库欣综合征诊断试验怎么用？

库欣综合征，诊断 3 步骤

又称皮质醇增多症，由 Harvey Cushing 教授于 1912 年首先报道。

是由多种病因引起肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素从而出现一系列临床症状和体征的综合征，主要表现为满月脸、水牛背、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

库欣综合征的病因分类

步骤一：库欣综合征的筛查试验

美国内分泌学会指南推荐对高度怀疑库欣综合征的患者，应同时进行下述至少两项试验作为初筛检查：24 小时尿游离皮质醇测定（至少 2 次）、午夜唾液皮质醇测定（2 次）、血清皮质醇昼夜节律检测，初筛结果如正常可基本除外库欣综合征。

• 皮质醇分泌特点

正常人皮质醇分泌呈脉冲式，具有明显的昼夜节律，上午 8 时最高正常值范围为 140 ~ 690 nmol/L，午夜 12 点时最低，下午 4 时介于两者之间，正常值范围为 80 ~ 330 nmol/L。

库欣综合征的患者，早晨皮质醇浓度正常或轻度增高，夜间入睡后 1 小时升高且与早晨皮质醇水平相当，即午夜皮质醇低谷消失，昼夜节律紊乱。

1. 午夜血清或唾液皮质醇

（1）进行午夜血清皮质醇测定时，应尽量保证采血时，患者处于睡眠状态，若午夜血清皮质醇 ≥ 50 nmol/L（1.8 μg/dL）；清醒状态下的血清皮质醇 ＞ 7.5 μg/dL（207 nmol/L），诊断库欣综合征的可能性较大。

（2）唾液中皮质醇呈游离状态，能反映血液中具有生物活性的游离皮质醇水平。在收集唾液前应保持安静状态，避免食用甘草、吸烟、刷牙、使用牙线。

研究显示：午夜唾液皮质醇 ＞ 2 ng/mL 时诊断库欣综合征的敏感性为 100%，特异性 96%。

2. 24 小时尿游离皮质醇测定（UFC）

24 小时 UFC 正常值为 20 ~ 100 µg/24 h，正常上限波动范围为 220 ~ 330 nmol/24 h（80 ~ 120 µg/24 h）。当排泄量超过 304 nmol/24 h（110 µg/24 h）即可判断为升高。

注意：饮水量 ≥ 5 L/d、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使 UFC 升高而出现假阳性结果；在肾功能不全患者（GFR ＜ 60 mL/min）可出现 UFC 明显降低的假阴性结果，因此建议至少检测 2 次 24 小时 UFC 以增加诊断的敏感性。

3. 血清皮质醇昼夜节律检测

测定 8:00、16:00 和午夜 0:00 的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后 1 ~ 3 min 内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。

• 如将睡眠状态下 0:00 血清皮质醇切点提高至 ＞ 7.5 µg/dL（207 nmol/L），则特异性增至 87%；
• 如将清醒状态下 0:00 血清皮质醇 ＞ 7.5 µg/dL（207 nmol/L）的标准用于肥胖患者时，特异性仅为 83%；
• 如将切点提高至 8.3 ~ 12 µg/dL（229 ~ 331 nmol/L），则敏感性为 90% ~ 92%，特异性为 96%。

注意：检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院 48 h 以上，以避免因住院应激而引起假阳性反应。

▶ 当初步检查结果异常时，应进行 1 mg 过夜地塞米松抑制试验（DST）、低剂量地塞米松抑制试验（2 mg/d，48 小时）来进行库欣综合征确诊。

步骤二：库欣综合征的确诊实验

1. 小剂量地塞米松抑制试验

（1）1 mg 过夜地塞米松抑制试验（DST）

方法：第 1 天晨 8:00 测血浆皮质醇留为对照，于当日午夜 0:00 口服地塞米松 1 mg，第 2 日 8:00 再次采血测血浆皮质醇。

结果判读：服药后 8:00 的血清皮质醇水平正常切点值为 1.8 µg/dL（50 nmol/L），如服药后，血皮质醇不能被抑制到 50 nmol/L 以下，则提示皮质醇增多症。

（2）经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）

方法：第一天 8:00 采血测血浆 ACTH 和皮质醇留作对照，并留 24 小时尿测 UFC；第二天口服地塞米松 0.5 mg，q6h，连服 2 日；第三天，再次留 24 小时尿测 UFC；第四天 8:00 采血测血浆 ACTH 和皮质醇。

结果判读：正常人服药后血清皮质醇 ＜ 1.8 µg/dL（50 nmol/L），24 小时 UFC ＜ 27 nmol/24 h。库欣综合征患者服药后，24 小时 UFC、血浆 ACTH 及血清皮质醇均无明显下降。

抑郁症、肥胖、酗酒和糖尿病患者的 HPA 轴活性增强，LDDST 试验较单次测定血、唾液或尿皮质醇对这些病例更有意义。

• 小剂量地塞米松抑制试验原理

在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能正常时，小剂量的地塞米松足以抑制垂体分泌 ACTH，使肾上腺皮质醇分泌减少，以致血和尿皮质醇、尿皮质醇代谢产物含量均降低。

