神经母细胞瘤节拍化疗进展

神经母细胞瘤（下称神母）是儿童最常见的颅外恶性肿瘤，目前低、中危预后很好，超过80%以上的病人获得治愈。

然而，大多数病人属于高危，预后不佳。经过手术、化疗、放疗、维甲酸维持等治疗，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治疗，治愈率提高到65%左右。最近资料显示，传统治疗加上免疫治疗和双移植，治愈率达73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超过90%。

尽管神母的治疗已进步很大，但由于各个国家和地区医疗资源不平衡，有些治疗手段例如免疫治疗的可及性仍不高，目前神母的复发率仍高达25~50%。

神母复发后经过挽救治疗，再次缓解率高，但80%~90%的患儿在2年内会再次复发，因此急需开发新方法以提高疗效。其中节拍治疗是减少复发的有效方法之一。

节拍化疗

节拍化疗即用小剂量化疗药物频繁给药。要满足两个原则：一是剂量要小，通常为常规剂量的1/10~1/3；二是化疗间歇期要短，甚至无间歇。

其作用机制不同于一般的化疗。节拍化疗通过诱导内源性血管生成抑制因子生成以及刺激机体免疫系统，从而促进肿瘤血管内皮细胞凋亡，对已经耐药的肿瘤细胞也有作用。由于使用了化疗药物，当然仍有少许直接的细胞毒作用。

节拍化疗的特点是对肿瘤及其间质细胞均有作用，很少产生获得性耐药。而且副作用少，可长期给药，费用低，患者依从性好。

节拍化疗在儿童肿瘤的应用

节拍化疗在儿童肿瘤的应用由来已久。例如儿童常见的急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤，需要口服巯嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗，长达一年半或两年，就是节拍治疗。作用很大，假如少吃几个月的药都会导致复发率升高。

在横纹肌肉瘤中，晚期患者口服环磷酰胺和长春瑞滨确定能提高疗效。最近研究显示在无转移但肿块较大、切除不干净或局部淋巴结有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要节拍维持治疗，5年总生存率可以由73.7%提高到86.5%，差异显著（Lancet Oncol. 2019）

在无法切除或术后进展的低级别脑胶质瘤中，使用长春花碱单药化疗每周1次，共70周，5年总生存率达94.4%（J Clin Oncol. 2016）。

在缓解1年后才复发的髓母细胞瘤中，采用沙利度胺、塞来昔布、非诺贝特、环磷酰胺、依托泊苷、贝伐珠单抗进行节拍化疗，5年无进展生存率达66.7%，远高于其他挽救方法（JAMA Oncol. 2023）。

节拍化疗在神母的应用

研究历史：

节拍化疗在神母的应用已有三十余年历史。

在欧洲的NB90研究中，高危病人口服美法兰/依托泊苷和长春新碱/环磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干细胞移植。但5年无事件生存率只有27%。原因是每个月节拍用药只有5~7天，间隔过长，并非真正意义上的节拍化疗。

在NB97研究中，将口服环磷酰胺（每月7天，共3个月）与移植相比，3年无事件生存率分别为31%和47%，节拍化疗不如移植。但3年总生存分别为 53%和62%，两组无显著差异，而且节拍化疗的副作用明显低于移植。但这个研究的节拍化疗仍然存在间隔过长问题，而且用药单一。

后来，有研究将NB90和N97研究的所有病人进行长期随访，将334例病人分为GD2单抗维持、节拍维持和无维持三个组。9年无事件生存率分别为41%、31%、32%，没达到统计学差异；9年总生存率分别为46%、34%、35%，两两比较之下也没有显著差异，认为节拍化疗可能可以跟免疫治疗媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2单抗是单药使用的，没有加维甲酸和GM-CSF等等，没达到最大协同作用。另一方面，节拍化疗也存在用药单一、间隔过长等问题。两组都没达到最大的效果，因此两组比较的研究结果的可信度有限（BMC Cancer, 2011）。

近年来，神母的移植和免疫治疗都得到了很大的进步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各种原因不能接受移植和免疫治疗，这种情况在发展中国家尤为严峻。在这个背景之下，节拍治疗仍然是一个很有价值的选择。

在初治病人的应用：

印度最近一项研究中，纳入初治高危神母89例，5年总生存率仅为18.4%，可见其医疗资源或水平仍又很大不足。其中部分病人在维持治疗阶段采用口服环磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持续6~8个月，长期生存率达41%，远高于无节拍治疗病人的14%（Cancer Letters, 2024）。

我国医疗状况明显优于印度，但在神母病人中，因各种主客观原因，移植和免疫治疗的广泛应用同样受到很大限制。因此，中山大学肿瘤防治中心对未能接受移植和免疫治疗的病人也采用节拍维持化疗，以此作为补救方法。药物包括环磷酰胺和依托泊苷、长春瑞滨、塞莱西布、拓扑替康等等，口服一年。

共217例患者纳入分析，有无节拍化疗的3年无事件生存率分别为42.4%和29.6%，总生存率分别为71.1%和59.4%，差异显著（Cancers, 2021）。而国内有研究报道接受移植的196例高危神母，3年无事件生存率43.7%，与我们的病人相似。而3年总生存率57.6%，远低于我们的病人（中华儿科杂志. 2020）。

