谈谈老年性痴呆的遗传性

谈谈老年性痴呆的遗传性

重庆医科大学附属第二医院神经内科 李小凤

阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease, AD），俗称老年性痴呆，是一种主要表现为认知功能退化的神经退行性疾病。其病因复杂，涉及遗传因素、环境因素和生活习惯。根据遗传因素的不同，阿尔茨海默病可分为两类：家族性阿尔茨海默病和散发型阿尔茨海默病。本文将重点探讨这两种类型的遗传基础、遗传概率、临床表现，以及如何进行遗传咨询和家庭预防措施。

一、家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer‘s Disease, FAD）

1. 遗传基础

家族性阿尔茨海默病通常由单基因突变引起，属于常染色体显性遗传。目前已知与FAD相关的基因包括：

· APP基因（Amyloid Precursor Protein）：位于21号染色体，突变可能导致β-淀粉样蛋白过量产生，形成大脑中的淀粉样斑块。

· PSEN1基因（Presenilin 1）：位于14号染色体，负责编码γ-分泌酶的亚单位。突变可影响淀粉样蛋白的代谢。

· PSEN2基因（Presenilin 2）：位于1号染色体，与PSEN1功能相似，但突变较少见。

这些基因的突变通常会导致早发型阿尔茨海默病（发病年龄在65岁之前），占所有阿尔茨海默病病例的不到5%。

2. 遗传概率

因为FAD是常染色体显性遗传疾病，所以每位患病者的子女有50%的概率继承突变基因。如果子女继承了该基因突变，发病的风险很高，通常在中年或晚年早期出现症状。

3. 临床表现

家族性阿尔茨海默病的症状与散发型相似，但通常发病年龄较早。典型表现包括：

· 记忆力下降：早期表现为短期记忆缺失，逐渐发展到长期记忆丧失。

· 认知功能障碍：包括判断力、语言能力和空间定向能力减弱。

· 情绪和行为异常：如抑郁、焦虑、情绪波动等。

二、散发型阿尔茨海默病（Sporadic Alzheimer‘s Disease, SAD）

1. 遗传基础

散发型阿尔茨海默病占所有病例的约95%，发病年龄通常在65岁以后。其病因复杂，多基因作用和环境因素共同影响。虽然不是由单一基因突变引起，但APOE基因（Apolipoprotein E）被认为与散发型AD密切相关。

APOE基因有三种主要的等位基因：ε2、ε3和ε4。其中，APOE-ε4被认为是阿尔茨海默病的高危风险因子，如果是ε2基因，被认为对大脑具有保护作用。

· 携带1个APOE-ε4等位基因的人，患病风险是普通人群的3-4倍。

· 携带2个APOE-ε4等位基因的人，患病风险则增加至8-12倍。

然而，携带APOE-ε4并不意味着一定会患病，表明遗传因素在散发型阿尔茨海默病中只是风险之一，环境因素如饮食、生活方式也起到了很大的作用。

近年来大量的遗传学研究，尤其是全基因组关联研究（GWAS），揭示了多个与散发型阿尔茨海默病（Sporadic Alzheimer‘s Disease, SAD）相关的风险基因，这些基因参与了多种生物学途径，包括淀粉样蛋白代谢、神经炎症、脂质代谢等，如：

1）. TREM2基因（Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2）

TREM2基因编码一种受体，主要表达在小胶质细胞上，小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞。TREM2基因突变会降低小胶质细胞对神经炎症的反应能力，导致大脑中淀粉样斑块和tau蛋白缠结的清除能力下降，从而增加阿尔茨海默病的风险。

· R47H突变是TREM2基因中最常见的风险变异，携带该突变的个体患病风险是普通人群的2-4倍。

2）. CLU基因（Clusterin，或称为Apolipoprotein J）

CLU基因与脂质代谢和淀粉样蛋白的清除有关。它编码的蛋白质在大脑中与β-淀粉样蛋白相关，帮助清除神经元间的淀粉样蛋白沉积。CLU的突变会影响这一过程，进而增加淀粉样蛋白沉积的风险。

3）. PICALM基因（Phosphatidylinositol Binding Clathrin Assembly Protein）

PICALM基因参与细胞膜内吞作用，对神经元功能和突触可塑性有重要影响。其变异可能干扰突触功能和神经传递，增加阿尔茨海默病的风险。此外，PICALM也与淀粉样蛋白清除机制相关。

4）. CR1基因（Complement Receptor 1）

CR1基因与免疫反应中的补体系统有关。补体系统在清除大脑中异常蛋白质和废物方面发挥作用。CR1基因的变异与阿尔茨海默病中的神经炎症相关，增加了患病风险。

5）. BIN1基因（Bridging Integrator 1）

BIN1基因是近年来与阿尔茨海默病强相关的一个风险基因。它的突变可能影响淀粉样蛋白代谢和tau蛋白的异常积累，BIN1在调控神经元的功能和参与突触可塑性方面也有重要作用。