库欣综合征患者的皮质醇呈自主性分泌，不能被小剂量地塞米松所抑制，不能下降到正常对照值的 50% 以下。

▶ 如筛查试验提示有皮质醇增多症，那么下一步选用筛查试验的另一项作为确诊实验；如库欣综合征诊断确立，接下来则需进行病因检查或定位诊断。

步骤三：库欣综合征的病因诊断

1. 血 ACTH 测定

血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）可用于区分 ACTH 依赖性和非 ACTH 依赖性库欣综合征。一日之中最具鉴别意义的时间点在 23:00 ~ 凌晨 1:00，此时 ACTH 和皮质醇均最低。

• 如午夜的 ACTH ＞ 22 pg/mL 可考虑 ACTH 依赖性库欣综合征；
• 如上午 8:00 ~ 9:00 的 ACTH ＜ 10 pg/mL（2 pmoL/L）则提示为 ACTH 非依赖性库欣综合征；
• 如上午 8:00 ~ 9:00 的 ACTH ＞ 20 pg/mL（4 pmoL/L）则提示为 ACTH 依赖性库欣综合征；
• 如上午 8:00 ~ 9:00 的 ACTH 浓度在 10 ~ 20 pg/mL（2 ~ 4 pmol/L），建议检测促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。

注意：库欣病、异位 ACTH 综合征患者的血浆 ACTH 常异常增高（＞ 300 pg/mL），肾性疾病引起的非 ACTH 依赖性库欣综合征患者则会降低甚至测不出（＜ 5 pg/mL）。

02. 大剂量地塞米松抑制试验（LDDST）

方法：第一天 8:00 采血测血浆 ACTH 和皮质醇留作对照，留 24 小时尿测 UFC；第二天口服地塞米松 2 mg，q6h，连服 2 日；第三天再次留 24 小时尿测 UFC；第四天 8:00 采血测血浆 ACTH 和皮质醇。

结果判读：与基础血清皮质醇、24 小时 UFC、血浆 ACTH 及皮质醇相比，服药后 48 小时的血、尿皮质醇抑制率 ＞ 50% 则提示为库欣病患者，＜ 50% 提示为异位 ACTH 综合征、肾上腺肿瘤或皮质癌。

• LDDST 原理

库欣病患者，糖皮质激素对 ACTH 的负反馈依然存在，只是其功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点，因此不能被低剂量地塞米松抑制，但能被大剂量地塞米松抑制。

异位 ACTH 综合征和肾上腺肿瘤患者的皮质醇分泌呈自主性，伴下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，故大剂量地塞米松不能抑制其 ACTH 分泌。

3. 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验

方法：静脉注射合成的羊或人 CRH 1 µg/kg 或 100 µg，于用药前（0 min）和用药后 15、30、45、60、120 min 分别取血测定 ACTH 和皮质醇水平。

结果判读：在 CRH 刺激下，与基线相比——

• 正常人 ACTH 和皮质醇可升高 15% ~ 20%；
• 库欣病患者 ACTH 在 15 ~ 30 min 升高 35% ~ 50%，皮质醇在 15 ~ 45 min 升高 14% ~ 20%；
• 异位 ACTH 综合征患者大多对 CRH 无反应；
• 亦有少数异位 ACTH 综合征（如支气管类癌）患者对 CRH 有反应，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。

4. 鞍区磁共振显像（MRI）

指南推荐对所有 ACTH 依赖性库欣综合征患者进行垂体增强 MRI 或垂体动态增强 MRI。对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（＞ 6 mm）则可确诊，不需再做进一步检查。

注意：在正常人群中，MRI 检出垂体瘤的比例亦有 10%。

5. 肾上腺影像学

对诊断 ACTH 非依赖性库欣综合征患者有重要的意义，包括 B 超、CT、MRI。指南推荐首选双侧肾上腺 CT 薄层增强扫描。

肾上腺 B 超：对于 ＞ 1.5 cm 的肾上腺腺瘤，体积较大的皮质癌，B 超比较容易检出，可做初筛检查。

肾上腺 CT 薄层扫描或 MRI 可发现绝大部分肾上腺肿瘤：

• 单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体分泌 ACTH，故 CT 或 MRI 显示该肿瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺细小、甚至萎缩；
• ACTH 依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大；
• ACTH 非依赖性大结节增生患者双侧肾上腺也明显增大，有单个或多个大小不等的结节；或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；
• 半数原发性色素结节性肾上腺病患者肾上腺大小形态正常，典型病例的 CT 表现为串珠样结节改变。

6. 岩下静脉窦采血（BIPSS）

BIPSS 是创伤性介入检查，在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。

结果判读：库欣病患者垂体附近的 ACTH 浓度较周围静脉高，岩下窦与外周静脉 ACTH 的浓度比值有明显的梯度。当 ACTH 比值在基线状态 ≥ 2 以及在 CRH 刺激后 ≥ 3 则提示库欣病，反之则为异位 ACTH 综合征（通常 ＜ 1.4）。

来源 内分泌时间