小分子多靶点抗血管生成药物治疗胶质母细胞瘤进展——安罗替尼，瑞戈非尼

缩写：

rGBM：复发胶质母细胞瘤

HSRT：低分割立体定向放射治疗

VEGF：血管内皮生长因子

PFS：疾病无进展生存时间

OS：总生存时间

REGOMA

瑞戈非尼与洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤的比较

背景：

胶质母细胞瘤是血管生成最丰富的肿瘤之一，表达VEGF和其他促血管生成的细胞因子，这些细胞因子刺激内皮细胞增殖、迁移和存活。贝伐单抗是一种阻断VEGF-A配体与VEGF受体（VEGFR）结合的抗体。瑞戈非尼是几种激酶的口服抑制剂，这些激酶涉及肿瘤血管生成（VEGFR1-3和TIE2）、肿瘤发生（KIT、RET、RAF1和BRAF基因）、肿瘤微环境（血小板衍生生长因子受体[PDGFR]和成纤维细胞生长因子受体[FGFR]）和肿瘤免疫（集落刺激因子1受体）。贝伐单抗是一种阻断VEGF-A配体与VEGF受体（VEGFR）结合的抗体，用于治疗复发性胶质母细胞瘤，能够使PFS得以延长，但OS无获益。

方法：

REGOMA是一项随机、多中心、开放标签的2期试验，在意大利的10个中心进行。复发GBM，随机分配（1:1）接受瑞戈非尼160 mg每天一次连续3周，休息一周。或洛莫司汀110 mg/m2，每6周一次，直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或撤回同意。

结果：

mOS：

瑞戈非尼组7.4个月vs洛莫司汀组5.6个月（p=0.0009）。

1年OS 率：

瑞戈非尼组38.9% vs洛莫司汀组15.0%。

mPFS

瑞戈非尼组2.0个月vs洛莫司汀组1.9个月（p=0.65）

毒性：

瑞戈非尼相关的最常见的3级或4级不良事件是手足皮肤反应、脂肪酶增加和血胆红素增加（59名患者中各有6名[10%]）。

洛莫司汀最常见的3级或4级不良事件是血小板计数下降（60名患者中有8名[13%]）、淋巴细胞计数下降（8名[13]]）和中性粒细胞减少症（7名[12%]）。没有死亡与药物有关。

图1

结论：

REGOMA显示瑞戈非尼对复发性胶质母细胞瘤的总体生存益处令人鼓舞。

讨论：

1尽管在胶质母细胞瘤中使用抗血管生成药物有很强的理论基础，但之前评估贝伐单抗、西地尼布cediranib（一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂）和恩扎妥林enzastaurin（一种口服丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂）的3期试验都没有显示复发性胶质母细胞癌患者的OS有改善。

2两组患者中瑞戈非尼组的病人平均年龄更小（约小4岁），MGMT启动子甲基化比例略高，基线皮质类固醇应用更少，诊断至首次复发的中位时间更长。

3这个研究的OS和PFS似乎比同类研究短，作者用肿瘤异质性和病人选择的原因进行解释似乎不太有说服力。

REGOMA-OSS

一项大型意大利多中心前瞻性观察性研究，评估瑞戈非尼治疗复发性胶质母细胞瘤患者的疗效和安全性

背景：

在随机II期REGOMA试验中，瑞戈非尼在复发性胶质母细胞瘤患者中显示出有希望的活性。研究者进行了一项大型、多中心、前瞻性、观察性研究，以在现实世界中证实REGOMA数据。

方法：

190名复发性胶质母细胞瘤患者，瑞戈非尼160 mg每天一次连续3周，休息一周。

结果：

mOS：7.9个月。

1年OS率：32.2%

mPFS：2.6个月。

6月PFS率：13.4%

瑞戈非尼应用周期中位数为3。

毒性：

22.6%的患者报告了3-4级药物相关不良事件。

36%的患者因AE而需要减少剂量。

没有死亡被视为治疗相关AE。

图2

结论：

这项大型的、真实世界的观察性研究显示，与REGOMA研究相比，复发性胶质母细胞瘤患者的OS相似，瑞戈非尼的耐受性更好。中位OS也与REGOMA相似，并与其他先前研究一致。需要对瑞戈非尼疗效的分子预测因素进行研究，以提供更个性化的治疗。

讨论：

2019年REGOMA研究发表后，临床医师就期待三期研究的结果，但是这个REGOMA-OSS并不是3期对照研究，这种观察性研究会提升指南证据等级吗？似乎不太可能。

安罗替尼低分割立体定向放射治疗首次复发的胶质母细胞瘤的安全性和有效性：初步报告

背景：

GBM治疗主要的失效模式是局部复发，优化局部控制以提高生存率至关重要。

安罗替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3、血小板源性生长因子受体（PDGFRA）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR） 1/2/3/4、c-Kit和Ret。

立体定向放射的先进之处在于可以给予肿瘤更高剂量，同时限制对正常结构的毒性。射波刀（CyberKnife）是一种非共面放射外科系统，允许高度适形的图像引导放射治疗，并对中枢神经系统肿瘤显示出有希望的肿瘤控制效果。

方法：

对rGBM患者进行回顾性分析。HSRT处方剂量为25.0Gy/5F。在HSRT期间，安罗替尼的处方为每天12 mg。辅助安罗替尼每3周给药d1-14。

结果：

5名患者入选，客观有效率（ORR）为100%。3名（60%）患者部分缓解（PR），2名（40%）患者的完全缓解（CR）（图3）。一年和两年的OS率分别为100%和80%，PFS率分别为60%和40%.

