第8章 前列腺炎的感染学研究（手稿）

第8章 前列腺炎的感染学研究

深耕新型抗生素与临床少用之抗生素品种；深耕喹诺酮抗生素;深耕利福霉素类抗生素应用;深根诊断明确的感染前列腺炎抗生素耐药之机制；慢性感染性前列腺炎复发再燃的种种机制

深耕前列腺中成药;深耕通淋利尿解郁活血除烦止痛

突出当代性行为，多从性伴侣在感染性前列腺炎发病流行病学中的重要意义

感染性/细菌性与无菌性前列腺炎的辨证关系

（中医药）淋证与尿道刺激症状，痛症与盆底疼痛综合征，湿热湿毒（感染炎症因子），膀胱气化功能与排尿障碍

前列腺炎并发性问题，性功能障碍的辨证辨病

点一下—--生殖棒状杆菌的内容（耐药性，流行病学）

细化G阳性杆菌肠球菌链球菌的菌种内容

收尾16S（测序，RAN/DNA）

细化沙眼衣原体的持续性感染内容

大肠杆菌的致病性与耐药性

难治性慢性前列腺炎的感染学

性病后慢性前列腺炎综合征的流行病学与微生物学

慢性前列腺炎综合征合并HSV感染之问题

缩减细菌L，纳米细菌耐药性研究内容

1前列腺炎感染学的传统概念与最新概念

2前列腺相关感染的微生物学生态谱

3慢性前列腺炎革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌菌种的变化更新与挑战

4急性前列腺炎与男性急性复合性生殖泌尿系统感染的病原学

5前列腺炎有关可能的感染途径研究

6慢性前列腺炎感染学的特点研究

7从16SrRNA/DNA角度看慢性前列腺炎综合征的感染问题

8细菌L型与慢性前列腺炎综合征

9纳米细菌与慢性前列腺炎综合征

10性传播疾病、非淋菌性感染、男性性病后复合生殖泌尿系统，性病后慢性前列腺炎综合征、男性尿道炎后综合征

11厌氧菌感染与慢性前列腺炎综合征

12生殖泌尿系统之真菌感染与慢性前列腺炎综合征

13细菌耐药性研究进展。

14 结核杆菌感染与慢性前列腺炎综合征

15难治性慢性前列腺炎综合征前列腺感染病原微生物分析

16其他：难治性慢性前列腺炎综合征发病机制研究述评＆《难治性慢性前列腺炎综合征病原学研究述评》；慢性前列腺炎综合征感染学研究中凝固酶阴性葡萄球菌致病性的述评；革兰氏阴性杆菌与慢性前列腺炎

17慢性前列腺炎常见感染细菌的一般生物特点介绍

第一节 感染的证据与感染种类的潜在多样性

第二节 前列腺相关感染的微生物学生态谱

第三节 慢性前列腺炎相关感染被低估的证据

第四节 急性细菌性前列腺炎与男性急性复合性生殖泌尿系统感染的病原学

第五节 细菌等微生物感染前列腺的具体发病机制

第六节 前列腺发生感染的种种可能途径

第七节 从16SrRNA/DNA角度看慢性前列腺炎综合征的感染问题

第八节 细菌L型与慢性前列腺炎

第九节 结核杆菌感染与慢性前列腺炎

第十节 厌氧菌感染与慢性前列腺炎综合征

第十一节 、慢性前列腺炎患者感染病原菌生物膜检测及耐药性分析

第十二节 淋球菌感染与急慢性前列腺炎发病的相关性

第十二节 非淋菌性病原微生物感染与慢性前列腺炎发病的相关性

第X节 生殖棒状杆菌与慢性前列腺炎

第十三节 男性性病后慢性前列腺炎的感染学研究

第十四节 慢性前列腺炎并发生殖器疱疹的问题研究（生殖器单纯疱疹与慢性前列腺炎的发病机理研究）

第十五节 纳米细菌与慢性前列腺炎综合征

第十六节 慢性前列腺炎感染学的特点

第十七节 慢性前列腺炎综合征细菌等微生物耐药性研究

第十八节 难治性慢性前列腺炎综合征病原微生物分析(耐药菌株分析)

第一节、前列腺炎与感染有关的概念研究

什么是感染性前列腺炎、细菌性前列腺炎？关乎临床抗生素应用大法，也困扰着千千万万的慢性前列腺炎患者，作者认为：

1、关于慢性细菌性前列腺炎的概念内涵：作者认为：前列腺液反复培养发现同一细菌，又同时存在反复发作的尿路感染的病史。各种盆底症状与排尿障碍抗生素治疗有效也是慢性细菌性前列腺炎。或肛门直肠感染性疾病与慢性细菌性前列腺炎有关。或存在牙齿肠道胆囊炎胆结石一治疗它们慢性盆底疼痛症状排尿功能障碍就大大好转。当然可能会非常偶然发现无症状菌尿而查出慢性细菌性前列腺炎。如果无症状前列腺炎前列腺液发现细菌，它必须满足：前列腺液的菌群数远远大于尿道的菌落数，曾经有“一过性”尿路感染症状，那么这种致病菌才有致病性，才有应用抗生素治疗的意义。这就是慢性细菌性前列腺炎的初步定义。

