睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)之晨晨的治疗故事

睡眠中癫痫性电持续状态(electricalstatusepilepticus during sleep，ESES)系小儿神经系统较为常见的疾病，为神经元持续性异常放电可引发患者的细胞代谢紊乱、神经元细胞的凋亡和死亡、内环境的紊乱等，从而导致严重的神经功能损伤，出现显著的语言障碍、认知损伤、发育倒退、孤独症等社会功能障碍。

据统计，ESES在整个儿童癫痫中约占0.2%-0.5%^[1-2]，年龄依赖性和自限性是其标志性特点，一般约4-5岁起病，10-15 岁逐渐的消失^[3]，它是一种多形式的癫痫发作，表现为一种特征性的脑电图现象，会导致患儿不同程度的神经心理损伤。

目前已经就长期的 ESES会导致儿童神经心理损伤达成了共识，这种损伤主要表现为全面认知的损伤和行为能力倒退,另外也可以表现出某一高级神经认知功能的损害。例如 ESES 患者会出现记忆力的下降、反应延迟、语言障碍、阅读下降以及小便失禁^[4]等多种神经心理损伤。

但是如果这种放电得到缓解或控制，那么该患儿所出现的商差异就会减轻^[5]。青春期时，ESES患者的癫痫发作以及脑电图的异常都会得到很大的改善，但是在临床中也仅仅只有10%~44%的患儿能够恢复正常的语言和智力水平。

案例展示：

晨晨的治疗故事：

来自家长的口述：孩子在5岁时无明显诱因夜间入睡20-30min后出现无间断抽搐4次，表现为眨眼，口角歪斜，咬牙，口吐泡沫、整个右边肢体抽动，意识丧失，每次持续5分钟后缓解。住院确诊为癫痫当时就开始用丙戎酸钠口服液早晚各5ml（在此之前没有留意过不太清楚是不是第一次发作，从小口水就比较多，比较多动）后面大概5个月后再次发作，表现为面部右边眼睛嘴角抽动，持续约10min。之后大概5-6个月发作一次。第二年开始3-4个月一次。（期间表现形式类似）中间药量德巴金加量至早晚各12ml，也有使用过中药控制，用中药之前会出现间断性流口水，日常生活中留一阵就好一阵，用中药后流口水症状几乎没有了，但是2023年2月25日新冠后一周又出现轻微发作。

踏上北京的求医之路

后到北大确诊BECTs/ESES75%，停掉中药，丙戊酸钠改成早1/2片，晚上一片，加上了氯巴占晚上从1/4加至1/2，23年5月3日再次发作氯巴占加至早1/4晚1/2。6.5号再次轻微发作氯巴占调制早晚各1/2。10.4号再次发作连着隔一天发作一次再到北大检查脑电ESES增至85%医生诊断：建议把氯巴占调至早晚各一片，还是不能控制的话加上开浦兰一直加到最大早晚各一片半，加上丙戎酸钠早半片晚一片，也就是三种药。如果发现没有减轻建议激素冲击治疗。目前回来后氯巴占现在加到早上半片晚上一片，暂时没发作，幼儿园时学什么都很快，一二年级也能跟上学习，今年开始学习完全跟不上，学习上课时注意力不能集中，写一下就容易发呆愣神简单几个字能写几个小时都写不完，说话较同龄人明显变缓慢，口水花花的流。

目前存在的问题

第一：发作控制不住，药物一直在增加，放电指数在增长，学习在退步，书写都困难；第二：冲击激素，有效率一般，复发率高，副作用大，还会继续增加体重；第三：体重异常增加，孩子今年8岁9个月吃药不到三年体重从45斤已经涨到92斤了；第四：体力差：日常活动笨拙，体育课不能坚持；学校上午跑操两圈他一般跑一圈就不行了。以前没发现病的时候我感觉他就是精力很旺盛，像个小猴子，现在和以前比挺明显感觉体力和精力都不行。有时候我带他去买菜没走两步他就喊走不动了。

