转：回顾NEJ026研究

NEJ026研究是一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验，主要入组标准包括：既往未接受过化疗（如果是术前或术后辅助化疗，最后一个疗程至少间隔6个月以上）、ⅢB～Ⅳ期或复发的非鳞NSCLC；EGFR Exon19 del或EGFR Exon 21 L858R突变；有至少1个可测量病灶；ECOG PS评分≤2分；预计生存时间≥3个月。排除EGFR T790M突变患者，允许无症状的脑转移患者入组。

入组患者按1:1随机分配到厄洛替尼（Erlotinib，150mg每天一次）联合贝伐单抗（Bevacizumab，15 mg / kg每三周一次）或厄洛替尼（150mg每天一次）的两组接受治疗。

研究主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）、肿瘤响应、安全性和生存质量。

※患者基线特征

※研究结果

2015年6月3日-2016年8月31日，224例患者接受治疗，截至2017年9月21日的数据显示，联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点，见图1。

联合治疗组的肿瘤缩小程度更深，完全缓解率（7% vs 4%）和总有效率（72% vs66%）更高，但未有显著性差异，见图2。

不同EGFR突变亚型的临床疗效没有显著性差异，见表2。

对于有胸水或脑转移的患者，二组间的临床疗效没有显著性差异，见图3。

联合治疗组的3级以上不良反应比例更高（56.3%vs 37.7%），主要为贝伐单抗导致的蛋白尿和高血压，皮疹等其它不良反应没有明显差异，二组均没有患者死于不良反应，见表3。

联合治疗组因不良反应导致停药的比例更高，29%的患者停用贝伐单抗，最常见停药原因为蛋白尿、出血和肝功能异常，19%的患者停用厄洛替尼，而单药组有15%的患者停用厄洛替尼，最常见停药原因为皮疹。俩组各有43%和41%的患者因不良反应减量使用厄洛替尼。

※后续治疗

二组患者在入组前、入组6周后和疾病进展时使用PNA-LNA clamp法检测外周血中EGFR 19Del、21 L858R和T790M突变，结果见表4。

疾病进展患者使用二线治疗的情况见表5。

联合治疗组和单药组的入组时至二线治疗后的中位无进展生存期无显著性差异（28.6月vs 24.3月，p=0.205），见图4。

联合治疗组和单药组的中位总生存期无显著性差异（50.7月vs 46.2月），见图5，Del 19和L858R突变亚组亦是无显著性差异，见图6。

※讨论

（1）厄洛替尼联合贝伐单抗显著延长了无进展生存期，但未能将之转化为总生存期受益。二组二线治疗使用奥希替尼的比例类似，有差异的是培美曲塞化疗方案，对总生存期是否有影响？

（2）厄洛替尼联合贝伐单抗的不良反应明显高于厄洛替尼单药，贝伐单抗15mg/kg每三周一次的剂量对于亚洲患者是否偏大？

（3）NEJ026研究的总生存期数据高于FLAURA研究，这可能和入组患者中术后复发患者比例较高有关。

（4）本研究中厄洛替尼联合贝伐单抗组患者疾病进展后，T790M发生比例和二线使用奥希替尼的疗效与单药组类似。