骨外骨肉瘤 ---文献荟萃

发表者：刘斌人已读

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骨外骨肉瘤是一种罕见的恶性间叶性肿瘤，其特征是肿瘤细胞产生骨样质、骨和/或软骨样基质，而没有骨骼或骨膜的参与。骨外骨肉瘤被报告占所有软组织肉瘤的约1%，大多数病例发生在60至70岁的人群中。与主要发生于青少年和年轻成人的骨原发性骨肉瘤相比，儿科患者中出现的骨外骨肉瘤极为罕见。一些研究显示男性患病略多于女性，然而其他研究发现男性和女性的发病率相同。在儿科病例中，多数是在青春期被诊断，且男女发病率相同。总体来说，大多数病例发生在下肢，最常见的部位是大腿，其次是臀部和骨盆带。其他常见部位包括上肢（肩带），较少见的部位是腹膜后以及头颈部。大多数患者会出现逐渐增大的深部肿块，肿块固定；然而，较少患者（如本文中的患者）会出现表浅（皮下或皮内）且可移动的肿块。

症状通常不特异化，大约三分之一的患者报告有疼痛，肿块可能在出现多年后才寻求医疗帮助。已知既往接受放射治疗是骨外骨肉瘤的一个诱发因素，在骨外骨肉瘤病例中，大约5%至10%的患者有放射治疗史。平均来说，放射暴露后约15年可能会发展为骨外骨肉瘤，时间范围从4年到22年不等。此外，约5%至10%的患者有外伤史。

在肉眼下，骨外骨肉瘤肿块的直径通常在5到10厘米之间，外观界限清楚，常伴有假包膜。根据基质生成的量不同，肿瘤可能表现为肉质的、坚硬的或带有颗粒感的，切面常可见出血和坏死。尽管肉眼下肿瘤界限清晰，但显微镜下可见肿瘤为侵袭性、边界不清的恶性肿瘤。大多数病例为高度恶性，并且多表现为恶性梭形细胞或多形性形态（类似未分化的多形性肉瘤）。

骨外骨肉瘤的诊断需要肿瘤细胞产生骨样质的证据。骨样质通常位于肿瘤中央，可呈局灶性或弥漫性分布，形态描述为细枝状、蕾丝状、粗梁状，或固态，类似于成熟的骨。与骨原发性骨肉瘤相似，骨外骨肉瘤表现出多种形态学，包括血管扩张型、软骨母细胞型、小细胞型、上皮样型和富含巨细胞（成骨细胞样）的类型。有丝分裂的速率可变，且不典型有丝分裂并不少见。

骨外骨肉瘤的鉴别诊断可能具有挑战性，鉴别诊断包括多种良性和恶性疾病。对于年轻患者软组织内含有骨样质或骨的肿块，主要考虑的诊断是化骨性肌炎。化骨性肌炎的典型临床表现为疼痛和肿胀，通常有外伤史。组织学上，化骨性肌炎显示出特征性的成熟分区，中心部分类似于结节性筋膜炎或肉芽组织，由松散的、未成熟的（成肌）纤维母细胞组织和许多细微的血管组成。在中央区域的外围是中间区域，表现为由骨母细胞衬里的骨样质的条状结构，骨母细胞之间夹有纤维母细胞和薄壁血管。骨样质向外区域逐渐成熟，形成成熟的层状骨，骨母细胞衬里不规则。化骨性肌炎与骨外骨肉瘤的主要鉴别特征在于化骨性肌炎中缺乏显著的细胞核异形性和细胞学异常。此外，化骨性肌炎呈现特征性分区，外周较成熟，而骨外骨肉瘤通常表现出相反的分区特征，蕾丝状的骨样质位于中央，恶性梭形细胞位于外围。

另一种可能含有骨成分的间叶性肿瘤是骨化性纤维粘液瘤（OFMT），这是一种罕见的肿瘤，主要发生在成年男性的四肢。患者通常表现为无痛的皮下肿块。组织学上，OFMT由均匀的卵圆形、圆形或梭形细胞组成，这些细胞排列在多变的粘液性和胶原基质中。与化骨性肌炎相似，约70%的OFMT被不完整的层状骨外壳包围。少数情况下，OFMT可能在中央形成骨样质。与骨外骨肉瘤不同，经典的OFMT由均匀的温和细胞组成。OFMT还以PHF1基因的重排为特征，可通过FISH检测，并对S100和波形蛋白呈现免疫反应性，这些特征有助于将OFMT与骨外骨肉瘤区分开来。