治疗希望：希望通过生酮饮食改善发作，改善发育，改善脑电图放电，同时可以减肥控制体重。

踏上上海的求医之路

2023年10月25日生酮开启生酮。

吃药仍有发作，激素副作用太大，一夜没有睡，在好大夫网上查找一样情况的孩子都是怎么选择治疗的，后面发现生酮饮食好像疗效挺好的，也听杨教授说过生酮挺好，于是我就一直查看生酮有关的文章，看到很多人推荐王曼教授。我就直接在看了她的所有文章和病例几天以后我们就到了上海，住院后第二天正式开启生酮，当天是从晚饭开始生酮饮食，第二天就发现孩子留口水有很大的缓解，而且睡眠感觉踏实一些，我一下子就感觉信心了很多。住院5天生酮治疗很顺利，也看到了效果，可是回家后孩子开始出现不爱吃餐，一连饿了好几天也不吃。

心里特别焦虑，王曼教授给我们耐心指导，给我们继续的底气。慢慢陪着我们渡过了一开始的过渡期。其实都说生酮特别麻烦，其实坐下来也还好，以前孩子爱吃的垃圾食品这下子统统丢了，孩子也挺懂事了她也想自己的病快点好起来。我们回来以后孩子一直还算稳定目前还是没有发作过真希望一直好下去。

生酮3个多月，因为距离北京近，就去北京复查，我孩子的ESES从去的时候85%降到了60%。同样情况的病友应该都知道这个ESES真的很难降我们真的开心坏了，生酮后孩子讲话思路很清晰，我一直对生酮很抱希望。我觉得就算在麻烦我都要好好的坚持下去，感觉这是孩子的救命稻草。何况其实真的做下来并没有我们想象中的那么麻烦。我每次去医院都看到很多家庭因为孩子生病大家日子都过的特别的难和痛苦真的是只有我们自己内心清楚，我很想把自己在生酮中受益的事分享出来希望更多的家庭和孩子能得受益。

总以为这样下去，就能如愿的一直好转下去，在生酮几年，控制放电，减药，康复，但是上天感觉又开了一个玩笑，让我感觉再次陷入治疗的迷茫之中。

一次感染后，没有胃口，生酮坚持不严格，于2024年4月05日开始，口水越来越多，还有异常行为咬红领巾，做作业的时候也有愣神，老师给我反应就是说孩子总体还是喜欢多动,总是鼓捣鼓捣别人同桌，还有钻桌子里面去，反正就是感觉很明显和别的同学有区别。

孩子越来越大，在学校面临的问题也开始慢慢暴露，最近就是因为口水原因被同学老师孤立。

肠道菌群的检测：

生酮饮食治疗后，拟杆菌与厚壁菌门比值正常

炎症指标偏高

营养素吸收代谢障碍

柳暗花明

生酮携手肠道微生态技术，调理了患儿了脾胃，提升了生酮治疗的坚持度，治疗效果上再上一个台阶。

8岁1个月男孩身高138.5cm,体重47kg，生酮6个月，成功减重6kg，8岁7个月身高142cm,体重40.4kg，成为一位帅气的小伙子。

晨晨原本是一个活泼开朗的孩子，通过药物治疗，未能有效改善，由于疾病的演变，从儿童良性癫痫变异为变异型，脑电图ESES的放电指数不断攀升以及药物的副作用，导致晨晨变的肥胖，多动，频繁流口水，学习成绩直线下降至书写困难，还有控制不住的癫痫发作。

传统治疗方法在他身上并没有取得理想的效果，而不断攀升的ESES放电指数是导致他疾病的关键所在。如我们所见，创新的诊疗方法为他带来了新的希望。生酮饮食治疗降低了放电指数，提升了认知能力，二代益生菌制剂通过脑肠轴干预治疗，双剑合璧让治疗有更惊喜的收获，也让我们重新认识了ESES的治疗新路径。

专业分析：

ESES 患者出现了认知功能的损害，这与ESES患者持续性放电所引起的皮质功能区域的损伤有着密切的联系。例如:LKS的言语听觉失症就是ESES放电发生在了大脑的中后颞区或顶颞区部位，造成语言感知区(Wernicke区)的损伤。如果异常放电损伤了Broca区，患儿临床上就会出现口咽部的失用:然而负性肌阵挛发作(BECT变异型)则是由于放电激活了大脑中某些起运动抑制作用的相关区域;另外如果患者出现了视觉空间整合的缺陷，则是因为放电损伤了后头部的部位:如果出现了广泛性的高级皮质认知功能损伤(CSWS)则是因为放电损伤额区部位等等。

