抗精神病药物诱发的静坐不能，哪些药物疗效最好？

静坐不能（akathisia）是抗精神病药经典而常见的副作用，对患者造成的痛苦经常被低估。

1、什么是静坐不能？

静坐不能（akathisia）一词来自希腊语，本意为「无法坐下」。患者主观上存在不安及被迫活动的冲动，客观上多表现为重复运动，尤其是下肢，如不停摆动或交叉双腿、不断交换双腿的相对位置、持续踱步、坐立不安等。

静坐不能（Akathisia）几乎占抗精神病药物所致锥体外系反应（EPS）的一半以上。DSM-5中，药物所致急性静坐不能的定义为：“主观表述为坐立不安，往往伴有可见的过度运动（例如，双腿的不安运动，双脚交替摇摆，踱步，不能静坐或站着不动），发生在开始用药或增加药物（如神经阻滞剂）剂量，或减少治疗EPS的药物剂量之后的数周内”。

静坐不能的临床表现为主观上存在不安及被迫活动的冲动，客观上多表现为重复运动，尤其是下肢，如不停摆动或交叉双腿、不断交换双腿的位置、持续踱步、坐立不安等。短时间内的静坐不能即可对患者的生活质量及功能水平造成显著影响，包括导致心境恶劣及焦虑，患者服药依从性变差、精神症状恶化，升高攻击行为及激越风险，甚至诱发自杀观念及行为。部分患者的静坐不能可持续6个月以上。

基于发生时间及临床特点，药物所致静坐不能可分为急性静坐不能、慢性静坐不能、撤药后静坐不能和迟发性静坐不能。急性静坐不能通常出现于治疗开始、增加剂量或换用其他高效价抗精神病药物后几天至 2 周内；如果静坐不能在这个时间段之后出现，或者持续存在多月，则被归类为慢性静坐不能；停止使用抗精神病药物或减量使用后，病人可能会出现撤药后静坐不能；然而，如果症状没有在 6 周内缓解，或在用药更长时间后才出现（如，开始治疗后1-3个月），则被视为迟发性静坐不能。

2、如何诊断静坐不能

诊断要点

► 务必观察患者在多个体位（如站立、坐位、平卧）下的表现，而不应只看一个体位。

► 可使用Barnes静坐不能评定量表（Barnes Akathisia Rating Scale）对严重度进行量化，而非仅凭主观感觉。

► 除外在的运动表现外，患者内在的精神运动性不安也具有重要的诊断意义，因此建议鼓励患者暴露内心体验。此举同时有助于鉴别诊断，如精神病性障碍、停药综合征、舞蹈症等，以避免不恰当的、可能加重现有静坐不能症状的治疗，造成医源性损害。

3、为什么会静坐不能？

相对第一代抗精神病药物而言，第二代抗精神病药物的 EPS普遍更少，然而，静坐不能的发生却并不少见。

抗精神病药物，特别是第一代抗精神病药物，是导致静坐不能的一个主要原因。但其实，早在1901年，抗精神病药物尚未被发明时，捷克神经精神病学家Ladislav Haškovec就首次描述了这一现象。其他可能导致静坐不能的药物有很多，常见的包括我们精神科常用的抗抑郁药物：选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），以及甲氧氯普胺和利血平等等。有的时候，停用抗精神病药物也可能导致这种情况的发生。

静坐不能的确切发生机制尚不十分清楚，可能与DA/胆碱能或DA/5-HT能失衡有关。有研究者指出，起源自腹侧被盖区的多巴胺A10神经元可能在抗精神病药所致静坐不能中扮演着角色。药物直接拮抗纹状体多巴胺D2受体可能与静坐不能的发生有关，而多巴胺D2受体亲和力很弱或无亲和力的SSRIs也可以导致静坐不能。一种假说是，5-HT能神经传导增强可造成多巴胺能传导下降，进而导致静坐不能。此外，如果一种抗精神病药的D2受体亲和力远高于5-HT2A受体亲和力，理论上该药诱发静坐不能的风险也可能较高。

常见的引起静坐不能的抗精神病药物：典型抗精神病药物（氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、氟奋乃静、氯丙嗪、奋乃静等）和非典型抗精神病药物（阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平等）。

二代抗精神病药物的静坐不能发生率：

安慰剂3.69%；

卡利拉嗪13.04%；

利培酮13.03%、利培酮长效针剂8.93%；

鲁拉西酮11.16%；

齐拉西酮9.03%；

阿立哌唑8.73%、阿立哌唑长效针剂8.27%、月桂酰阿立哌唑4.48%；

帕利哌酮缓释片6.57%、棕榈酸帕利哌酮4.40%；

阿塞那平6.31%；

依匹哌唑6.25%；

伊潘立酮2.94%。

同一药物的高剂量相对低剂量更容易出现静坐不能，如在美国密歇根大学综述的固定剂量的研究中，阿立哌唑相对静坐不能总体发生率较低（8%左右），然而在高剂量（＞25mg）时静坐不能发生率达14.5%。研究发现利培酮的静坐不能发生率远高于帕利哌酮，这与利培酮的目标剂量及最大剂量远大于帕利哌酮可能也存在一定关系。