如尿道因不明原因、或明确的刺激原因（酒精、辛辣、纵欲、寒冷刺激）、或者因抵抗力下降（如劳累、生殖器疱疹发作、病毒性肝炎与消化道疾病病情波动）而先后反复出现下列症状：下尿路感染、尿道刺激症状、排尿异常症状、尿道异常分泌物；或盆底的其他疼痛、或不适症状，可以考虑感染性前列腺炎（包括慢性 细菌性前列腺炎）存在的可能；

感染学的定位培养中：前列腺液或按摩后尿液的一般细菌培养、增菌（延时、更换细菌严格选择的培养基）细菌培养、或在前列腺明确发现其他非细菌性病原微生物而不是尿道拭子（解脲支原体、生殖支原体、沙眼衣原体、疱疹病毒、腺病毒、真菌等），且选择敏感抗生素足疗程（4周）治疗后、上述症状明显缓解甚至消失，前列腺按摩液白细胞聚集消失、白细胞增多明显改善、卵磷脂小体增多而聚集粘连现象消失，可以考虑感染性前列腺炎（包括细菌性前列腺炎）存在的可能；而培养以后足疗程（4周以上）治疗后、上述症状未见明显缓解改善，可以考虑排除感染性前列腺炎、细菌性前列腺炎存在的可能；

或者试用、经验性应用抗生素用了以后上述问题，甚至性问题得到明显缓解，可以考虑感染性前列腺炎（包括细菌性前列腺炎）存在的可能。

2、慢性细菌性前列腺炎的一些特点：细菌性慢性前列腺炎治疗非常难堪的是由于药物离子渗透理论的参差不齐，也由于前列腺腺管上皮屏障的破坏（白细胞渗透入间质，抗生素渗透困难），也由于参差不齐的腺体微循环破坏，导致敏感抗生素渗透困难，导致抗生素不能均匀扩散，钙化灶结石的非连续存在，因而出现这样的尴尬局面，抗生素治疗期间，病原微生物可以在前列腺液中持续存在，上述情况，有的专家认为在大多数抗生素治疗依然如此。虽然经过抗生素足疗程后尿道菌尿消失，症状也得到控制，但是抗生素药物一停或暂停，上述停留的细菌又会导致菌尿以及尿道刺激症状复发再燃。由于腺管腺体的复杂性，结石（含菌结石，如纳米细菌）、钙化灶（如前），炎症感染灶甚至在前列腺间质（如果间质转移、或发生在间质往往白细胞不高而掩盖病情，症状顽固难搞）；或久病结石钙化灶对腺体的挤压，或者炎性分泌物堵塞腺管而致带有细菌等微生物的有意义标本难以取得，因此感染的复杂性很高。

看来锁定前列腺感染的证据并非前列腺液培养精液培养一条路，而是要通过抓住微生物的其它具有生物活性的“尾巴”（证据），而不是死的“尾巴”（DNA），如具有活性的生物酶，RNA，特定的代谢产物，某些毒素（如大肠杆菌之内毒素LPS），细菌DNA筛查没有特定临床意义与特定针对性。

单纯以前列腺液白细胞甚至巨噬细胞评估前列腺是否感染，可能会把患者与部分医生（包括我曾经也如此）“带入沟里去”，因为美国NIH 分类的III型A型前列腺炎也存在此现象。作何解释呢？？！其答案可能是:非细菌性微生物感染、或非感染性炎症。

感染性与非感染性、无菌性与细菌性、前列腺源性与非前列腺源性、生殖泌尿源性与非生殖泌尿源性、是先有前列腺泌尿源性症状还是先有非前列腺泌尿源性症状，某种复杂情况下特别是病史不详的情况下、多种因素参与的情况下，难以鉴别。往往盆底其他组织器官（如肛门直肠、盆底肌肉或静脉回流障碍瘀血）与生殖泌尿源性的病变相互影响，而难以分清伯仲，即根源多，相互影响，由于慢性前列腺炎综合征慢性盆底疼痛综合征二者或者说泌尿生殖源性疼痛与非泌尿生殖源性疼痛二者症状的重叠性，高度类似性，因而不易鉴别。当然从盆底整体观理论出发、从盆底神经调控理论统一化、从盆底循环、微循环、静脉一体化理论观点看任何一个盆底组织器官的病变都会成为产生CPS/CPPS症状的触发点。