究其原因可能患者移植后生活质量较差，一旦复发，难以耐受各种挽救治疗。而节拍化疗副作用轻，复发后的挽救治疗耐受性好，因此总生存率较高。当然，在无免疫治疗的情况下，节拍化疗能否代替移植仍需更严格的研究加以验证。

在复发病人的应用：

欧洲的COMBAT（Combined Oral Metronomic Biodifferentiating Antiangiogenic Treatment）方案具有一定代表性，包括COMBAT I、COMBAT II、COMBAT III等，纳入的药物除了环磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化疗药以外，还包括维甲酸、塞来昔布、非诺贝特、胆钙化醇和贝伐单抗等非化疗药物。

研究针对所有儿童复发难治的实体瘤。其中有11例为正在进展的神母病人，经节拍治疗，中位生存期达21.7个月。有2例获得持久反应达12~63个月。

欧洲的另一项前瞻性研究用节拍化疗+放疗治疗64例复发难治儿童实体瘤。药物包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/甲氨蝶呤，每7周一轮，至少3轮。全组疾病控制率76.6%，1年总生存率为62%。其中有13例神母，1年总生存为53.8%，与大多数挽救治疗的效果相当，但副作用轻很多。

有研究在复发难治神母中，将节拍治疗（23例）跟传统挽救治疗（274例）效果进行直接比较。节拍用药包括环磷酰胺/长春花碱/塞莱西布/依托泊苷，共2年。节拍治疗组的进展至死亡中位时间更长（17个月 vs. 14个月），1年总生存率更高（64.7% vs. 56.8%）。同样，接受节拍治疗的病人副作用更轻。

在姑息病人的应用：

Metro-SMHOP01是关于节拍化疗的首个以生活质量为主要终点的研究。药物包括环磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例复发/难治儿童实体瘤患者纳入研究，其中疾病控制达6个月以上的患者有42例（42.9%），中位生活质量评分从50%提高到70%。节拍化疗确定能提高生活质量。

一项在儿童肿瘤医生中开展的调查问卷显示，52%的医生认为节拍化疗是姑息治疗病人的很好的选择之一。

节拍化疗的药物组成：

环磷酰胺是节拍化疗的重要组份，几乎所有研究中都会使用。环磷酰胺常与依托泊苷、长春碱类、甲氨蝶呤等化疗药物联合。

2012年的COMBAT研究以来，更多的非化疗药物被纳入，包括塞来昔布、非诺贝特、丙戊酸、沙利度胺等等。

2020年以后加入更多的新型药物。比如抗血管口服药帕唑帕尼。一项I期临床试验中，每天口服拓扑替康和帕唑帕尼治疗30例复发难治实体瘤，其中有7例神母。7例神母中入组时有3例是疾病进展的，有4例是疾病稳定的。4例入组时疾病稳定的神母中有1例持续反应达 45个月。研究向II期临床试验推荐的剂量是拓扑替康 0.22 mg/m2，d1-28；帕唑帕尼 160 mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。

有研究用口服拓扑替康和克唑替尼的节拍化疗治疗ALK突变的神母，可以有效逆转克唑替尼对ALK突变神母的耐药性（Transl Oncol, 2017）。

有研究用PD1抑制剂联合环磷酰胺治疗复发难治儿童实体瘤。PD1抑制剂每2周一次，环磷酰胺每天2次，一直用到疾病进展，最长时间为2年。其中根据病情加或不加放疗。入组的病人中有3例是神母，结果显示这种联合用药的安全性很好，但暂未观察到对神母免疫微环境的有意义的调节作用（Eur J Cancer, 2021）

目前，针对神母节拍化疗的主流的药物组合包括环磷酰胺、依托泊苷、长春碱类药物（包括长春新碱、长春花碱、长春瑞滨等）和塞来昔布。但最佳的节拍化疗方案尚未确定

节拍化疗新理念：

前述的COMBAT研究提示，与快速生长的神母相比，生长缓慢的神母更适合节拍化疗，尤其是难以消除的骨髓肿瘤细胞。

然而，大多数复发/难治性神母进展迅速，适宜将节拍化疗与减少剂量的传统化疗相结合，既能提高疗效，又避免难以耐受的挽救治疗的毒性。

节拍化疗生物预后因子：

目前在神母的节拍治疗中，未观察到跟肿瘤血管生成有关的生物标记物例如VEGF和THBS1等等与节拍治疗疗效的相关性。

但是，在其他的儿童肿瘤的节拍化疗中，有研究显示HIF-1α、bFGF、内皮抑素等细胞因子与疗效相关，可用于评估疗效、预测预后。

总之，在神母治疗中，节拍治疗在成本效益、可及性、副作用等方面有优势。适用于未能接受ASCT或免疫治疗的初治病人，或不能耐受强化治疗的复发/难治病人，或姑息治疗病人。

目前，节拍化疗的最佳方案及预后预测因子等等尚待进一步的研究。