图3

毒性：

在周期8和周期10中，两名患者出现2级手足综合征。这两名患者停用安罗替尼一周。皮肤科治疗后症状得到缓解，并继续用药。无需进行与HSRT和安罗替尼急性或延迟毒性相关的手术或住院治疗。

结论：

挽救性HSRT联合安洛替尼对rGBM显示出良好的疗效和可接受的毒性。

一项前瞻性II期研究（NCT04197492）正在进行中，以进一步研究该方案。

安罗替尼联合STUPP方案治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的疗效和安全性：一项多中心、单臂、II期试验

方法：

33名患者，STUPP基础上，TMZ同期放化疗期间口服安罗替尼（8 mg/d第1-14，每3个星期一次，共2个周期），然后最长8个周期辅助治疗，然后维持在8 mg/d。不允许减少安洛替尼的剂量，但允许最大延迟2 w从毒性中恢复。

结果：

mPFS：10.9个月

6个月PFS率：97.0%

12个月PFS率：为48.5%。(图4A)

mOS：17.4个月，6个月、12个月和18个月的OS发生率分别为100%、81.8%和48.5%（图4B）。

MGMT启动子甲基化患者的mPFS未达到，明显长于非甲基化MGTT启动子患者的10.1个月，P=0.04）。有和没有MGMT启动子甲基化的患者的中位OS没有检测到显著差异。

Ki-67≤30%的患者和Ki-67＞30%的患者的mPFS，mOS没有显著差异

毒性：

最常见不良事件包括同时放化疗期间的高甘油三酯血症[58%（n=19）]、低白蛋白血症[46%（n=15）]和高胆固醇血症[46%[n=15）），以及辅助治疗期间的白细胞减少[73%（n=24）]、高甘油三酯血症[67%（n=22）]和中性粒细胞减少[52%（n=17）]。5名患者因不良事件停止治疗。

讨论：

二次分析显示HEG1和RP1L1变体都是PFS的独立生物标志物，后者与OS显著相关。HEG1在血管生成中起着关键作用，血管生成与肿瘤进展有关。HEG1缺陷可能导致血管形成不足，导致接受安罗替尼治疗的血管化程度较低的GBM患者的生存结果较差。RP1L1是光感受器纤毛的一种成分，通过与hedgehog、Wnt和PDGF信号相关而参与癌症，并在调节神经胶质瘤干细胞的命运中起关键作用。HEG1和RP1L1改变对GBM抗血管生成治疗的反应的影响和潜在的预测价值应该是必然研究的重点。

结论：安罗替尼联合STUPP方案对胶质母细胞瘤具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。

HEG1和RP1L1(其表达与血管生成相关基因显著相关，包括PDGFRA)的改变可能是对安洛替尼反应的新的预测性生物标志物。

一项随机对照研究（NCT04959500）正在进行中，其中包括更大的样本量。

图4

原文：

1. Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA, Eoli M, Rudà R, Faedi M, Lolli I, Pace A, Daniele B, Pasqualetti F, Rizzato S, Bellu L, Pambuku A, Farina M, Magni G, Indraccolo S, Gardiman MP, Soffietti R, Zagonel V. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):110-119. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30675-2. Epub 2018 Dec 3. PMID: 30522967.

2. Caccese M, Desideri I, Villani V, Simonelli M, Buglione M, Chiesa S, Franceschi E, Gaviani P, Stasi I, Caserta C, Brugnara S, Lolli I, Bennicelli E, Bini P, Cuccu AS, Scoccianti S, Padovan M, Gori S, Bonetti A, Giordano P, Pellerino A, Gregucci F, Riva N, Cinieri S, Internò V, Santoni M, Pernice G, Dealis C, Stievano L, Paiar F, Magni G, De Salvo GL, Zagonel V, Lombardi G. REGOMA-OSS: a large, Italian, multicenter, prospective, observational study evaluating the efficacy and safety of regorafenib in patients with recurrent glioblastoma. ESMO Open. 2024 Apr;9(4):102943. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.102943. Epub 2024 Mar 15. PMID: 38492275; PMCID: PMC10959650.

3. Guan Y, Li J, Gong X, Zhu H, Li C, Mei G, Liu X, Pan L, Dai J, Wang Y, Wang E, Liu Y, Wang X. Safety and Efficacy of Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy with Anlotinib Targeted Therapy for Glioblastoma at the First Recurrence: A Preliminary Report. Brain Sci. 2022 Apr 2;12(4):471. doi: 10.3390/brainsci12040471. PMID: 35448002; PMCID: PMC9032064.

4. Lai S, Li P, Liu X, Liu G, Xie T, Zhang X, Wang X, Huang J, Tang Y, Liu Z, Shen G, Li C, Lu F, Wang L, Jiang F, Sun C, Chen Y, Chen M. Efficacy and safety of anlotinib combined with the STUPP regimen in patients with newly diagnosed glioblastoma: a multicenter, single-arm, phase II trial. Cancer Biol Med. 2024 Mar 4;21(5):433–44. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0373. PMID: 38445445; PMCID: PMC11131046.