听王俊凤教授深入剖析奥希替尼研究进展

回顾EGFRm突变NSCLC脑转移治疗现状，听王俊凤教授(吉林省肿瘤医院）深入剖析奥希替尼研究进展。

脑转移是晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常出现的远处转移。研究显示，约高达60% NSCLC患者在疾病期间会出现中枢神经系统（CNS）受累，近30%晚期NSCLC患者初诊时诊断伴有脑转移[1]。此外，有证据显示，EGFR突变晚期NSCLC患者易发生脑转移，发生率约为44%~63%[2]。发生脑转移的患者预后极差，如不及时干预自然生存期较短，且患者可能出现严重的生活质量下降。对此，医学界肿瘤频道特邀吉林省肿瘤医院王俊凤教授分享肺癌脑转移诊疗现状以及研究进展，并给予点评。

脑转移预后极差，仍有巨大未被满足的临床需求

肺癌一旦出现脑转移，患者预后非常差。美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中肺癌脑转移患者的生存预后数据显示：几乎所有原发部位可评估患者的中位总生存期（OS）为6个月或更短，其中≥65岁患者的中位OS短于4个月[3]。伴有脑转移的EGFR阳性NSCLC 患者临床同样预后不佳[4]，伴脑转移 vs 无脑转移的中位OS分别为：11.9个月 vs 16.0个月（P = 0.017）。

在化疗时代，由于血脑屏障及血液-肿瘤屏障的存在，化疗药物难以到达脑部，无法到达有效治疗浓度，使得脑转移瘤极少可从系统治疗中获益。另外，尽管脑转移中脑膜转移的发生率相对更低，但这部分患者的预后更差。既往回顾性研究[5]分析显示，接受化疗的 NSCLC 脑膜转移患者的中位OS仅为4.3个月。因此，针对伴有脑转移的患者，尤其是脑转移发生率更高的EGFR突变NSCLC患者，临床亟需更好的治疗方案，帮助患者改善生存预后。

三代EGFR-TKI克服脑转移难题，疗效显著且证据充分

近年来靶向药物发展迅速，相比化疗，EGFR-TKI可透过血脑屏障，三代 EGFR-TKI 奥希替尼较一代/二代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）透过血脑屏障能力更强，对颅内病灶可以起到很好的治疗作用[6]。FLAURA研究的成功奠定了奥希替尼在EGFR敏感突变晚期一线NSCLC患者中的标准治疗地位，同时也为合并脑转移的患者提供了治疗选择。

FLAURA研究是奥希替尼获批一线治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的关键性III期研究，FLAURA研究的亚组分析显示，基线存在脑转移的患者，接受奥希替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为15.2个月，明显优于吉非替尼/厄洛替尼组的9.6个月（HR=0.47，P＜0.001）[7]；而对于颅内病灶的CNS PFS而言，同样也是奥希替尼组显著占优（未达到 vs 13.9个月，HR=0.48，P=0.014）；在全分析集和病灶可评估集中，奥希替尼治疗脑转移病灶的客观缓解率（ORR）分别为66%和91%，明显优于吉非替尼/厄洛替尼的43%和68%[8]。

中国真实世界研究也证实了上述结论。FLOURISH研究[9]提示，在基线伴脑转移的人群中，接受奥希替尼治疗的ORR和疾病控制率（DCR）分别为60.0%和95.0%，1年PFS率为78.9%。另外，三代EGFR-TKI在脑膜转移的患者中同样具有优异的表现。一项回顾性研究[10]证实了奥希替尼治疗伴有脑膜转移的EGFR突变晚期NSCLC疗效优于一/二代EGFR-TKI，中位OS延长8.3个月（17.0个月 vs 8.7个月，HR=0.48）。

因此可以看出，与一代EGFR-TKI相比，三代EGFR-TKI奥希替尼单药治疗就可以对脑转移患者产生良好的疗效。

奥希替尼联合化疗，CNS疗效再上层楼

临床研究已证实奥希替尼在脑转移患者中的有效性，因此成为了EGFR突变NSCLC脑转移患者的优选药物。FLAURA2研究在探讨奥希替尼联合化疗对于EGFR突变晚期NSCLC患者全身疗效的同时，也探索了该联合方案对于脑转移患者的疗效。

2023 ESMO大会公布了FLAURA2研究的CNS结果[11]，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组有222例患者纳入CNS全分析集（cFAS），有78例纳入CNS可评估疗效集（cEFR）。研究结果显示，cFAS中奥希替尼联合化疗的中位CNS PFS长达30.2个月，是EGFR突变晚期NSCLC领域首个CNS PFS突破30个月的治疗方案。

图1. cFAS和cEFR分析

在肿瘤缓解方面，cFAS中奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组完全缓解率（CR）分别为59% vs. 43%，cEFR中则分别为48%和16%。结合上述数据，可以看出，奥希替尼单药组和联合化疗组均显示出良好的疗效，其中奥希替尼联合化疗更能显示出在CNS疗效方面的优势。

图2. 缓解率分析

总 结

对于基线存在脑转移患者，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI可以起到一定疗效。在FLAURA研究中，奥希替尼对比第一代EGFR-TKI，在疗效可评估集中取得更好的颅内客观缓解率获益，并可显著降低颅内进展风险。FLAURA2研究证实奥希替尼联合化疗模式在EGFR突变且伴有CNS转移的NSCLC患者中显示出巨大治疗潜力，可成为这部分患者的新的治疗选择。

参考文献：

[1] Gillespie CS, Mustafa MA, Richardson GE, Alam AM, Lee KS, Hughes DM, Escriu C, Zakaria R. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2023 Jun 29:S1556-0864(23)00638-X.

[2] Zhao B, Wang Y, Wang Y, et al. Efficacy and safety of therapies for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with brain metastasis: an evidence-based Bayesian network pooled study of multivariable survival analyses. Aging (Albany NY). 2020 Jul 15;12(14):14244-14270.

[3] Lamba N, et al. Epidemiology of brain metastases and leptomeningeal disease. Neuro Oncol. 2021 Sep 1;23(9):1447-1456.

[4] Nadler E, et al. Real-world disease burden and outcomes of brain metastases in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2020 Aug;16(22):1575-1584.

[5] Park JH, et al. Clinical outcomes of leptomeningeal metastasis in patients with non-small cell lung cancer in the modern chemotherapy era. Lung Cancer. 2012 Jun;76(3):387-92.

[6] Bulbul A, Forde PM, Murtuza A, et al. Systemic Treatment Options for Brain Metastases from Non-Small-Cell Lung Cancer. Oncology (Williston Park). 2018 Apr 15;32(4):156-63.

[7] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.

[8] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. Published online August 28, 2018.

[9] Jianying Zhou, Jianya Zhou, Jing Zheng, et al. Real-World Outcomes of First-Line Osimertinib for EGFR Mutated Advanced NSCLC Patients in China: Interim Analysis of FLOURISH Study. 2022ESMO 1123P.

[10] Lee J, Choi Y, Han J, et al. Osimertinib Improves Overall Survival in Patients With EGFR-Mutated NSCLC With Leptomeningeal Metastases Regardless of T790M Mutational Status. J Thorac Oncol. 2020;15(11):1758-1766.

[11] David Planchard, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line osimertinib±chemotherapy in EGFRm advanced NSCLC.2023 ESMO. LBA68.