南将 HAIC 推荐为伴门静脉癌栓肝癌患者的标准治疗。在韩国肝癌指南中，HAIC 被推荐用于无肝外转移、系统治疗失败或不适合接受系统治疗的晚期肝癌患者。在中国《原发性肝癌诊疗指南（2022 版）》和中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》中均推荐 HAIC-FOLFOX 方案作为晚期肝癌患者的可选治疗方案之一。

TACE 和 HAIC 孰优孰劣？

TACE 和 HAIC 作为治疗肝癌的两种有效介入手段，究竟孰优孰劣尚无定论。一方面，TACE 作为一种经典的介入治疗，历史悠久，循证医学证据较为充分，已被众多指南推荐为中期肝癌的标准治疗方法，但在部分大肝癌患者中疗效并不理想、转化成功率较低；另一方面，HAIC 在提高局部化疗药物浓度和降低异位栓塞等不良事件方面确实优于 TACE，但 HAIC 对比 TACE 疗效的研究多为回顾性研究，即使有大规模的随机对照研究，也仅限于特定人群（如大肝癌、合并门静脉癌栓患者）。2020 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上石明教授团队牵头的 III 期研究显示 HAIC-FOLFOX 对比 TACE 治疗大肝癌（最大肿瘤病灶 ≥7 cm）具有更高的 ORR（45.9% vs 17.9%）和手术转化率（23.9% vs 11.5%）、更长的总生存期（23.1 个月 vs 16.07 个月）和无进展生存期（9.63 个月 vs 5.4 个月）。因此，TACE 和 HAIC 各有优劣，未来仍需要开展更多研究探索。

TACE 跟 HAIC 怎么选？

TACE 和 HAIC 对于治疗不可切除肝癌都是安全可行的介入治疗方法。TACE 的适应症较为广泛，而 HAIC 的适应证与 TACE 治疗有较大重叠，两者之间互为补充。

TACE

根据《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023 年版）》，TACE 的适应症为：

1）CNLC Ⅱb、Ⅲa 期，肝功能 Child-Pugh A 级或 B 级（7～8 分），美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分 0～2 分的肝癌，为首选治疗推荐；

2）预计通过 TACE 治疗能控制肝内肿瘤生长而获益的 CNLC Ⅲb 期肝癌；

3）可手术或消融治疗，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术、消融治疗的 CNLC Ⅰ～Ⅱa 期肝癌；

4）巨块型肝癌，肿瘤占全肝脏体积的比例 ＜70%；

5）门静脉主干未完全阻塞或虽完全阻塞但存在丰富门静脉代偿性侧支血管或通过放置门静脉支架后复通门静脉血流的肝癌；

6）肿瘤破裂出血或肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血的肝癌；

7）存在外科术后复发的中高危因素 [肿瘤直径 ＞5 cm、肿瘤多发、合并肉眼或镜下血管或胆管癌栓、姑息性手术、术后 AFP 和/或 PIVKA-Ⅱ等肿瘤标志物未降至正常范围等] 的肝癌；

8）手术切除、肝移植、消融等治疗后复发，且肝功能、ECOG PS 评分 0～2 分的肝癌；

9）初始不可切除，但可接受术前转化或降期治疗后为手术切除、肝脏移植、消融创造机会的肝癌；

10）预计肝移植等待期超过 6 个月，可采用 TACE 桥接治疗的肝癌。

HAIC

根据《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021 版）》，HAIC 的适应症为：肝功能分级为 Child-Pugh A 级或 B 级且 PS 评分为 0～2 分的下列肿瘤情况：

1）CNLC Ⅱb 期、Ⅲa 期和Ⅲb 期患者；

2）因各种原因无法手术的 CNLC Ⅰb 期和Ⅱa 期患者；

3）肝癌切除术后高危复发患者，可考虑行辅助性 HAIC 预防复发。

4）实际上，TACE 具有更广泛的临床应用价值。但相对于传统的 TACE，HAIC 具有以下优势：

5）不良反应发生率较低，适应证更广：HAIC 不用任何栓塞剂，可以杜绝栓塞综合征及异位栓塞等不良事件的发生，具有更好的安全性，减少栓塞所致的不良反应；同时对于合并门静脉主干癌栓、动静脉瘘的病人，HAIC 也同样适用；

6）对后续手术操作影响小：HAIC 通常不会造成肿瘤与邻近器官如膈肌、胆囊、胃肠等的粘连，减少后续手术的操作困难及出血风险；

7）易操作，易普及：HAIC 多数只需置管于肝右动脉或肝左动脉，超选要求较低，在各级别医院都可按照统一标准执行；

8）对巨大肝癌的客观有效率和手术转化率更高。

TACE 联合 HAIC

在以下情况时，可以优先考虑 TACE 治疗或者 TACE 联合 HAIC 治疗：

1）肿瘤负荷小，比如肿瘤最大径+肿瘤数目＜6，TACE 通常能够获得良好疗效；

2）肿瘤数目多且位于肝脏不同叶；

3）肿瘤血供来源于多条动脉，可考虑对非主要供血动脉行 TACE，置管于主要供血动脉行 HAIC；

4）多次 HAIC 后大部分肿瘤坏死，残留部分活性肿瘤；

5）肿瘤血供异常丰富，可先行部分栓塞（不完全去血管化），再联合 HAIC。

总 结

肝癌的研究永不止步，在如今 TACE 和 HAIC 之争尚无定论时，TACE 和/或 HAIC 联合靶免治疗又掀起了下一波热潮，目前已有相关研究正在开展，具体的联合方案、序贯顺序、剂量选择以及最适人群等均需要深入探索。

参考文献

[1] 原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38（02）: 288-303.

[2] Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693.

[3] 陈敏山，元云飞，郭荣平，等．肝动脉灌注化疗在肝癌转化治疗中的应用——中山大学肿瘤防治中心的经验总结 [J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2021, 13(3): 70-76.

[4] 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会. 中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023 年版）[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(34) : 2674-2694.

[5] 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021 版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20（7）:754-759.

内容来源：丁香园肿瘤时间