ESES 病因

目前对 ESES 患儿病因及机制尚不清楚，目前研究病因包括遗传性、结构性、免疫性、感染性和病因不明几类，主要是遗传与结构因素，免疫因素也是目前研究热点。

1.1遗传因素基因突变，特别是GRIN2A突变与癫痫性脑病伴睡眠中持续棘

慢波（CSWS）、获得性癫痫失语综合征（LKS）和 儿童良性癫痫伴中央颞区棘波BECT变异型有关，BECT变异型又包括不典型良性部分性癫痫（ABPE）和获得性癫痫性岛盖综合征（儿童良性癫痫伴言语及口咽部运动障碍），表型越严重的综合征突变率相对越高,部分有癫痫家族史或热性惊厥史。

1.2 结构性因素ESES 继发性病因包括脑裂畸形脑积水、脑出血，多小脑回畸形，丘脑损伤，神经母细胞瘤等。

1.3 免疫因素 还有学者认为潜在免疫机制异常也可能是 ESES 病因之一，该学者回顾性评估了 11 例ESES 患者血清中的 16 种细胞因子组，并将其与 20名健康对照儿童的水平进行比较，发现 ESES 患者血清中 IL-1α、IL-6、IL-10、CCL2 和 CXCL8/IL-8 水平升高，而 MF 和 CCL3 水平则低于对照组，提示细胞因子与 ESES 患儿活动性密切相关[20] 。其中IL-1不仅促进癫痫发生，还能进一步刺激IL-6和 TNFα合成，放大炎症反应，从而加重患儿ESES 现象:

1.4 感染性及原因不明研究表明中枢神经系统感染导致的炎症反应是癫痫的主要危险因素;该类患者惊厥次数频繁;且上述也表明炎症分子在癫痫发生过程中起重要作用，尤其是IL-1[2]。另有部分癫痫患儿原因不明。

ESES 治疗

目前尚无公认的推荐治疗方案，虽ESES有其自限性，但长时间的持续放电造成的认知障碍不可忽视，因此其治疗不仅在于控制癫痫发作，更在于抑制异常放电从而改善神经心理认知功能。常见的治疗方法主要包括病因治疗、药物治疗、生酮饮食及手术治疗。

1.药物治疗：

到目前为止，抗癫痫发作药物（ASMs)能够改善约49%的ESES患者的认知功能，也能够减少甚至是消除ESES现象，截止到目前临床更多的共识是，多数的（ASMs)对于ESES的治疗作用是有限的。同时对于诊断并伴有ESES现象的癫痫患者，通常避免使用的 AEDS包括:卡马西平(CBZ)、奥卡西平(0BZ)、拉莫三嗪( LTG)等，因为这些药物存在着一定的风险性，因为它们可以减少和控制癫痫的发作，但是也有可能会使ESES现象持续存在。

2.类固醇激素冲击治疗： 有效率为65％～77％，是目前最有效的治疗方案，激素治疗存在着撤药时的复发，在临床中这种复发了高达33％。同时在临床中长期使用激素会产生较多的副作用，且用法用量缺乏统一标准，因此主张多种ASMs治疗无效后才使用激素治疗。

3.生酮饮食治疗(Ketogenic diet,KD), 理论上可以通过影响γ-氨基丁酸(GABA)系统和减轻炎症来改善ESES，生酮饮食对于 ESES 的临床研究表明:生酮饮食耐受性较好[6]，对有器质性改变或一些病因不明确的患儿均有较好的疗效;Kelley 等[7]分析总结了迄今为止在六篇出版物中已经描述的 38 例生酮饮食治疗患儿，总体而言，脑电图改善 53%，减少发作 41%认知改善 45%，脑电图正常化仅 9%。因此，生酮饮食治疗对ESES 患儿有一定疗效。

4 手术治疗 对于内科治疗无效的难治性 ESES尤其伴有局灶性损害及神经心理退行性改变患儿，手术治疗是另一种选择。目前常用术式包括大脑半球切除、局部切除术、胼胝体前部切除、胼胝体全切以及叶切除术，迷走神经刺激等，部分患儿获得无发作及脑电图的改善。

