富血小板血浆宫腔灌注治疗薄型子宫内膜的研究进展

薄型子宫内膜的定义尚无统一标准，临床上推荐当子宫内膜厚度＜7 mm时称为薄型子宫内膜。其病因众多、病理机制复杂,严重威胁女性生殖功能与心理健康。薄型子宫内膜的病因分为机能性内膜菲薄、器质性内膜菲薄（反复宫腔操作、子宫内膜结核、子宫动脉栓塞术等）以及原因不明的内膜菲薄。而重度炎症反应或子宫基底层受损会形成难治性薄型子宫内膜。其中,反复宫腔操作是薄型子宫内膜发生发展的主要原因,因此减少人工流产等宫腔操作可作为减少薄型子宫内膜发生的预防手段。薄型子宫内膜病理生理机制表现为血管内皮生长因子（vascularendo thelial growth factor,VEGF）表达水平降低、子宫内膜纤维化水平增加、宫腔粘连间质减少以及子宫动脉高血流阻抗等。此外,薄型子宫内膜的厚度还会限制胚胎着床,使胚胎植入靠近基层的螺旋动脉,此处产生的活性氧对胚胎的着床及发育有负性作用,使临床妊娠率及活产率下降。随着研究的深入,薄型子宫内膜的治疗也不断更新,但新型疗法（干细胞的应用等）存在治疗体系不成熟的弊端,因此薄型子宫内膜治疗在生殖医学领域仍是一项亟待解决的难题。

富血小板血浆（ platelet-rich plasma,PRP）是自体全血经离心后得到的血小板浓缩物,含有大量参与各种细胞增殖、迁移和组织再生的生长因子，其可促进受损子宫内膜的生长和发育,并改善妊娠结局,为临床薄型子宫内膜不孕的治疗带来新希望。PRP的多重优势引起了国内外学者的广泛关注,其在薄型子宫内膜的治疗中具有独特优势。

PRP治疗薄型子宫内膜的作用机制:

（1）促细胞增殖 PRP含有高浓度的生长因子,其中血小板衍生生长因子、转化生长因子-β、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子和VEGF均在子宫内膜细胞增殖和分化的调节中起作用。

（2）改善子宫内膜容受性 PRP可上调薄型子宫内膜患者HOXA10的表达,从而改善子宫内膜容受性。子宫内膜细胞中相关调节基因的表达也是影响子宫内膜容受性和胚胎着床的重要因素,研究表明,PRP可诱导子宫内膜细胞中相关调节基因的表达,提高子宫内膜容受性。

（3）促血管形成 PRP中含有高浓度的生长因子, VEGF作为子宫内膜容受性标志分子之一,在血管生成和调节中起核心作用，其还可通过调节血管通透性来表达和优化胚泡植入。在血小板形成过程中,可从培养基中积累大量鞘氨醇-1-磷酸、磷脂酸等,而上述物质对内皮细胞有趋化和抗凋亡作用, 可促进毛细血管样结构的形成。鞘氨醇作为内皮分化基因受体的配体,参与血管生成VEGF受体2的表达升高使内皮细胞对VEGF更敏感,内皮细胞由此开始血管生成过程。

（4）抗炎 PRP富含大量抗菌蛋白,如抗菌结缔组织激活肽3、血小板因子4、调节激活正常T细胞因子等,这些蛋白作用于细菌细胞膜,导致蛋白质合成受阻,其还可靶向作用于细胞内蛋白质,从而干扰 DNA合成或抑制酶活性。另外,PRP中含有胰岛素样生长因子1,其具有抗炎作用,可抑制损伤子宫内膜中炎症因子的释放、纤维性瘢痕的形成以及过度的炎症反应,胰岛素样生长因子1表达可激活核因子κB途径亚单位p50,介导白细胞介素-10的产生和表达,从而促进损伤子宫内膜的再生。

（5）促进细胞迁移 子宫内膜间充质干细胞（endometral mesenchymal stemcell,EnMSCs)中,在维持子宫内膜的组织稳态中起重要作用,参与细胞外基质重塑、血管生成、细胞间通讯、月经后组织修复。EnMSCs对生长因子的作用高度敏感,而PRP含有大量生长因子,可直接促进EnMSCs 的增殖和迁移,并通过增强自噬水平促进间充质干细胞的自我更新,从而扩大间充质干细胞对子宫内膜的诸多正性作用。

大部分使用的PRP取自自体外周血,成品没有添加合成料,因此消除了过敏反应、病毒性肝炎、AIDS及其他传染病的发生风险,且目前尚无文献报告与其明确相关的不良反应及不良事件。

尽管宫腔灌注PRP改善薄型子宫内膜厚度以及改善临床妊娠结局方面取得了一定的疗效，但是PRP质量的影响因素众多,故仍需要进行长期大量随机对照试验,研究PRP的浓度梯度、宫腔灌注的次数与时间间隔对薄型子宫内膜的影响，以规范PRP的使用,提高其治疗有效性,有利于完善PRP宫腔灌注的临床应用，从而更好地应用于临床薄型子宫内膜不孕症的治疗。

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