第二节、感染的证据与感染种类的潜在多样性

（感染的种类与多种性，以及对慢性前列腺炎综合征临床诊疗工作的重要意义）

一、腺体不明病原微生物感染的可能性:临床症状表明，慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)患者盆腔疼痛和泌尿系统功能障碍的症状与泌尿系统真性感染症状十分相似，因此不排除CP/CPPS患者存在罕见或不明病原微生物的感染。在胃溃疡标本中发现了幽门螺杆菌感染，Whipple病中发现了Tropheryma whippelii菌感染，这些需要特殊的培养条件才能检测出病原体的发现，均为CP/CPPS患者存在不明病原体感染提供了有力的支持论据。Shoskes等提出，病原体培养时间从2 d延长至5 d，能够增加7.5％的阳性培养结果，并且与继发于革兰阳性细菌感染引起的炎症密切相关。有研究发现，在CP/CPPS患者中常见的微生物有类芽孢杆菌和变形菌属细菌，前列腺组织中细菌病原体DNA与前列腺的炎症密切相关。Nickel等研究显示，CP/CPPS患者和无症状健康人群的前列腺液病原体标准培养的阳性率比较无明显差异，表明采用标准病原体检测方法培养出的细菌并非CP/CPPS患者真正的致病菌，仍需要采用更为精确的分子生物学检测手段探索CP/CPPS的致病病原体。Krieger 等发现46.4%CP/CPPS患者的前列腺穿刺组织中存在细菌DNA序列;Shoskes和Shahed使用PCR方法，发现70％IIIA患者前列腺液标本中检出16SrRNA,而IIIB患者中有14％检出，IIIA患者中有51％培养出革兰阳性细菌，认为是共生菌。临床上而III型患者的前列腺液中可培养出支原体、衣原体等微生物，患者服用美满霉素或氧氟沙星后病原体全部消失，71.4%的患者症状改善，这同时支持了在缺乏实验室证据之前可使用抗生素试验性治疗CP的观点,说明可能存在未知病原体。

作者认为，虽然III型前列腺炎发现了细菌等微生物或甚至有可能存在其他不明的微生物，由于引起慢性前列腺炎综合征类似症状的盆底疾病相当多，原因相当复杂，因此这些已经发现的微生物的致病性值得怀疑与探讨。

二、前列腺炎感染学的概念传统概念与最新概念

经过多年的流行病学观察与不断的实验室研究发现、特别是美国NIH有关前列腺炎分类标准的问世，分类诊疗与临床诊疗效果的巨大差异，特别是III型慢性非细菌性前列腺炎(慢性盆腔疼痛综合征)分类中对炎症型无菌性慢性前列腺炎（IIIA型慢性非细菌性前列腺炎）分类的界定解读，仅仅局限在一般细菌培养检查结果基础之上，传统分类与美国NIH分类之中最大的不确定因素，或者说对分类、对感染学构成重大影响的是：培养的实验室手段与应用的实验室材料、某些营养要求较高或不能培养生长的细菌、实验室技术操作人员的实际工作能力水平、培养时间的长短、培养菌株的统计、培养结果的准确性与可重复性、EPS实验标本获取的规范性等等。过去往往对不能检出细菌菌株的IIIA型慢性非细菌性前列腺炎往往只解释为尿液等外来物质反流进入前列腺引起的无菌性化学性炎症。作者认为随着现代实验室条件的日新月异发展，慢性前列腺炎特别是IIIA型慢性非细菌性前列腺炎感染学的真相有可能被改写。因为越来越多的实验室研究结果不得不提醒我们下列生殖泌尿系统微生物与慢性前列腺炎发病的关系：生殖道的非淋菌性尿道炎微生物与[如沙眼衣原体(CT)、生殖支原体(MG)、解脲脲原体(UU)、微小脲原体(UP)、人型支原体(MH)、腺病毒(adenoviruses,ADV)、阴道毛滴虫(TV)、单纯疱疹病毒(HSV)、副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)等]、前列腺长期隐藏的细菌L型、纳米细菌、厌氧菌、真菌等；尤其是今天包括非淋菌性尿道炎在内的生殖泌尿道的复合感染造成的性病后慢性前列腺炎综合征、男性尿道炎后综合征(male’s post urethritis syndrome,MPUS)与慢性前列腺炎综合征、前列腺痛的关系等大大拓宽了广大临床工作者的视野与研究领域，为慢性前列腺炎综合征诊疗的进一步发展奠定了基础。

第二节 前列腺相关感染的微生物学生态谱

细菌性前列腺炎EPS细菌培养由于受到取材、培养诸多条件以及地区时差的影响，因此慢性细菌性前列腺炎(CBP)感染的细菌种类现存在着种种争议，如郭应禄等认为，细菌性前列腺炎是由常见的尿路致病 菌所引起的，包括大肠杆菌及肠杆菌科的其他成员（郭应禄，胡礼泉.男科学[M].北京:人民卫生出版社，2004:1480），但是随着大量流行病学资料的研究表明CBP感染的病原菌出现了变迁，革兰阳性菌分离率不断增加，取代革兰阴性菌占据了主要地位,当代前列腺炎感染的微生物具有以下几个特点：

(1)由传统认为的革兰氏阴性菌（主要指大肠埃希菌）转变为革兰氏阳性菌性菌，特别是革兰氏阳性球菌，反复的文献追踪表明前列腺液定位培养分离出的细菌中，葡萄球菌的检出率远高于革兰阴性杆菌，其次为肠球菌，其所致的前列腺炎中，粪肠球菌占有相当高的比例，屎肠球菌次之，其它肠球菌较少而革兰氏阴性菌只占流行病学的极少部分。

(2)革兰阴性菌中，大肠埃希菌最为常见，其它如变形杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌等则较少引起前列腺炎.

(3) 革兰氏阳性菌主要以革兰氏阳性球菌—凝固酶阴性葡萄球菌(Staphylococcu species coagulase-negative，CNS )[其中主要包括表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌等,也包括甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSSCNS）、耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)或称耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)]、金黄色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)]，其次是肠球菌、链球菌.

