TP53突变的横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤放疗不敏感

横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤是儿童常见的肉瘤，经积极的综合治疗，超过70%以上的局限期患者获得治愈，有远处转移的患者则治愈率低一些。

然而，当患者复发以后，预后都很差，很少有长期幸存者。与复发有关的因素很多，包括肿瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放疗失败也是复发的常见原因。

目前改善儿童肉瘤的放疗策略主要是优化放疗剂量和范围，没有考虑潜在的分子特征的影响。

放疗后的肿瘤组织的反应存在明显的多样性，但尚不清楚是什么原因导致了肿瘤对放疗的不敏感。

TP53是恶性肿瘤中最常见的基因异常。TP53基因本身是一种抑癌基因，其野生型能保护机体不发生肿瘤。当发生突变后，突变型的TP53不仅抑制肿瘤的功能丧失，反而获得了致癌活性，导致肿瘤的发生。

即使在没有基因突变的情况下，TP53蛋白也经常发生功能失调。例如，TP53容易被E3-泛素连接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。

又比如，肿瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位点编码，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位点的基因缺失是TP53通路失活的常见原因。

有研究显示，TP53通路在辐射诱导的DNA修复和细胞周期中起着重要作用，TP53突变在儿童的弥漫性脑桥胶质瘤和神经母细胞瘤中已被证实与放疗不敏感相关，在成人的子宫内膜癌和头颈部肿瘤也与放射不敏感有关。

最近，美国的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Casey教授团队在横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突变对患者的放疗效果的影响。

该研究对109例横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者进行了基因测序。其中的59例横纹肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突变， 50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突变。

共进行了286个部位的放疗，其中TP53突变型的肿瘤部位有40个，TP53野生型的肿瘤部位有246个。有任何TP53通路改变的肿瘤（包括TP53突变、TP53没突变但MDM2/4扩增和/或CDKN2A/B缺失）有78个，没有这些改变的肿瘤有208个。

照射肿瘤进展定义为在放射治疗范围以及周围1厘米以内出现肿瘤复发或进展。出现这种情况代表肿瘤对放疗不敏感，放疗失败。

研究结果显示，TP53突变与照射肿瘤进展的风险增加相关，发生风险比没突变的患者高2.8倍。TP53通路的任何改变包括TP53突变、MDM2/4扩增或CDKN2A/B缺失的病人放疗后肿瘤复发或进展也相对较多。

与TP53野生型肿瘤相比，TP53突变肿瘤在辐照区域外的远处肿瘤进展也增加。

TP53突变患者的3年总生存率更差，只有约20%，而无突变者约70%。无论在横纹肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到这种差异。

CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率较低，但与横纹肌肉瘤生存率无关。MDM2/4扩增与患者的生存率无关。

可见横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突变确实导致肿瘤对放疗的抵抗。究其原因可能是在辐射反应中没有细胞周期G1的阻滞以及辐射诱导的肿瘤细胞死亡过程受到抑制。当然，可能还存在其他机制。

因此，建议治疗前对这些病人进行常规的TP53通路相关基因的检测，对指导治疗、估计预后有重要作用。

针对相关基因变异的治疗探索已逐渐开展相关的临床研究。