先天性胆汁酸合成障碍1型的诊治进展

3β-羟基-Δ5-C27-类固醇脱氢酶（3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase，HSD3B7），也称为3β-羟基-Δ5-C₂₇-类固醇氧化还原酶 (3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid oxidoreductase)，由HSD3B7基因编码，主要在肝脏表达，作为胆汁酸合成过程中的关键酶之一，将胆汁酸合成过程的中间产物7α羟基胆固醇和7α羟基氧甾醇的∆5键异构化到∆4位置，并将带有27个碳原子的中间产物的3β-OH氧化为3-oxo。HSD3B7双等位基因突变引起先天性胆汁酸合成障碍1型（Congenital bile acid synthesis defect 1，CBAS1），1987年由Clayton等首次报道，目前全世界报道病例90余例(1-3)。发病在生后2天至26岁不等，多数见于婴儿期，以皮肤巩膜黄染起病，伴茶色尿、白陶土或浅黄色粪便、脂肪泻，可出现生长发育迟缓、肝脾肿大及出血倾向。儿童期和成人期发病表现为不明原因的肝硬化、肝衰竭，也可表现为脂溶性维生素缺乏引起的生长迟缓、佝偻病以及出血倾向等(4-6)。近年研究发现肾脏病变是另一种重要的临床表现，如肾囊肿、肾结石、肾钙盐沉着或肾肿大(2, 7)。

血生化显示高结合胆红素血症（直接胆红素为主），伴有转氨酶和碱性磷酸酶升高，γ谷氨酰转移酶和总胆汁酸水平基本在正常范围内(2)。既往采用FAB-MS或ESI-MS/MS方法对尿液中异常胆汁酸代谢产物（3β，7α-二羟胆烷酸和3β，7α，12α-三羟胆烷酸）进行半定量检测是本病经典的诊断方法(8, 9)。2014年意大利的实验室合成了4种异常胆汁酸中间代谢产物标准品，辛辛那提质谱实验室对既往诊断的5例患者尿液标本采用LC-MS的方式进行试验，与GC-MS试验对比，发现LC-MS定量检测灵敏度和特异度均明显高于GC-MS(10)。

目前，我国尚无正式获批用于治疗CBAS1的药物。胆酸（Cholic acid, Orphacol）被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗先天性胆汁酸合成障碍1型和2型，已在国外广泛应用(7, 11)。Gonzales等研究描述13例CBAS1患者接受口服胆酸并进行前瞻性随访，从2007年至2017年，所有患者的症状包括胆汁淤积、肝肿大、脂肪和脂溶性维生素吸收不良均得到明显改善，部分患者肝硬化症状明显改善或消失，4名女性患者在服用胆酸期间生产下健康婴儿，未观察到生殖毒性(12)。

鹅去氧胆酸是人体内除胆酸外的另一种初级胆汁酸，在胆酸应用前曾有患者报道采用鹅去氧胆酸治疗有效(13-15)。由于中国国内患者无法获得胆酸，经复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准，对CBAS1患者试用鹅去氧胆酸，在我们随访的33例CBAS1中国患者中，随访中位时间26个月（10天-10年），24例患者肝功能恢复正常，2例患者肝功能明显好转，5例患者接受肝移植手术，2例患者死亡(2)。尽管大多数 CBAS1患者对 CDCA 治疗表现出良好的依从性，但仍有 7 名患者对治疗没有反应，推测是由于 CDCA 的内在肝毒性。鉴于鹅去氧胆酸在动物实验中显示存在生殖毒性，目前关于女性患者妊娠期间是否使用鹅去氧胆酸继续治疗数据非常少，仅日本报道采用鹅去氧胆酸联合胆酸治疗1例女性患者10年，并生产下2名健康婴儿(16)。鹅去氧胆酸治疗结石病的已知不良反应包括转氨酶水平升高和肝组织学低度变化，即便在治疗低剂量水平下也可导致腹泻和转氨酶升高(17)。因此鹅去氧胆酸需要严格个体化调整剂量，以避免肝毒性。

参考文献

1. Clayton PT, Leonard JV, Lawson AM, Setchell KD, Andersson S, Egestad B, Sjovall J. Familial giant cell hepatitis associated with synthesis of 3 beta, 7 alpha-dihydroxy-and 3 beta,7 alpha, 12 alpha-trihydroxy-5-cholenoic acids. J Clin Invest 1987;79:1031-1038.

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