4、静坐不能，该怎么办？

当怀疑静坐不能是由于服用抗精神病药引起的，建议及时至精神科门诊就诊。医生可能会对患者进行精神检查及体格检查，以便评估静坐不能的原因及严重程度。

2020年APA指南建议，针对抗精神病药相关静坐不能，可选择下列方案：降低抗精神病药的剂量；换用其他抗精神病药物；联用苯二氮䓬类药物；联用肾上腺素能β受体阻滞剂。

然而，并非所有此类药物均具有较强的抗静坐不能效应，有两个因素至关重要：亲脂性强；可阻断β2受体。

（1）普萘洛尔

基于现有证据，普萘洛尔及其他高亲脂性β受体阻滞剂治疗抗精神病药所致静坐不能的证据最为充分，应作为一线治疗。然而须注意，普萘洛尔禁用于哮喘、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞等疾病的患者。使用时应注意监测患者的血压、心率，并关注高蛋白食物的摄入——普萘洛尔与高蛋白食物同服可增加50%的生物利用度。此外，普萘洛尔通过多种肝药酶代谢，包括CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4，处方时应注意药物相互作用。当治疗无效时，医生可能会建议患者换药，改用静坐不能副作用风险较低的抗精神病药。

（2）苯二氮䓬类药物

苯二氮䓬类药物，包括劳拉西泮和氯硝西泮，对于治疗静坐不能也可能有效；但应注意这类药物的一些副作用，包括过度镇静、呼吸抑制、影响认知、易造成老年患者跌倒等，同时还应特别注意这类药物的成瘾性，特别是用于既往有酒精或其他物质使用障碍的患者时。

临床之所以使用苯二氮䓬治疗静坐不能，出发点主要有三：焦虑可影响静坐不能的表现；静坐不能的主观成分类似于焦虑；静坐不能的突出运动表现类似于不宁腿综合征，而后者对苯二氮䓬治疗可产生反应。

苯二氮䓬主要通过其GABA能效应改善静坐不能。

（3）抗胆碱能药物

抗胆碱能药常用于治疗帕金森征，但帕金森征与静坐不能的机制既有重叠也有差异，此类药物常用于治疗EPS，治疗静坐不能的有效性仍有争议。

► 抗胆碱能药物可能仅对伴有帕金森症状的静坐不能有效；

► 相比于剂量，抗胆碱能药物的血药浓度与疗效的相关性可能更强，而血药浓度的信息往往难以获得。

另外，抗胆碱能药物可损害认知；作为常用的抗胆碱能药物，苯海索的滥用及停药症状也得到了越来越多的关注。目前，抗胆碱能药物在抗精神病药所致静坐不能中的治疗地位并不明确，故不作为一线治疗。

（4）其他药物

发表在《美国医学会杂志网络版》（JAMA Network Open）上的一项荟萃分析表明，米氮平、比哌利登和维生素B6是治疗抗精神病药物诱发的静坐不能新的三种方法。

六种药物在治疗抗精神病药物引起的静坐不能方面比安慰剂更有效。它们优于安慰剂的顺序如下：

米氮平每天15毫克，持续至少5天。值得一提的是，米氮平在主要分析和所有亚组分析中一直名列前茅。然而，由于米氮平的镇静作用和体重增加的可能性，其耐受性可能较差，因此，维生素B6可能是更好的选择。

比哌利登每天6 毫克，至少服用14天

维生素B6每天600毫克至1200毫克，至少服用5天

米安色林每天15毫克，至少持续5天

曲唑酮每天50毫克，至少5天

普萘洛尔每天20毫克，至少6天

赛庚啶似乎也可能有效，但数据不足以完全支持其疗效。氯硝西泮、丙戊酸钠和佐米曲普坦没有显示出优于安慰剂的疗效。

有研究表明小剂量的抗抑郁药米氮平对静坐不能有治疗效果，但也有一些患者服用米氮平后反而出现静坐不能加重。

精神疾病的治疗及康复是一条漫长之路，需要良好的社会支持和服药依从，当出现病情波动时，我们诚恳地建议患者及患者家属及时门诊就诊，以便获得专业的诊断和治疗。

5、如何预防静坐不能？

静坐不能的预防可能比治疗更重要。年龄与性别对急性静坐不能的风险无显著影响，后者主要取决于药物种类。高效价第一代抗精神病药诱发静坐不能的风险很高，故应首选第二代药物。另外，抗精神病药原则上应采取低剂量起始、缓慢加量的方案，尤其是针对此前未用药的患者。虽然属于老生常谈，但这一做法对于预防药物所致静坐不能及改善治疗依从性的确具有重要的意义。

表4 二代抗精神病药物的静坐不能发生率

参考资料：

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