该患儿的治疗分析：

大脑与肠道间的高速公路就是菌群--脑-肠轴，大脑控制消化道活动，肠道通过迷走神经与大脑交流，肠道菌群可能通过迷走神经像大脑发出信号，或是在肠道中刺激产生神经递质，从而影响情绪和认知。饮食，尤其是生酮饮食，可以通过塑造肠道微生物群来调节癫痫的发生，生酮饮食是一种由高比例脂肪、低碳水化合物和适当蛋白质构成的饮食，自1921年以来一直用于治疗难治性癫痫患者。

经典的生酮饮食可以通过多种途径缓解癫痫，包括调节神经递质、脑能量代谢、氧化应激、离子通道和肠道菌群。肠道菌群对生酮饮食抗癫痫治疗具有促进效果

生酮饮食通过改变饮食的摄入来调整肠道菌群，提高拟杆菌水平，饮食干预是控制癫痫有效且有前景的方法，特别是生酮饮食。对微生物群-肠-脑轴的进一步研究将有助于开发更有效的饮食疗法。

ESES预后

ESES能引起年龄相关的神经心理退行性病变，其起病隐匿，呈多样性，若持续时间长，即使临床发作及EEG异常逐渐消失，仍会留有永久后遗症。其神经受损的表现形式主要包括注意力缺陷伴多动障碍及认知障碍，另外少部分患儿表现为语言表达障碍计算能力下降(或差)及攻击性行为等。著名学者Tassinari[8]早在2006年就将ESES命名为“珀涅罗综合征”(“the Penelope syn-drome”)。这个命名形象的指出，就像珀涅罗珀织布一样，ESES患儿白天通过各种学习实践将脑内正常神经网络建立，但是夜间神元的异常放电会破坏正常的神经网络，引起认知功能障碍。

结语

ESES治疗的最终目标是保护认知功能，ESES治疗的疗程一般为临床发作控制后继续维持治疗2年，经过半年至1年的减量过程方可停药，对于电发作的治疗，一般学者认为，如果电发作不影响患者认知功能，必须充分考虑药物对于患者的认知行为功能的影响。而二代益生菌（Next-Generation Probiotics，NGP）被定义为可以干预人类疾病的肠道微生物群，旨在预防、治疗或治愈疾病的生物产品，目前仅有脆弱拟杆菌(BF839）和嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK），脆弱拟杆菌(BF839）在癫痫及共患病方面的疗效得到临床验证，而AKK菌目前主要用于减肥相关，BF839是有临床科研背书的二代益生菌，但癫痫患者在进行治疗以及使用二代益生菌进行干预时，均需经由专业医生进行辩证看诊，请勿自行使用

参考文献

[1]. Kramer U , Nevo Y , Neufeld MY , et al. Epidemiology of epilepsy in childhood:A cohort of440 consecutive patients[J].Pediatr Neurol,1998,18(1):46-50.

[2]. Veggiotti P, Pera MC, Teutonico F, et al. Therapy ofen-cephalopathy with statusepilepticus during sleep)(ESES/CSWS syndrome): An update[J].Epileptic Disord.2012，14(1):1-11.

[3]. Ouyang G, Wang Y, Yang Z, et al. Global synchronization of multichannel EEG inpatients with electrical status epilepticus in sleep[J]. Clin EEG Neurosci, 2015, 46(4):357-363.

[4]. Caraballo RH, Veggiotti P, Kaltenmeier MC, et al. En-cephalopathy with statusepilepticus during sleep or con-tinuous spikes and waves during slow sleepsyndrome: Amulticenter, long-term follow-up study of 117 patients[J]. Epilepsy Res,2013，105(1-2):164-173.

[5]. Hughes JR.A review of the relationships between Landau-Kleff-ner syndrome,electrical status epilepticus during sleep, and continuous spike-waves during sleep[J].EpilepsyBehav,2011,20(2):247-253.

[6].van den Munckhof B, van Dee V, Sagi L,et al. Treatment of electrical status epilepticus in sleep :A pooled analysis of 575 cases[ J]. Epilepsia,2015 ,56(11):1738-1746.DOI:10.1111/epi. 13128.

[7].Kelley SA , Kossoff EH, How effective is the ketogenic diet for electrical status epilepticus of sleep? [」]. Epilepsy Res ,2016 ,127 :339343.DOI:10.1016/j.eplepsyres. 2016.09.018.

[8]..Tassinari CA, Cantalupo G, Rios-Pohl L.Encephalopathy with status epilepticus“the Penelope syn-drome“[J].Epilepsia, 2009,50(7):during slow sleep:4-8.