链球菌属(如草绿色链球菌、A群溶血性链球菌、B群溶血性链球菌等)细菌、肠球菌属(粪肠球菌、 屎肠球菌等)细菌感染也不容忽视, 其致病性较强, 耐药性也较强,治疗难度仅次于金黄色葡萄球菌。

革兰氏阳性杆菌如棒状杆菌引起慢性前列腺炎一直存在争议。(《中华男科学》，2007年13卷3期，《74例急性前列腺炎患者的病原体分析》，任黎刚)

(4)如上所述发现耐甲氧西林葡萄球菌[包括CNS与SA）,产β-内酰胺酶（如金黄色葡萄球菌、淋球菌）、产超广谱β-内酰胺(ESBLs)]肠杆菌科细菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌)大量耐药菌株。

(5)16SrRNA/16SrDNA使得前列腺潜在的感染发现率大大提高，即IIIA型慢性前列腺炎发病原因与细菌等微生物有关的可能性大大提高。

(6)以16SrRNA为基础的纳米细菌同样拓展了慢性前列腺炎感染学的研究视野。

慢性前列腺炎综合征特别是IIIA型炎症型慢性非细菌性前列腺炎潜在感染的证据除了大量的流行病学实验室研究报道以外，作者认为PCR16SrRNA/PCR16SrDNA、纳米细菌、细菌L型的检测是慢性前列腺炎综合征潜在的、未知感染的最有力证据。

(7)今天，以沙眼衣原体(CT)、生殖支原体(MG)、解脲脲原体(UU)、微小脲原体(UP)、人型支原体(MH)、腺病毒(adenoviruses,ADV)、阴道毛滴虫(TV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒（HPV）、副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)、阴道加特纳氏细菌为代表引起的男性非淋菌性尿道炎感染微生物所引起的前列腺感染，性病性尿道炎后综合征、男性尿道炎后综合征(MPUS），也大大提升了拓展了慢性前列腺炎感染学的研究内涵与范围。

(8)在抗生素日益泛滥应用的当代，慢性前列腺炎综合征之细菌L型感染的研究一直是很多泌尿男科医生回避、讳莫如深的话题，没有引起广大研究学者的关注与重视。

(9)厌氧菌与慢性前列腺炎的实验临床研究由于EPS标本取材困难、一般实验室结构难以开展。

第三节 慢性前列腺炎相关感染被低估的证据

革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌菌种的变化更新与挑战，革兰阳性菌致病可能构成慢性前列腺炎的一个独特亚型，一般细菌的流行病学初步研究CNS、耐甲氧西林细菌及产超广谱β-内酰胺酶细菌的大量出现。

国外大多数学者与传统理论认为：革兰氏阴性菌 (主要是大肠杆菌) 、金黄葡萄球菌、链球菌、肠球菌是主要的致病菌, 而以表皮葡萄球菌（以及类白喉杆菌）为代表的革兰氏阳性、CNS多为条件致病菌 ，普遍存在于人体正常皮肤、黏膜及男性前尿道，一直被认为是皮肤的无害菌丛和培养的污染菌，属于非致病菌,且有观点认为正常男性外尿道口6cm是有菌区，但对于其菌群分布情况研究甚少，其菌量及菌群失调的参照尚无明确标准，CNS是人尿道正常菌群的质疑之原因来自于传统认为:Mears-Stamey四杯法以尿液和EPS分段培养和细菌菌落计数是否能排除前尿道的细菌污染EPS及认定有致病意义菌落数的标准，一直有争议,

作者随机检索我国各类核心期刊（1986-2018，总计32年）70篇有关慢性细菌性前列腺炎EPS细菌学培养研究论著，36481例慢性前列腺炎综合征患者EPS细菌培养共计检出细菌18618株，总检出率为51.03%，其中G⁺菌总检出株数为14860株，占总检出菌株数之78.36%，占总检出病例之42.07%；G⁺菌中又以CNS为主（主要包括溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、头状葡萄球菌、人葡萄球菌、产色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、路邓葡萄球菌、山羊葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、鸡葡萄球菌、科氏葡萄球菌、克氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌等），总检出7232株，占G⁺菌总菌株数之49.26%（占总检出菌株数38.84%），总检出金黄色葡萄球菌5523株占G⁺菌总菌株数49.26%（占总检出菌株数37.62%）。总检出G^-菌菌株数为2118株，占总检出菌株数11.37%，占总检出病例之6.01%。文献研究表明凝固酶阴性葡萄球菌（主要是表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌）、金黄色葡萄球菌为代表的G⁺球菌，已经成为慢性前列腺炎综合征之主要致病菌,而过去大多数学者一直认为是慢性细菌性前列腺炎主要致病菌的革兰氏阴性杆菌（主要指大肠杆菌）其检出菌株数（2118株）与检出率（6.10%）远远低于G⁺菌，尤其是G⁺球菌；耐甲氧西林的葡萄球菌（尤其是表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌）、耐药金黄色葡萄球菌、产β-内酰胺酶的细菌、产超广谱β-内酰胺酶细菌的大量出现（附录参考表1,2,3）。

