干细胞疗法，治疗阴茎硬结症的新希望

阴茎硬结症，又称佩罗尼氏病 (PD) ；是一种阴茎结缔组织疾病，其特征是白膜内纤维化和斑块形成。1743年，法国医生Francois Gigot de la Peyronie(弗朗索瓦·吉戈·佩罗尼)首次报道了佩罗尼病，因此，该疾病以他的名字命名。 PD 的特点是阴茎弯曲疼痛，影响性交。

干细胞疗法是最近针对阴茎硬结症患者的非侵入性治疗选择之一，并且具有良好的效果。干细胞是未分化的细胞，能够自我更新和分化，通过其免疫调节和抗炎作用促进组织修复。脂肪源性干细胞（ADSC）因其丰富的组织来源且易于分离而得到最广泛的应用。多项研究表明干细胞疗法作为纤维化疾病的潜在治疗方法的功效。显然，ADSC 可能代表了在大鼠和人类模型中治疗和预防 PD 的一种方法。需要进一步的临床研究来证实干细胞疗法对人类佩罗尼氏病的疗效。

一、佩罗尼氏病简介

佩罗尼氏病 (PD) 是一种罕见的中年男性疾病。它是由皮膜炎症引起的，随后出现疤痕和阴茎弯曲。它被认为是一种阴茎纤维化疾病，其特征是白膜上形成胶原蛋白斑，可能导致阴茎弯曲、变窄和缩短，从而导致勃起功能障碍 (ED) 。佩罗尼氏病的患病率各不相同，因为男性通常很少报告佩罗尼氏病。施瓦泽等人进行了一项涉及 8,000 名男性的大型调查，发现患病率为 3.2% 。迪贝内代蒂等人据报告，18 岁及以上男性的患病率为 13%；该数字包括被诊断患有、接受治疗或最近报告阴茎佩罗尼氏病症状的男性。

PD 患者在发病后早期（6 个月内）就出现阴茎疼痛和勃起时弯曲。 PD 的特征是白膜内可触及的斑块，通常与 ED 相关。好发于中年男性，年龄大多在40岁至59岁之间。阴茎弯曲是该疾病的首发症状，94% 的患者都会出现阴茎弯曲。 PD 患者通常会出现 ED，其中 30-50% 的患者会出现 ED。 PD 导致 ED 的原因有多种，例如动脉供血不足、静脉漏、心理影响或变异。

有助于解释佩罗尼氏病病理生理学的理论之一是微血管创伤。这会导致白膜内水肿、炎症和纤维蛋白沉积。在 PD 急性期，转化生长因子 (TGF)-β1 过度表达，这会诱导成纤维细胞增加胶原蛋白合成。 TGF-β1 可以诱导其自身合成并导致持续的纤维化变化。由于PD患者的血清学检测到高滴度的抗弹性蛋白抗体，因此提出了PD病理生理学的自身免疫理论。 PD 与掌腱膜挛缩症和某些人类白细胞抗原亚型有关。基质金属蛋白酶 (MMP2、MMP9) 和成骨细胞特异性因子 1 等多种基因在 PD 和掌腱膜挛缩症中过度表达。

PD 的临床诊断基于详细的病史和阴茎检查。阴茎曲率的测量和斑块的触诊是这项检查的重要内容。 PD 有两个阶段：急性和慢性。急性期或炎症期，阴茎在松弛或勃起状态下疼痛，可触及斑块；此阶段通常在发病后持续 12-18 个月；接下来是慢性阶段，疼痛消失且阴茎曲率稳定。

一般来说，在疾病的急性期通常使用药物治疗，而在稳定期则使用手术治疗。非手术治疗包括口服或病灶内药物治疗。口服疗法包括维生素 E 和对氨基苯甲酸酯、秋水仙碱、他莫昔芬和乙酰左旋肉碱。病灶内注射疗法包括注射干扰素-α-2b、维拉帕米或胶原酶。

手术仅适用于对药物治疗无反应的患者或阴茎弯曲严重且在疾病稳定后影响性交的男性。手术包括阴茎缩短或阴茎延长以矫正弯曲；该程序取决于阴茎长度和弯曲程度。

再生医学代表了一种使用间充质干细胞疗法治疗佩罗尼氏病的新疗法，具有治疗和预防潜力。干细胞是自我更新的细胞，具有高度可塑性，可以分化成多种细胞系；它们可用于修复基因损伤的组织或改变的器官。干细胞可以来源于胚胎、胎儿和成人组织。它们可用于组织工程来修复受损的过程。许多研究描述了使用干细胞来治疗泌尿系统疾病，例如佩罗尼氏病、失禁、不孕症和勃起功能障碍。

二．干细胞基本概念

干细胞，又被称为“种子细胞”，是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化发育成多种不同功能的细胞，实现人体组织再生。我们都知道，干细胞最让人着迷的地方就是它的“干性”，也就是前文提到的“分化成需要的组织细胞，然后重建组织”，因此在医学界中，干细胞也称为“万用细胞”

