非梗阻型肥厚性心肌病治疗的曙光

肥厚性心肌病是世界上最常见的遗传性心脏病之一，人群发病率大约每250-500个人有一例。其治疗主要针对左室流出道梗阻（LVOTO）。对于梗阻型肥厚性心肌病（即伴LVOTO者）药物治疗和侵入治疗解决LVOTO的问题对于改善症状非常有效。传统的药物治疗手段有beta阻断剂、钙拮抗剂和双异丙吡胺。药物无效者行室间隔消减（外科心肌切除术或酒精室间隔消融）。对于梗阻型肥厚性心肌病，近年有了治疗的突破——肌球蛋白抑制剂mavacamten（MAVERICK-HCM / EXPLORER-HCM / VALOR-HCM）。最近美国更新了肥厚性心肌病的管理指南，其中最重要的更新就是关于肌球蛋白抑制剂适用于哪些患者以及不适用于哪些患者。

然而，非梗阻型肥厚性心肌病的治疗手段缺乏。肥厚性心肌病患者中大约30-40%是非梗阻型的。大部分非梗阻型患者都有明显的症状，临床预后不良。然而，传统的药物如beta阻断剂和钙拮抗剂效果差，甚至可能加重症状。

肥厚性心肌病的遗传学基础是编码心脏肌节或肌节相关结构的基因异常。肌节功能异常导致心脏收缩和舒张的能量消耗，导致能量缺乏状态，微循环缺血氧气输送至肥厚心肌异常使之进一步加重。磁共振波谱研究证实心肌磷酸肌酸/ATP（PCr/ATP）比值降低，提示能量储备不足。心脏不能产生足够的ATP满足需求，这种供需不匹配导致心脏舒张功能失常。实际上，左心室舒张弛缓受损是导致HCM患者症状和活动耐力下降的一个主要因素。心脏能力代谢受损是一种重要的病生理机制和可能的治疗靶点。先前有初步研究提示代谢调节剂perhexiline能改善舒张功能，CPET的运动能力，和心衰症状。而另一种代谢调节剂曲美他嗪的研究没有发现效果。

Ninerafaxstat是一种新型的心脏代谢动力药（mitotrope，借鉴inotrope构词，姑且这么译）作用是使心肌能量稳态恢复。主要作用机制是通过竞争性抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT，线粒体中长链脂肪酸氧化途径的最后一个酶）部分抑制脂肪酸氧化。这使心肌能量代谢从游离脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，降低生成每摩尔ATP需要的氧量，从而增加心脏的效率，特别是在氧供给受限的情况下。对于糖尿病性心肌病，ninerafaxstat改善了心脏力能学，磁共振波谱证实PCr/ATP比值增加，左心室舒张功能改善。Ninerafaxstat是一种前体药物，动物模型显示其3种代谢物都有代谢活性。Ninerafaxstat优化心脏能量效率的能力可能会增强运动过程中的心肌弛缓、灌注和搏出量，从而改善运动功能。

2024年5月28日的《美国心脏病学会杂志》发表了IMPROVE-HCM研究，这是一项2期，前瞻性，多中心，随机，安慰剂对照，双盲研究，评估ninerafaxstat对于症状性非梗阻型肥厚性心肌病患者的安全性和耐受性，以及初步评价可能的效果。研究在北美和英国的12个中心进行，有Imbria药业资助。入选标准为18-80岁，临床诊断非梗阻型肥厚性心肌病，最大摄氧量≤同年龄性别预测值的80%，舒张末期LV壁厚度≥15 mm（或≥13 mm），有HCM家族史（或致病性肌节基因突变阳性），没有静息和/或运动诱发的LVOTO（最大流出道压力阶差＜30 mm Hg）。基线LVEF≥50%，且能够完成站立平板CPET，最大呼吸交换率≥1.05。

主要排除标准有未控制的高血压可能致左室肥厚；6个月内室间隔消减处理；中重度主动脉瓣狭窄和/或二尖瓣疾病伴二尖瓣重度反流；类似HCM的浸润性疾病或贮积病；持续性室速或临床心肌梗死病史；6个月内ICD放电或不能原因的晕厥；严重冠心病没有经过有效的血运重建；COPD病史或其他严重肺病、6个月内永久性或阵发性AF需要复律或CPET时发生症状性AF；存在影响运动能力的非心脏疾病。

