生殖男科小故事：爸业终结者——Y染色体微缺失

【小故事】标题：近期被诊断无精症的侯先生，但是妻子却已经为他生了一个儿子 ，是妻子婚内出轨还是另有隐情？

图1：生殖男科小故事：爸业终结者——Y染色体微缺失

这一期张医生就通过这则小故事带大家认识一下导致男性不育的主要遗传缺陷因素——Y染色体微缺失，到底是如何致病的以及有这方面问题的患者该如何面对。

一、什么是Y染色体微缺失

要懂得Y染色体微缺失是什么，我们需要进行必要拆分理解，首先我们要搞清楚Y染色体对于我们男性来说有什么作用，其次我们要知道什么是微缺失，它给我们男性造成哪些不良影响。

1.1 什么是Y染色体？

男性染色体为46，XY，其中Y染色体主要有两个功能：一是决定胚胎性别向男性转化，将来出生男性婴儿；二是促进精子生成。Y染色体既然是男性所特有的，那么Y染色体出现微缺失会对男性生育造成什么样的影响呢？下面我们一起来了解一下相关的问题吧。

1.2 什么是Y染色体微缺失？

Y染色体长臂（Yq11）上有一个和精子发生关系密切的区域，叫做无精子因子（Azoospermia factor，AZF）区，它又可分为AZFa、AZFb、AZFc三个区域，如果这几个基因发生缺失（丢失），男性的生精功能会发生严重损害，甚至丧失生育功能；该区域不同程度的缺失可引起生精功能障碍，造成无精子或少精子症。

目前，Y染色体AZF微缺失，是已知的导致男性不育的最重要的遗传因素之一，其发生率仅次于Klinefelter‘s征，为导致男性不育的第二大遗传因素。

图2：Y染色体结构及AZFa、AZFb、AZFc三个区域分布

三、造成Y染色体微缺失的主要原因

这方面涉及很多遗传学相关术语，比较生涩，重在了解！

3.1 垂直遗传

发生在DNA复制期较为多见，可产生有缺失的精子；如果这些精子使卵子受孕，将会产生Y染色体微缺失的个体，如果胎儿为男性，则会继承这一部分生殖细胞中有缺失的染色体。

解析：Y染色体微缺失就是传给下一代男孩子的，如果生女孩子就没关系！

3.2 再发现象

在患者男性直系亲属外周血分析中未见缺失；这一缺失可能发生在其父亲精子发生过程中或在其早期胚胎发育过程中。

解析：如果自己的父亲或者亲兄弟都没有这样的情况，那么自己会有Y染色体微缺失的原因就是父亲提供的精子（从精子发生或者早期胚胎时期）被后天因素影响导致。

3.3 睾丸生殖细胞系中有缺失的嵌合体

如父亲外周血中未见缺失，通过ICSI的男性后代却有Y染色体微缺失,说明嵌合体。嵌合型胚胎是指胚胎具有两种或两种以上的不同染色体核型的细胞系，是由于受精卵卵裂过程或胚胎发育早期的细胞分裂过程中出现异常，造成一个胚胎中的部分细胞发生了染色体数目的异常。

解析：还是自己胚胎发育时期发生了后天的异变，跟父亲遗传没关系。

四、Y染色体微缺失致病原理？

AZF区域又可分成a、b、c三个区域，分别称为AZFa、AZFb和AZFc区。如果这三个区域当中某一个或几个区域同时出现丢失的情况，会导致不同程度的生精异常，进而影响男性的生育能力。具体情况如下：

第一种，AZF a区或b区完全缺失：就会导致成年男性不能生成精子，无法生育；

第二种，AZF c区缺失：临床表型就更多样化，可出现无精子症、严重少弱精子症，甚至精子数量正常的表现；大部分患者没有精子或者精液里有很少的精子，也有极少数人成年以后会有生育能力，但是随着年龄的增大，生育能力也会逐渐丧失；

第三种，更少量的AZFb+c及AZFa+b+c缺失类型：AZFb合并AZFc区域同时缺失者大多表现为无精子症；AZFa、AZFb、AZFc区域全部缺失患者100%表现为无精子症。

图3：Y染色体微缺失区域、发生率及病理表现

五、Y染色体微缺失类型、临床表现及生育建议

Y 染色体不同类型的微缺失会导致不同的临床表现，并且每种缺失类型的临床表现不是单一的：

5.1 AZF a区域缺失

表现：睾丸内病理通常表现为支持细胞综合征 （SCOS），临床表现为睾丸体积的缩小、无精子症等。

生育建议：AZFa区域完全缺失合并无精子症者，建议供精ART。

5.2 AZF b区域缺失

表现：患者睾丸组织病理学表现为精子发生阻滞，主要停留在精母细胞阶段，AZFb+c缺失会导致SCOS或精子发生阻滞，患者多为无精子症。

生育建议：AZFb完全缺失（含AZFb+c缺失）的无精子症者，建议供精ART。

5.3 AZF c区域缺失

表现：单独AZFc缺失患者临床表型多样，从无精子到中度或重度少精子、正常精子数目。

生育建议：AZFc区缺失的无精子症患者，可以行显微镜下睾丸切开取精术获得精子行卵泡浆内单精子注射（ICSI）。对于AZFc区缺失合并严重少精子症患者，建议行体外受精联合胚胎移植技术=试管婴儿（IVF）治疗。此外，由于AZFc微缺失可以遗传给其男性后代，助孕时建议行第三代试管婴儿（PGT）生育女孩，以避免遗传缺陷的垂直传播。