美国生物学家乔治戴利曾说：“如果说20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。”据了解，人体的细胞有200多种，行使着不同的作用。不过，这两百种不同的细胞都有一个相同的来源，就是干细胞。所以，干细胞，是细胞治疗时代的重点对象。

目前，干细胞能够有效改善的疾病达到140余种，被广泛应用到了多种疾病的治疗研究中，已成为生命科学领域的重要方向之一，受到全球范围的广泛关注。

三. 使用干细胞疗法治疗佩罗尼氏病的合理性

间充质干细胞（MSC）具有免疫调节作用。脂肪源性干细胞 (ADSC) 易于分离，缺乏主要组织相容性复合物 II 表达，其免疫抑制作用由前列腺素 E2 介导。 ADSC 治疗的机制尚不清楚。分化后，它们可以分泌促进血管生成的生长因子。它们还可以通过分泌半乳糖凝集素-1和-3来调节免疫反应，这对于 T 细胞抑制至关重要，从而下调炎症反应。因此，它们促进伤口修复和再生。此外，ADSC 通过下调 COL1A1 和 ACTA2 等促纤维化分子来减少纤维化，从而逆转许多疾病的纤维化过程，如慢性肾纤维化和肺纤维化。

多能基质细胞已在多种动物模型中通过细胞分化和局部旁分泌作用证明可有效治疗海绵体神经损伤引起的 ED。此外，将 ADSC 注射到阳痿 2 型糖尿病大鼠的阴茎中，可以通过其旁分泌作用改善勃起功能。

四．干细胞修复与药物有本质的区别

1.干细胞是有生命的，而化学药物是死的；

2．干细胞对各个方位进行改善：MSC具有主动趋化迁移的功能特性，输入体内后能够自动选择需要修复的方位，称为“归巢”；药物并不能修复组织和器官，药物只是通过刺激男性生理机理，生成一些有利于性生活的元素，短时间改善性生活；

3．干细胞修复效果持续：化学药物有明确的半衰期，短时间内在体内发挥作用，药效一过就失去了效果；MSC能够修补男性机理的各个损伤部位，将男性机理修复成正常的状态，效果长久有效；

4．没有副作用：干细胞能够与人体自然结合不具有免疫原性，不会出现排异现象，安全无副作用；是药三分毒，药物刺激身体做出相应反应则必然会出现副作用，。很多男性在药物的作用下，性生活得到改善，但是如果失去药物，他们就根本无法勃起。

5．干细胞移植可以达到治愈目的：化学药物有明确的单一靶位点，MSC通过多途径发挥作用；与药物只针对特定的分子或者信号通路不同，干细胞移植以直接分化取代受损细胞或者旁分泌大量细胞因子的形式使治疗过程简单化。

五 . 证实使用干细胞疗法治疗佩罗尼氏病的研究

2013年，第一项研究使用ADSC在动物模型中治疗PD； TGF-β1 用于诱导大鼠白膜内的纤维化。注射TGF-β1一天后，以异种方式施用人ADSC。 ADSC 治疗后勃起功能显着改善。这是第一项使用异种细胞移植到免疫活性动物体内而不使用免疫抑制剂的研究，结果令人鼓舞。已知 ADSC 具有免疫调节和免疫抑制作用。在之前的一项研究中，在 TGF-β 诱导的组织炎症后不久（急性期）注射 ADSC，这种疗法逆转了 PD 进展阶段。

另一项研究评估了 ADSC 注射在大鼠模型 PD 慢性期中的作用。注射TGF-β1后1个月，PD大鼠被注射人ADSC（模拟PD慢性期），组织学分析显示它们的纤维化程度减轻，III型胶原表达减少，以及一些纤维化相关基因的表达减少。所有这些特征都被认为是生化纤维化变化。同一项研究还发现，纤维化斑块在 60 天后往往会部分自发消退。 Gokce等人之前的两项研究。评估了同种异体 ADSC 和表达人干扰素 α-2b 的修饰 ADSC 在 PD 大鼠模型中预防和治疗 ED 的功效。在第一项研究中，大鼠在注射TGF-β后的第0天（预防组）或第30天（治疗组）接受了50万个大鼠标记的ADSC的膜内注射。治疗四十五天后，与未经治疗的 PD 组相比，预防组和治疗组的勃起效果更好，纤维化也更少。第二项研究使用与先前研究相同的设计，比较了表达人干扰素 α-2b 的修饰 ADSC 和未修饰 ADSC 的功效。结果表明，修饰的 ADSC 可以更好地恢复勃起功能。

第一项使用胎盘基质衍生的间充质干细胞 (PM-MSC) 治疗人类 PD 的研究涉及 5 名受试者的小样本。患有可触及斑块的 PD 患者接受了 PM-MSC 海绵体内注射。注射后 6 周、3 个月和 6 个月，收缩期峰值速度和阴茎曲率均显着改善，但舒张末期速度没有显着改善。超声检查中最初明显的 10 个斑块中有 7 个在 3 个月时完全消失。动物和人体试验结果显示干细胞疗法在治疗 PD 方面可能有效，如下所示表格。

动物和人体临床研究证实干细胞疗法在佩罗尼氏病治疗中的作用