作者注，感染微生物统计剩下的百分数与其他杂菌、以及真菌、支原体、衣原体、病毒、滴虫、阴道加特纳氏细菌感染有关。

作者注：凝固酶阴性葡萄球菌：Staphylococcu species coagulase-negative，CNS

为了更加进一步明确近10年、当代中国的慢性前列腺炎感染流行病学，作者也随机检索了国内2008-2019年11年核心期刊40篇有关有关慢性细菌性前列腺炎EPS细菌学培养研究论著，同样发现EPS细菌培养检出细菌仍然以G⁺球菌为主，特别是以葡萄球菌属、场球菌、链球菌属为主，葡萄球菌属中除金黄色葡萄球菌仍然居于首位外，但是溶血葡萄球菌检出菌株数明显高于表皮葡萄球菌，值得高度重视；而EPSG^-仍然居于检出的次位，以艾希氏菌属（以大肠杆菌为主），同样也检出克雷伯氏菌属、变性杆菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌属、奈瑟氏菌属（以淋球菌为主）等菌属菌株。

表4注：其他葡萄球菌包括（头状葡萄球菌、人葡萄球菌、产色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、路邓葡萄球菌、山羊葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、鸡葡萄球菌、科氏葡萄球菌、克氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌等）；链球菌属（包括牛链球菌、草绿色溶血链球菌等）；肠球菌（包括粪肠球菌、屎肠球菌、坚韧肠球菌等）

表5注，艾希氏菌属其中的菌种主要是大肠杆菌，奈瑟氏菌属主要是淋球菌，其他G-杆菌属（含粘质沙雷氏菌属7株，不动杆菌属20株）。

表皮葡萄球菌这种凝固酶阴性的“人体正常菌群”可产生粘附蛋白质，再加上28-38°C及Ph4.5-9.8均能生长的特性增强了它的致病性和致病范围，因而在泌尿系感染中该菌占有重要地位，特别是它所致的医源性感染更越来越受到人们的关注。（300例慢性前列腺炎患者病原菌检测及复合药敏试验【中文期刊】 山长武 曹卉 陈廷 《中国现代医学杂志》 2001年11卷9期 40-41，43页）。近年来文献报道实验所测细菌感染中以非特异性致病菌如溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、沃氏葡萄球菌等占多数，而溶血葡萄球菌，表皮葡萄球菌，沃氏葡萄球菌、人葡萄球菌等属于凝固酶阴性葡萄球菌一般不致病“但近年来发现它们已经成为医源性感染的常见致病菌且其耐药菌株日益增多。当机体免疫功能低下或进入非正常寄居部位时,这些细菌可引起多种感染,其致病机制主要与细菌胞壁外的黏质物和溶血素有关,前者在细菌黏附，抗吞噬和抵抗宿主的免疫防御作用中有重要致病作用（性病相关性慢性前列腺炎病原体分析，中华医院感染学杂志2005年第15卷第10期1195-1197）佛山市顺德第一人民医院，汤红峰，林广东 顺德）。

CNS等革兰氏阳性菌（讨论中除外耐药与非耐药的金黄色葡萄球菌、肠球菌）致病可能构成慢性前列腺炎的一个独特亚型，这种变迁可能是由于以下原因:

(1)CNS成为主要流行病学细菌的原因分析:它可能是条件致病菌；它可能也是高定植菌（生殖棒状杆菌即解葡萄糖苷棒状杆菌、解脲支原体、人型支原体）它的致病性可能与不同个体的遗传特异性、免疫力有关系；

(2)由于实验室检测技术、所应用的培养基不符合某些细菌的培养要求，特别是早年临床实验技术条件有限，因而未发现前列腺内潜在感染的菌种菌株，而随着实验室检测技术的完善，实验室分离的菌种越来越多地呈现； (《249例前列腺液细菌培养及药敏结果分析杨彦磊》2014中国男科学28V,1Q）

EPS细菌培养由于受到取材及培养等操作过程中各方面因素的限制，临床数据存在许多误差.

(3)由于长期广泛、大剂量、不合理应用喹诺酮类和头孢类等广谱抗生素治疗慢性前列腺炎综合征，抑制了革兰氏阴性菌，使革兰氏阳性球菌过度生长，使本正常存在于尿道的条件致病菌表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌等变成了耐药的优势细菌发生了菌群紊乱而致病。革兰氏阳性球菌过度生长，产生链激酶、透明质酸酶、蛋白酶等胞外酶而分解纤维蛋白、细胞问质透明酸等，使葡萄球菌引起的感染易扩散，并且对多种抗生素产生耐药性，从而使表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌引起的CBP病程长，并且久治不愈。一些研究者认为，G⁺菌在反复发作的CP中占有重要地位，甚至认为反复发作、难以彻底治愈是G⁺菌引起的CBP的一个显著特点（邓春华,辛钟成,李宏军.男科病诊治学[M]．广州:羊城晚报出版社，2004:439~396．）

同时应用免疫抑制剂、激素类药物、或者患者长期不良的生活方式，如纵欲、酒精辛辣饮食对前列腺等对生殖系统的过度刺激、锌水平异常、持续炎症感染状态导致局部持久强烈的高氧化应激反应状态，损害了机体抵抗力、患者免疫力下降，不致病的如表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌这一类的CNS细菌大量增殖，成为机会感染的重要病原菌。

(4)现代泌尿外科临床上长期留着导尿管、或频繁应用尿道导管、腔镜检查微创手术、尿道药物灌注等新型诊疗技术，有创性操作不断广泛开展运用，非常有可能导致了尿道菌量及菌群分布的变化。