6）. ABCA7基因（ATP-Binding Cassette Subfamily A Member 7）

ABCA7基因编码一种跨膜转运蛋白，参与脂质代谢和淀粉样蛋白的清除。该基因的突变会导致淀粉样蛋白的异常积累，并且与散发型阿尔茨海默病的患病风险增加密切相关。

7）. SORL1基因（Sortilin Related Receptor 1）

SORL1基因编码一种与淀粉样蛋白前体蛋白（APP）代谢相关的受体。其变异可能导致APP代谢异常，促进β-淀粉样蛋白的形成和沉积，从而增加患阿尔茨海默病的风险。

对阿尔茨海默病有保护作用的基因

除了风险基因外，还有一些基因变异可能对阿尔茨海默病具有保护作用。虽然这些基因未必直接导致预防疾病，但它们的变异可能在某种程度上减少疾病发生的概率，或延缓疾病的进展。所以这可以解释临床上可以观察到有些老人虽然携带两个APOE-ε4，但到80岁认知功能保留完好的现象。

1）. APOE-ε2等位基因

前面提及过的APOE基因的ε2等位基因被认为对阿尔茨海默病有保护作用，与APOE-ε4不同，APOE-ε2与较低的阿尔茨海默病患病风险相关。携带1个ε2等位基因的人患病风险降低，携带2个ε2等位基因的人患病风险则进一步减少。

2）. ACE基因（Angiotensin Converting Enzyme）

ACE基因与血压调节有关，一些研究表明，某些ACE基因的变异可能具有神经保护作用，降低阿尔茨海默病的风险。其机制可能与血管健康和大脑供血的改善有关。

3）. CST3基因（Cystatin C）

CST3基因编码胱抑素C，一种参与大脑中蛋白质代谢的抑制剂。研究发现，某些CST3基因变异可能对淀粉样蛋白积聚具有抑制作用，因此有助于保护神经元免受损伤，从而减少阿尔茨海默病的风险。

4）. PLD3基因（Phospholipase D Family Member 3）

PLD3基因的某些变异似乎可以减少β-淀粉样蛋白的产生，起到一定的保护作用。虽然其作用机制尚未完全明确，但它在阿尔茨海默病的进展中可能扮演了一个抑制因素。

2. 遗传概率

由于散发型阿尔茨海默病并不由单一的显性基因突变引起，其遗传模式较为复杂。虽然APOE-ε4等位基因增加了患病风险，但并不意味着具有100%的遗传性。因此，阿尔茨海默病的直接遗传概率相对较低，更多的是一种风险遗传，而不是直接遗传疾病。

3. 临床表现

散发型阿尔茨海默病的临床表现与家族性相似，主要是以下几方面：

· 记忆力丧失：通常表现为难以记住新信息。

· 认知功能下降：包括语言、视觉空间技能、推理能力和注意力的减弱。

· 情绪和行为变化：如易怒、冷漠、抑郁等。

· 逐渐丧失日常生活能力：晚期患者可能失去自理能力，完全依赖他人照顾。

三、遗传咨询的内容

对于有阿尔茨海默病家族史的人，遗传咨询是一项重要的健康管理工具。遗传咨询通常包括以下几个方面：

1. 家族史评估：询问和分析家族中阿尔茨海默病的发病情况，确定是否存在家族性病例。

2. 基因检测：如果家族中有FAD病例，基因检测可以确认是否存在APP、PSEN1或PSEN2基因突变；对于SAD高风险人群，APOE基因检测可以帮助评估风险。

3. 风险评估：根据基因检测结果和家族史，评估患病风险，并为个人提供具体的风险管理建议。

4. 心理支持：了解患病风险可能带来的心理压力，遗传咨询师会提供情感支持和应对策略。

5. 生活方式建议：尽管基因无法改变，健康的生活方式仍然可以降低患病风险。建议包括均衡饮食、规律运动、控制慢性疾病（如高血压、糖尿病）、保持社交活动等。

四、家庭成员的注意事项

当家庭中有人患阿尔茨海默病时，其他家庭成员应注意以下几点：

1. 密切关注自身健康：特别是有家族病史的成员，应定期进行认知功能检测和健康检查，早发现早干预。

2. 了解遗传风险：通过遗传咨询了解自身的遗传风险，必要时考虑基因检测。

3. 心理调适：阿尔茨海默病的护理是长期且具有挑战性的。家庭成员需要保持心理健康，可以寻求心理支持和参与支持小组。

4. 合理规划未来：如果基因检测结果显示有高风险，建议家庭及早规划未来生活，包括财务安排、法律事务以及护理方案。

5. 日常护理知识：了解如何有效地护理阿尔茨海默病患者，包括如何应对患者的行为改变、营养需求和安全问题。

结语

阿尔茨海默病的遗传性是复杂的，家族性阿尔茨海默病有较高的遗传风险，而散发型阿尔茨海默病的风险与多种因素相关。通过遗传咨询和科学管理，家庭成员可以更好地了解自身的风险并采取预防措施，尽可能减缓疾病的发生或进展。

2024.9.22 重医附二院江南院区