髓母细胞瘤复发特征及挽救治疗进展

髓母细胞瘤是儿童最常见的颅内恶性肿瘤。多发生于小脑，可侵犯到第4脑室,沿脑脊液播散到脊髓和颅内。

髓母细胞瘤的标准治疗是手术、放疗、化疗的综合治疗。手术要最大程度地切除肿瘤，同时要最大程度地保存正常的脑组织功能。放疗要进行全脑全脊髓的放疗。化疗可以采用“DDP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，疗效相近，副作用有所差别。

经过规范治疗，目前标危患者的5年生存率超过80%，高危约60%。

尽管髓母细胞瘤疗效较好，但仍有一部分病人会复发。

复发病人特征

◆复发率：

复发率大小跟患者诊断时的年龄有关。3岁以上发病的患者复发率约20%，3岁以下则30~40%。

不同年龄复发率的差异非年龄本身所致，而是因为不同年龄的一线治疗不同所致。

◆复发时间：

髓母细胞瘤患者复发的中位时间是诊断后的1~2年。其中3岁以下比3 岁以上的相对较早，高危早于标危。

复发时间还与分子分型有关，G4型复发较晚，G3型进展迅速。

此外，远期复发少见，但10年以上复发的病例也有报道。

◆解剖特征：

髓母细胞瘤患者复发时，约60%在原来肿瘤的部位复发，约80%会发生转移。转移常为多灶性，多累及软脑膜、软脊膜和蛛网膜下腔。

复发部位还与分子分型有关，SHH型在原来部位复发多见，G3和G4型则转移复发多见。

◆复发后生存：

髓母细胞瘤复发后的中位生存期仅约1~2年。与分子分型也有关，G4型及WNT型复发后生存时间更长。

最近有研究报道了93例复发的髓母细胞瘤，尽管经过积极的治疗，5年总生存率仅约8%，预后很差（Cancers, 2022）。

复发后治疗进展

髓母细胞瘤复发后的治疗也是以手术、放疗、化疗为主，根据首次治疗及复发情况来选择。

◆手术：

总的来说，复发后再次手术获益低。其中在后颅窝局部的复发获益最大，可以迅速解除压迫，缓解症状。

手术还可以重新活检进行鉴别诊断，看看是否髓母细胞瘤复发还是并发了其他肿瘤，例如胶质瘤。

手术还可以获得肿瘤组织，做基因检测，指导治疗。

◆放疗：

既往未接受过放疗的病人，复发后参考初治高危患儿进行放疗，获益大。

对于既往已接受过放疗者，再次放疗仍有获益。因为现在放疗技术发展较快，很多新技术可以应用于临床。

与广泛转移的患者相比，仅有局部复发者获益相对较大。

◆化疗：

复发后仍需化疗，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡铂等方案，确定能改善生存。

目前资料显示，自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗对复发髓母细胞瘤疗效差，毒性大，不建议使用。

◆节拍化疗和鞘内化疗：

节拍化疗即小剂量化疗药联合非化疗药物频繁给药，起抗肿瘤血管生成、调节免疫微环境等作用。鞘内化疗是把药物注入脑脊液里进行化疗。

最近，欧洲研究有项研究采用“沙利度胺/塞来昔布/非诺贝特”与“环磷酰胺/依托泊苷”交替口服，静脉注射贝伐珠单抗，脑室内交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治疗了40例复发的髓母细胞瘤患者。全组的5年无进展生存率为24.6%，而一线治疗后超过一年才复发的患者5年无进展生存率高达66.7%，是值得推荐的挽救治疗方法（JAMA ONCOL, 2023）。

◆靶向治疗：

• 贝伐单抗：

美国儿童肿瘤组（COG）的一项随机对照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化疗的基础上加用抗血管的贝伐单抗，疗效得到明显提高（Pediatr Blood Cancer, 2021）

• Smoothened蛋白抑制剂：

分子分型为SHH型的患者Smoothened蛋白表达率较高，有研究将Smoothened蛋白抑制剂索尼吉布（sonidegib）或维莫德吉（vismodegib），能提高疗效。

•细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂：

有研究显示，CDK抑制剂瑞博西尼（ribociclib）对所有非WNT型的复发髓母细胞瘤有效。

◆免疫治疗：

• PD1抑制剂：

SHH型的髓母细胞瘤的PD1表达和浸润免疫细胞数量都较高，适合使用PD1抑制剂进行免疫治疗。而其他类型因这些指标表达较低，不建议使用。

• CAR-T：

在G3型髓母细胞瘤的动物模型研究发现，将A型肝配蛋白受体2（EphA2)单特异性CAR-T细胞注入脑室，能有效杀灭肿瘤细胞。

• 脑室内放射免疫治疗：

髓母细胞瘤也有神经节苷酯（GD2）的表达，将131I标记的GD2单抗3F8进行脑室注射有效。

而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母细胞瘤的免疫检查点共抑制受体B7家族的成员B7-H3，脑室注射有效。

总之，复发髓母细胞瘤预后很差。目前已有越来越多的新疗法涌现出来，将来有可能为髓母细胞瘤复发患者带来新的希望。