(5) CNS中表皮葡萄球菌对尿道黏膜有亲和力，易从尿道进入前列腺，在机体防御能力下降时引起慢性细菌性前列腺炎（CBP）；而溶血性葡萄球菌也是CNS的主要组成菌株之一，含有较多的细菌细胞外黏液物质(Extracellular Slime Substance,ESS)，能与尿道内皮细胞吸附移行，易从尿道逆行进入前列腺引起CBP，ESS吸附在前列腺腺管表面，引致腺管感染;且易黏附于医疗器械上，消毒处理困难，易引起交叉感染，使其成为重要的医院感染条件致病菌; ESS能够逃避宿主免疫系统的监控,降低机体免疫应答、抑制吞噬功能、降低宿主的防御功能，从而有助于延长其感染过程，使感染呈现持续性和反复性的特点。现代研究认为，当尿道局部防御机制受损时，革兰阳性球菌的胞外多糖物质能降低机体免疫应答和抵制白细胞吞噬功能，使之在一定的条件下成为机会致病菌。（慢性前列腺炎的病原体检测及体外耐药性监测分析，袁勤民，袁爱丽，王丽萍等，检验医学与临床2014年第11卷增刊134~136页）

(6)地域不同导致慢性前列腺炎的病原菌会有所不同，国外口交行为较国内盛行，因而推测前列腺内发现大肠杆菌感染机会大于国内。

(7)女性生殖道的菌群可能是男性慢性前列腺炎重要的感染菌群菌源之一。特别是发现耐药与非耐药与耐药的金黄色葡萄球菌、粪/屎肠球菌，具有重要临床筛查意义。

(8)我们认为如采用下列方法所取得的实验结果具有可信性：采用先排尿冲洗尿道，再消毒尿道口，尿道口的正常菌群极少，前列腺液 经尿道排出受到的污染机会大大减少，细菌定量培养基本代表了前列腺液的真实情况，这种条件下取得的不应认为是污染菌，而应将其视为前列腺炎的致病菌。（慢性前列腺炎的病原体检测及体外耐药性监测分析，袁勤民，袁爱丽，王丽萍等，检验医学与临床2014年第11卷增刊134~136页）。

(9) 革兰氏阳性菌特别是CNS与慢性前列腺炎致病性的相反观点：时至今日，大量发现临床发现革兰氏阳性菌感染的“前列腺炎”。实质上大多数研究认为只有肠球菌感染引起的前列腺感染才可被认为是慢性细菌性前列腺炎。而凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌、微球菌以及类白喉杆菌在慢性前列腺炎发病中的意义不明确。革兰氏阳性菌可能是前尿道、皮肤的常驻菌、高定植菌，即是共生菌而非致病菌。事实上前列腺液培养仅有革兰氏阳性菌（肠球菌除外）阳性结果的男性，却很少被证明患有慢性前列腺炎，即除肠球菌以外的革兰氏阳性菌很少引起细菌性前列腺炎。有前列腺炎的典型症状，培养发现有除外肠球菌的革兰氏阳性菌，这一类前列腺炎患者的症状可能存在其他原因所致，因为针对阳性培养结果而使用种种抗生素，其症状始终不能消除。革兰氏阳性球菌在前列腺液中大量出现或者按摩后尿液中水平关于初段尿液中的水平并不能完全说明它们就是引起慢性细菌性前列腺炎的病因，因为这种结果往往是尿道污染的结果。国外著名学者Stamey的研究指出，所有前列腺的阳性培养结果当中，大约98%是由于经尿道的样本被污染所致。作者的观点之一就是：如果诊断为革兰氏阳性菌引起的慢性细菌性前列腺炎，应该能够在在前列腺液中反复地发现大量的革兰氏阳性球菌，并且在代表尿道尿液标本（VB1）中的细菌计数非常低，而且有反复发作的尿路感染病史，且复发的感染均具有相同的病原菌，尿液培养最好取自耻骨上膀胱穿刺引流出的尿液。

第四节 急性细菌性前列腺炎与男性急性复合性生殖泌尿系统感染的病原学

急性细菌前列腺炎属于复杂性的急性下尿路感染，被认为属于复杂性的急性尿路感染，“急性复合性生殖泌尿系统感染”的名称往往更符合病情的描述，它常常涉及多邻近器官的感染，如急性附睾炎、急性精囊前列腺炎、慢性淋病急性发作、急性播散性淋球菌感染、急性淋球菌合并非淋菌性病原体（尤其是沙眼衣原体、解脲支原体、生殖支原体）和(或)一般细菌（如革兰氏阳性、耐药或非耐药球菌如金黄色葡萄球菌，革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、假单泡菌均属细菌等），单纯的急性非淋菌性病原体造成的急性复合性生殖泌尿系统感染非常少见。

