FDA授予adagrasib联合西妥昔加速批准用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者

2024年6月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予adagrasib联合西妥昔单抗加速批准，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌患者，这些患者此前接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗。KRAS G12C突变状态必须通过FDA批准的测试确定。此监管决策基于KRYSTAL-1试验的结果。

KRYSTAL-1试验概述

KRYSTAL-1是一项1/2期多中心、单臂扩展队列试验，共招募了94名符合条件的患者。这些患者接受了adagrasib（600 mg，每天两次）联合西妥昔单抗（每两周100 mg/m²或每周250 mg/m²，起始剂量为400 mg/m²）的治疗。若患者停止adagrasib治疗，则必须同时停止西妥昔单抗治疗，但停止西妥昔单抗治疗并不要求停止adagrasib治疗。试验的主要疗效评估指标为盲法独立中央审查确认的总体反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。

试验结果

总体反应率（ORR）: 34%，所有反应均为部分反应。

中位反应持续时间（DOR）: 5.8个月，31%的患者达到至少6个月的反应持续时间。

不良反应

最常见的不良反应（发生率≥20%）包括皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲减退、水肿、贫血、咳嗽、头晕、便秘和周围神经病。

剂量建议

adagrasib的推荐剂量为每天两次，每次600 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

详细点评

FDA加速批准的意义: 这一批准为KRAS G12C突变的结直肠癌患者提供了新的治疗选择，这类突变之前的治疗选择非常有限。KRAS G12C突变是一种常见的癌症驱动基因突变，通常与较差的预后相关，因此找到有效的靶向治疗方案至关重要。

试验结果的解读: 34%的总体反应率表明adagrasib联合西妥昔单抗在治疗这类患者中具有一定的疗效，尤其是考虑到这些患者已接受过多种标准化疗方案。虽然中位反应持续时间为5.8个月，反映出治疗效果的持久性，但仍有改进空间。

不良反应的管理: 不良反应的发生率较高，尤其是皮疹、恶心和腹泻等，需要临床医生在治疗过程中密切监测和管理这些不良反应，以保证患者的治疗依从性和生活质量。

未来研究方向: 此次批准基于KRYSTAL-1试验的结果，未来的研究应集中于进一步优化治疗方案、探索组合疗法，以及确定能够从该疗法中获益的患者亚组。此外，继续收集和分析长期数据，以评估adagrasib联合西妥昔单抗在更大患者群体中的疗效和安全性。

总结: Adagrasib联合西妥昔单抗的加速批准为KRAS G12C突变的结直肠癌患者带来了新的希望，但仍需进一步研究以优化治疗方案和管理不良反应。此次批准标志着在靶向治疗领域的一大进步，并为未来的研究奠定了基础。

On June 21, 2024, the US Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval to adagrasib plus cetuximab for patients with KRAS G12C-mutated locally advanced or metastatic colorectal cancer, who had received prior treatment with fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based chemotherapy. The mutation status must be determined by an FDA-approved test. This regulatory decision was based on the KRYSTAL-1 trial.

This phase 1/2 multicenter, single-arm, expansion cohort trial enrolled 94 patients in this population who received 600 mg adagrasib twice daily plus cetuximab, either 100 mg/m² every 2 weeks or 250 mg/m² weekly with a 400 mg/m² loading dose. If patients discontinued adagrasib they had to also discontinue cetuximab, however cetuximab discontinuation did not require adagrasib discontinuation. The major efficacy outcome measurements of this trial were confirmed overall response rate (ORR) and duration of response (DOR) by blinded independent central review.

The ORR was 34% with all responses partial. The median DOR was 5.8 months, with 31% of patients achieving a DOR of at least 6 months. The most common adverse reactions, occurring in ≥20% of patients, were rash, nausea, diarrhea, vomiting, fatigue, musculoskeletal pain, hepatotoxicity, headache, dry skin, abdominal pain, decreased appetite, edema, anemia, cough, dizziness, constipation, and peripheral neuropathy.

The recommended dose for adagrasib is 600 mg twice daily until disease progression or unacceptable toxicity.