晚期肺癌EGFR阳性突变遇上PD-L1高表达，选择靶向药还是免疫治疗？

1、患者预后：

（1）这类患者预后更差，生存期更短一项来自中国台湾的研究显示，在未经治疗的敏感EGFR突变肺腺癌患者中，较高水平的PD-L1表达与对EGFR-TKI治疗的原发性耐药率较高相关。图1

（2）2018年由吴一龙团队开展的一项回顾性研究也得到了类似的结果，同时揭示了这类既携带EGFR敏感突变又有PD-L1高表达的患者生存期更差。图2

根据NCCN指南，对于具有敏感基因突变的非小细胞肺癌患者，特别是EGFR敏感突变的患者，不建议使用PD-1 / PD-L1抑制剂，因为存在致癌基因时，免疫单药治疗缺乏益处还有可能出现超进展。

2、优先靶向治疗，生存获益有限：

初治EGFR阳性且PD-L1高表达的患者，靶向获益不明显，且预后较差。

一项研究纳入了85例晚期初治EGFR阳性突变患者并给予奥希替尼治疗，同时检测PD-L1状态。最终研究结果显示PD-L1高表达影响奥希替尼的临床疗效；另外对于PD-L1≧50%的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者比PD-L1＜50%的患者具有更差的PFS和OS。图3

3、优先免疫单药治疗，基本无法获益：

一项II期研究，入组11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者，其中64%为敏感突变（19del、L858R突变），并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。研究发现，10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者，接受帕博利珠单抗治疗的有效率几乎是（0/10）。图4

另外有案例报道显示，阿替利珠单抗治疗EGFR突变的肺多形性癌出现严重HPD（超进展）。

对于EGFR阳性、高PD-L1表达的非小细胞肺癌患者一项Meta研究综合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三项试验的结果，最终得到结论，在EGFR敏感突变阳性的患者中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，甚至比不上使用多西他赛的疗效。

4、免疫单药联合靶向治疗，毒副作用高：

将免疫治疗与EGFR靶向药物组合，并不能产生协同作用，反而诱发了很高的毒副反应。

度伐利尤单抗联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性的肺癌患者Ib期临床试验中，客观有效率（ORR）为82%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为9.0个月。然而82%的患者出现3级及以上不良反应，间质性肺炎发生率高达38%。

帕博利珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性肺癌，尽管治疗有效率为41.7%，但是71.4%的患者有高度肝毒性。图5

5、免疫+化疗，免疫+抗血管，免疫+抗血管+化疗：

可能筛选出这类患者的最佳治疗模式：

CT18研究是免疫联合化疗二线挑战EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的单臂研究。该研究入组40例先前接受EGFR-TKI治疗失败同时未伴有T790M突变或接受奥希替尼治疗失败的EGFR突变患者。接受特瑞普利单抗联合卡铂和培美曲塞治疗，直至疾病进展或不能耐受。研究结果表明ORR为50%，中位PFS为7.0个月（95%CI：4.8个月-10.3个月）。其中PD-L1高表达（≥50%）且EGFR突变的患者的ORR（29.4%）及PFS（5.3月）有获益趋势。

IMpower 130研究显示，EGFR突变患者，化疗联合免疫治疗可能还不够，IMpower 150研究为EGFR突变患者的免疫治疗打开了新的视野，化疗加免疫治疗联合抗血管生成治疗的有效率是化疗+免疫或者化疗+贝伐的两倍，并改善了EGFR突变患者的PFS，同时还改善OS的趋势。图6

总结

综上所述，携带EGFR突变且PD-L1高表达时，靶向治疗获益有限，且预后可能更差，优先免疫治疗、或免疫联合靶向治疗也均因为疗效差、毒副反应高而被停用。

治疗上通常以联合为主，化疗联合免疫、免疫联合抗血管生成药物、免疫加化疗加抗血管生成药物这三种组合。

这些发现提示在临床实践中该类患者应给予重点识别和特殊治疗，对于此类患者到底能从何种治疗方案中获益，也亟需更多的大型前瞻性临床研究的探索。