急性前列腺炎的感染病原菌因感染途径或者区域而不同。国外Christopher Netsch（德）等人认为急性细菌性前列腺炎是一种严重的感染，通常由大肠杆菌和肠杆菌引起，而革兰阳性球菌在急性细菌性前列腺炎发病机制中的作用则存在争议。急性细菌性前列腺炎患者通常有下尿路症状，如急迫、频率、排尿困难和下腹或会阴疼痛。有全身发炎的迹象，如发烧和发冷。最常见的并发症是急性尿潴留、前列腺脓肿和附睾炎。而国内任黎刚等人的研究显示急性前列腺炎的病原微生物以G^-杆菌为主，其中检出的细菌主要是大肠埃希菌 ( 25.7% )，其次是奇异变形杆菌( 20.0% )、肺炎克雷伯菌( 17.1%) ; 而最次为G⁺球菌之溶血葡萄球菌( 14.3%)、金黄色葡萄球菌(5.7%)以及解脲支原体(5.7%)。相类似的报道中，如王素梅等人的报告也表明急性细菌前列腺炎的检出细菌以G^-杆菌为主，大肠埃希菌 ( 21.9% )、奇异变形杆菌(14.3% )、肺炎克雷伯氏菌( 11.4%) ，三者共计47.6%，同时也检出G⁺球菌，如溶血葡萄球菌( 13.3%)、肠球菌(包括粪肠球菌、屎肠球菌，共计9.5%)、金黄色葡萄球菌(8.5%)、链球菌（包括化脓性链球菌、无乳链球菌、星座链球菌，共计6.7%)、以及解脲支原体(6.7%)。而鄢鸿等人的研究报告结果显示（2015年《中华医院感染学杂志》第21期），更加突出G^-杆菌在急性细菌性前列腺炎的发病地位（也主要包括大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯氏菌），达到69.1%的构成比，而且发现产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌与肺炎克雷伯氏菌，为急性细菌性前列腺炎与急性复合性生殖泌尿系统感染的治疗带来极大困难。总之, 新近的研究表明急性细菌性前列腺炎与急性复合性生殖泌尿系统感染的病原谱日趋复杂化。

作者多年的临床经验研究认为，急性细菌性前列腺炎常常并发前列腺与邻近器官的脓肿，感染的细菌大多来自于尿道器械检查、尿路感染、急性尿潴留及急性尿道炎引起的逆行尿道感染、急性细菌性前列腺炎，以G^-菌为主，尤其是G^-菌杆菌如大肠杆菌，溶血性链球菌、革兰氏阴性球菌如奈瑟氏菌属的淋球菌。其二，是血源性感染，临床较为少见，致病菌多为金黄色葡萄球菌。

参考文献：·Christopher Netsch and Andreas Johannes Gross《Chapter 7 Chronic Prostatitis:A Practical Approach to Treatment》page,66

第五节 细菌等微生物感染前列腺的具体发病机制

(1)细菌粘附力与慢性前列腺炎等泌尿系感染的发病:细菌粘附于泌尿道上皮细胞表面的能力在泌尿系感染的发病中起重要作用。这种粘附性与细菌本身的结构特性，特别是细菌表面的纤毛关系密切，是泌尿系感染的主要原因之一.通常把编码外毒素、菌毛与荚膜等与毒力有关的质粒统称为Vi质粒。细菌荚膜是存在于细菌细胞壁外的一层粘液状物质，其化学成份多数为多糖，少数为多肽，具有抗吞噬作用及抗原性。对金黄色葡萄球菌的研究发现，其所携带一个质粒上的ica基因编码荚膜多糖(亦称粘附素)，与细菌对粘附材料的粘附和体内细胞间粘附有关。

细菌粘附于泌尿道上皮细胞表面的能力在泌尿系感染的发病中起重要作用。这种粘附性与细菌本身的结构特性，特别是细菌表面的纤毛关系密切，是泌尿系感染的主要原因之一。在泌尿道上皮细胞的表面有甘露糖受体存在，受体对细菌有吸附作用，纤毛在甘露糖的存在下，分为抑制红细胞凝聚及沉着的甘露糖感受性纤毛(MS)及非抑制红细胞凝聚及沉着的甘露糖抵抗性纤毛(MR)。在大肠埃希氏菌中，MS纤毛的代表是I型纤毛，MR纤毛的代表是P纤毛。Malaviya等研究提示I型纤毛的大肠埃希氏菌与Tamm—Horfall蛋白紧密结合，促进肥大细胞的脱落，从而引起局部的炎性反应.

(2)前列腺内毒素水平的异常：内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，凡是由革兰氏阴性菌引起的感染，虽菌种不一，其内毒素导致的毒性效应大致类同，它是革兰氏阴性细菌感染的主要起始因子，因此它某种程度上代表了革兰氏阴性菌的感染。研究发现前列腺炎患者和非前列腺疾病患者的EPS或按摩后初段尿(VB3)进行细菌培养和内毒素水平分析，结果发现IIIA型前列腺炎患者的EPS或VB3中的内毒素水平均有所升高，而内毒素在IIIB型(非炎症性慢性非细菌性前列腺炎)前列腺炎患者的EPS或VB3中的水平与对照组没有明显差异，因此说明革兰氏阴性菌感染及其内毒素可能是IIIA型前列腺炎患者的病因和发病机制之一。

(3)炎症出血坏死，细菌毒素（内毒素）与代谢产物引起机体发热、腺体急慢性炎症，腺体出血坏死、炎性分泌物堵塞腺管，腺体之基、间质、乃至于前列腺包膜的也可以发生炎症、充血、慢性纤维化、萎缩性变化。

近尿道周围腺体反复发作的感染炎症造成尿道嵴、精阜、前列腺小囊、射精管开口的反复、持续感染炎症，水肿充血，甚至炎症充血水肿浸及精阜粘膜下丰富分布的肌肉组织、神经组织、神经受体，而引起尿道刺激症状、尿血、排尿改变；精阜的慢性出血引起早泄与频繁遗精，而炎症长期持续发展造成精阜发生萎缩性变化，则波及精阜分布的传导神经导致射精延缓、性高潮延缓、病情持续进展会出现性欲减退。