另一种偶尔含有骨样质或骨的软组织肿瘤是肌上皮瘤（软组织混合瘤）。尽管肌上皮瘤最常见于成年人，表现为四肢的无痛、缓慢生长的深部肿块，这种肿瘤偶尔也发生在儿童中，并且这一年龄段的许多肿瘤属于更具侵袭性的肌上皮癌。组织学上，肌上皮瘤多变，可能由卵圆形、梭形或上皮样细胞组成，这些细胞排列成巢、索、片状或网状结构，嵌在软骨样粘液、透明化或胶原基质中。不常见的情况下，可能会观察到化生的骨或软骨组织，并且一些肌上皮癌病例可能表现出异质的软骨肉瘤样或骨肉瘤样分化。肌上皮瘤具有特征性的免疫组化表现和分子基因重排，有助于将其与骨外骨肉瘤区分开来。肌上皮瘤通常共同表达细胞角蛋白、上皮膜抗原（EMA）和S100蛋白，较少情况下表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、钙调蛋白和p63。肌上皮瘤还常见EWSR1和PLAG1基因的重排。

另一种可能含有骨样质的软组织肿瘤是滑膜肉瘤和上皮样肉瘤。滑膜肉瘤通常发生于青少年和年轻成人，表现为深部可触及的肿块，偶尔伴有疼痛。滑膜肉瘤的显微镜下表现多样（包括单相型、双相型或分化不良型），约20%的滑膜肉瘤会出现不同程度的钙化或骨形成。幸运的是，大多数滑膜肉瘤表达细胞角蛋白、上皮膜抗原（EMA）和TLE1，且具有t(X;18)染色体易位，导致SS18-SSX1和SS18-SSX2基因融合。上皮样肉瘤是另一种多发于青少年和年轻成人的恶性肿瘤，最常见于四肢，可能发生于深部或表浅软组织。显微镜下，上皮样肉瘤的经典型为结节性，中心坏死，周围为上皮样细胞，具有嗜酸性细胞质。约10%至20%的上皮样肉瘤会伴有钙化和骨形成。上皮样肉瘤具有特征性的免疫组化表现，包括表达细胞角蛋白（高分子量和低分子量）、上皮膜抗原（EMA）和CD34，且核内INI1表达丧失（SMARCB1基因异常）。这些形态学特征、免疫组化特征和基因异常有助于区分滑膜肉瘤、上皮样肉瘤和骨外骨肉瘤。

硬化性横纹肌肉瘤是另一种间叶性肿瘤，偶尔含有类似原始骨样质或软骨样质的致密基质，已在儿童和成人患者中有所报道。组织学上，硬化性横纹肌肉瘤由嵌入透明化、通常为嗜酸性的基质中的恶性细胞组成，这些细胞排列成巢状、索状和微泡状结构。典型的横纹肌母细胞缺失，但偶尔可见带状细胞。硬化性横纹肌肉瘤具有特征性的免疫组化表现，波形蛋白呈现局灶性点状阳性，MyoD1强烈弥漫阳性。肌生成蛋白可能呈现弱阳性或阴性。其独特的形态学和免疫染色特征有助于将硬化性横纹肌肉瘤与骨外骨肉瘤区分开来。最后，临床和影像学的密切相关性对于确定患者是否患有原发性骨骼骨肉瘤非常重要，以确保软组织中的骨肉瘤不是转移性疾病。

骨外骨肉瘤在临床上是一种侵袭性恶性肿瘤，具有约70%的局部复发和转移率。总体5年生存率在25%至77%之间。在确诊时，约20%的成人患者已有远处转移。骨外骨肉瘤倾向于转移至肺、淋巴结、骨、肝脏、软组织和其他部位（按发生频率递减顺序排列）。基于组织学特征进行预后判断较为困难。骨外骨肉瘤的治疗包括手术、化疗和放疗的联合治疗，类似于高分化未分化多形性肉瘤。

骨外骨肉瘤是一种高分化的骨样质生成性恶性肿瘤，临床病程侵袭性，最常见于成人患者的深部软组织。