图4：胚胎植入前遗传学检测（第三代试管婴儿，PGT）

另外有研究发现 AZFc区域缺失的少精子症患者，其精子数目有进行性下降的趋势，最后演变为无精子症。因此，对此类患者建议及早生育或冷冻保存精子。

六、Y染色体微缺失有哪些危害？

可能会造成男性不育（育在排除女方不孕问题的情况下，龄期的夫妻在一起共同生活，性生活正常且未有任何避孕措施，经过12个月仍然没有怀孕）；试管婴儿易反复失败；遗传给下一代，如果生的是儿子，遗传风险较高。

七、Y染色体微缺失筛查的临床意义在哪里？

图5：Y染色体微缺失诊断意义

7.1 确定某些男性不育患者病因

并不是所有不孕不育都能找到原因的，在男性不育的患者中尚有约11%的情况属于病因不明，其中最常见的表现是无精子和严重少精子，这或许就与Y染色体微缺失有关。

图6：少精子症严重程度划分

7.2 避免过度诊疗

取精的可能性（AZFc区缺失有50%的概率可取出精子，但若整个AZFa、AZFb、AZFa+AZFb或AZFa+AZFb+AZFc区缺失，则无精子形成），从而避免不必要的有创措施，减轻患者的身心痛苦和经济负担；

7.3 遗传咨询，指导优生优育

为了预防Y染色体微缺失在男性后代中垂直遗传甚至缺失扩大的趋势，可向患者及其配偶提供优生遗传咨询，决定是否进行辅助生殖或通过植入前遗传诊断，选择生育女孩，防止将缺陷基因传递给后代；

7.4伴临床症状的病因诊断

八、Y染色体微缺失分子检测的临床适应症

见下图：

图7：Y染色体微缺失检测适应症

九、如何进行治疗呢？

首先澄清一点，Y染色体来自于我们的父亲。AZFc区缺失患者的父亲AZF绝大多数是正常的，但是在传给下一代的时候丢失了一部分，我们所担心的主要是如果这些下一代（即AZFc区缺失患者）做试管婴儿100%会遗传给自己的儿子，将来也会生育困难，甚至比他的父亲更加严重。

解答：AZF c区缺失者做试管婴儿会面临哪些问题？

单精子胞浆注射（ICSI）技术（即“第二代试管婴儿”）虽然解决了AZF缺失导致的严重少弱精症患者的生育问题（可以挑活动力好的精子），但是可能将生精功能障碍缺陷遗传给自己男性后代。

所以，在进行辅助生殖技术前，夫妇应当充分遗传咨询，了解其风险，知晓其男性后代亦存在生精功能障碍，甚至有无精症可能。为了预防这种出生缺陷在家族中遗传，可以通过胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术（即“第三代试管婴儿”）选择生育女孩，从而阻断缺陷基因传递给后代。

（一）我们可以选择做第2代试管婴儿，或者第3代试管婴儿。第2代试管婴儿是将精子和卵子在体外受精，形成胚胎后不进行染色体筛选，直接放入母体内，将来出生的是儿子还是女儿一开始是不知道的，如果出生的是儿子，长大就会不育，女儿的生育能力是正常的。

（二）第3代试管婴儿是在第2代的基础上，对胚胎的染色体进行筛选，把男性胚胎去掉，只保留女性胚胎。在实际操作当中，做第3代试管婴儿还是做第2代试管婴儿，做之前就应该确定好，确定好后就不能随意更改了。

（三）如果形成胚胎比较少，比如不超过三个，患者反悔，不想进行第3代了，这个时候还是可以进行移植的，如果已经进行了胚胎的染色体筛选，发现都是男性胚胎，这时候如果还想进行移植是不可以的，这也是国内生殖实验室的通行做法。

解答：为什么发现都是男性胚胎，不能继续移植呢？全部丢弃是不是很可惜呢？

这里我们要讲一下。因为我们在试管婴儿之前已经签署了协议，第2代或者是第3代已经确定了，如果是做第3代试管婴儿，男性胚胎是要丢弃的，如果你这时候检测出来都是男性胚胎，还要继续进行移植，就违背了当初的协议，另外也违反了生殖实验室相关的行业规范。

最后再补充一点，如果患有AZFc缺失的患者通过试管婴儿生育了男孩，目前没有补救方法，我们唯一的建议是当男孩成年后早点检查精子，少数人年轻时可能会有少量精子，建议冷冻起来，以备以后试管婴儿时使用。

随着科学技术的不断发展，我们都相信，更多现在难以解决的疾病将被攻克，只要有一线希望，大家都不应该放弃，人既然是有生育的技能的，那么天生就被赋予了做父母的权利，所以即使患病，也应该以积极乐观的心态去面对问题，解决问题。