患者随机应用ninerafaxstat 200 mg或安慰剂每日两次，随访12周。主要安全性和耐受性终点定义为不良反应的发生率和严重程度。次级有效性终点有极量和次极量运动能力，氧摄取恢复动力学，左心室舒张功能，左心室收缩功能，症状和自述健康状况（KCCQ）和生物标志物。

严重不良反应ninerafaxstat组11.8%（4/34例），安慰剂组6.1%（2/33例）。Ninerafaxstat组的4例严重不良反应有新冠肺炎、冠心病需要搭桥术、肾盂肾炎和憩室炎。其他较轻的不良反应ninerafaxstat组有24例（70.6%），安慰剂组20例（60.6%）；这些反应是自限性的，轻中程度。特别需要注意的是，室速ninerafaxstat组11.8%，安慰剂组18.2%。

在预设的有效性终点中，大多数两组间屋显著差异。特别是最大摄氧量没有差异，尽管ninerafaxstat组通气效率更高（VE/VCO2斜率）。另外，尽管KCCQ-CCS积分ninerafaxstat组没有显著改善，但是事后分析35位KCCQ-CCS ≤80的患者显著改善。另外ninerafaxstat组患者KCCQ-CCS提高≥5分、≥10分、≥20分的比例更高。Ninerafaxstat组血清利钠肽水平有下降（无显著性），左房大小下降，高敏肌钙蛋白I或LVEF无变化。

在这项2期临床试验中，新型的心脏代谢动力药ninerafaxstat对于症状性非梗阻型HCM是安全的，耐受性良好。从12周的治疗显现了有效的倾向，更长时间的治疗可能会显示更有意义的结果。

肌球蛋白抑制剂有降低LVEF的风险，而ninerafaxstat应用后LVEF无显著变化。另外，对于肌节的干预会让人担心可能增加心肌缺血和心律失常，而目前的研究显示ninerafaxstat没有增加室性心律失常和高敏肌钙蛋白。

该研究的另一个发现是部分患者的症状明显改善（KCCQ-CSS）。尽管是事后分析，但是症状重的（KCCQ-CCS ≤80）ninerafaxstat治疗后41%的患者KCCQ-CSS增加≥5分，23.5%的患者增加≥10分。这些改善有临床意义，KCCQ-CSS每增加5分死亡率和住院风险下降10%，6分钟步行距离增加100米。

同时，研究还提示心肌力能学和代谢异常可能在HCM的发病机理中发挥作用，代谢动力药可能通过代谢途径的恢复发挥治疗作用。在心肌线粒体中，脂肪酸氧化和葡萄糖氧化产ATP间存在精妙的平衡。心血管疾病总体（特别是HCM等舒张成分占比大的疾病）是代谢变化的结果。这种代谢变化可以通过核素显像定量检测，在很多心血管疾病（糖尿病性心肌病、心肌梗死和HCM）都发现力能学异常。目前正在进行ninerafaxstat治疗2型糖尿病合并HFpEF（IMPROVE-DiCE）和慢性稳定型心绞痛（IMPROVE-ISCHEMIA）的研究。

研究有一些局限性，其中最重要的是2期临床试验的样本数不足以进行足够的有效性分析。尽管研究提示可能有获益和安全性良好，但是需要更大规模3期临床试验的证实。

近期的研究提示GLP-1A和SGLT2i治疗HFpEF获益，可能也是通过代谢机制。

研究结论：这项2期临床研究，应用新型心脏代谢动力药ninerafaxstat治疗是安全的，耐受性良好。VE/VCO2斜率明显改善，KCCQ-CSS在基线值低和症状最重的NYHA III级的亚组有明显改善。这项研究支持对于症状性非梗阻型HCM患者进行更大规模的3期临床研究，以进一步阐明这种新的针对优化心脏力能学的治疗方案的效果。

Ref：

Safety and efficacy of metabolic modulation with ninerafaxstat in patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2024;83:2037.

Finding an unobstructed view toward the treatment of nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy: lifting the hunger fog. J Am Coll Cardiol 2024;83:2049.