炎症感染波及尿道球腺也引起尿道刺激症状与尿道口异常分泌物（滴白、溺浊）

(4)感染与炎症的持续存在是前列腺腺体组织免疫功能持续恶化异常的根本原因;细菌的抗原可能启动了前列腺的炎症过程后转变为自我维持状态；种种微生物感染所出现的炎症过程可以改变前列腺腺泡、腺管、腺体所在的微环境，造成抗原抗体复合物沉积，从而启动自身免疫反应机制，波及影响到周围组织器官，相互影响，成为前列腺炎的发病机制。

(5)感染与炎症的持续存在造成前列腺尿道部反复持续炎症感染，从而构成对膀胱颈的影响造成排尿功能异常。前列腺腺体与前列腺尿道部的炎症感染反复发作又进一步造成膀胱颈部平滑肌、前列腺尿道平滑肌的慢性纤维化，进一步加重前列腺尿液反流，为前列腺腺管、腺体的再次重复感染构成可能。

(6)感染持续存在造成炎症细胞侵染前列腺导管上皮、腺泡上皮、甚至环绕腺管周围、滤泡形成等等种种严重损害，腺体包括小于10%的微灶型损害、10--50%多灶型损害，甚至大于50%的弥漫性损害、前列腺脓肿或微脓肿；炎症病灶可以隐藏在前列腺腺体的深处；持续炎症与纤维化以及前列腺局部免疫功能的作用下，炎症钙化吸收，有可能形成钙化灶，钙化灶与前列腺结石有可能是前列腺腺体内持续隐藏之感染所在。

(7)有学者认为常规培养方法无法培养出的细菌可能以细菌的生物膜形态存在，细菌的生物膜在医源性感染、肺部感染和消化道感染等疾病中有重要作用，其特点是致病性强，治疗困难细菌L。

(8)凝固酶影响细菌在细菌性前列腺炎中的致病作用：CNS因其不产生血浆凝固酶等毒性物质而得名。CNS中表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等可产生溶血素、杀白细胞素和胞外黏物质 （ESS）,其中ESS能够降低机体免疫应答、抑制吞噬功能、降低宿主的防御功能，从而有助于延长CNS的感染过程.

表皮葡萄球菌，为兼性厌氧菌，亦有少量为专性厌氧菌，在 28C^º~ 38Cº, pH 4. 5 ~ 9. 8 环境中均能生长，从而增强了致菌性及致病范围。引起前列腺炎的原因可能是表皮葡萄球菌可以产生脲酶和碱性磷酸酶,可破坏前列腺的pH环境;它的这种致病性可能是慢性前列腺炎难以治愈的原因之一。研究表明表皮葡萄球菌凝固酶阴性、致病力弱，其致病性与产生的大量黏质有关，这种黏质对泌尿生殖系统的上皮细胞有粘附的作用、有助于延长表皮葡萄球菌的感染病程，同时对机体的免疫应答起抑制作用，因此表皮葡萄球菌引起的前列腺炎病程长。

(9) 金黄色葡萄球菌极其耐药菌株（MRSA）已是难治性慢性细菌性前列腺炎的主要病原体之一 , 普遍认为是它一种外源性感染的致病菌，作者文献筛查特别是近10年文献筛查表明其占G⁺菌致病的前列位置；MRSA多是经直接接触，并经尿道逆行感染前列腺最为常见．当然也可以通过血行扩散至前列腺形成内源性感染；且耐药性很强, 由于滥用抗生素或院内感染，产生大量耐药菌株，治疗难度大。主要因为其产生的毒素和侵袭性酶对腺体乃至于整个机体巨大的影响作用，因其有溶血毒素存在，所以其致病力有明显增强，也是其成为CP的主要致病菌原因之一，主要是外毒素，毒性极强，分α、β、γ、δ四种，能损伤血小板，破坏溶酶体，引起肌体局部缺血和坏死；而其产生的杀死白细胞素可破坏人的白细胞和巨噬细胞；其产生的血浆凝固酶使血液或血浆中的纤维蛋白沉积于菌体表面或凝固，阻碍吞噬细胞的吞噬作用。葡萄球菌形成的感染易局部化与此酶有关；金黄色葡萄球菌产生的脱氧核糖核酸酶能耐受高温，可用来作为依据鉴定金黄色葡萄球菌；所产生的肠毒素能产生数种引起急性胃肠炎的蛋白质性肠毒素，分为A、B、C1、C2、C3、D、E及F八种血清型，肠毒素可耐受100°C煮沸30分钟而不被破坏；此外，金黄色葡萄球菌还产生溶表皮素、明胶酶、蛋白酶、脂肪酶、肽酶等等。

细菌感染与代谢产物与细菌毒素产酶、组织结构腺体细胞损害、脓栓堵塞腺管、具有感染性的结石钙化灶反流与加重反流、免疫与锌与SOD与过氧化物

第六节 前列腺发生感染的种种可能途径

一、口腔疾病与慢性前列腺炎的发病

口腔疾病与慢性前列腺炎的发病包括自身口腔疾病与性伴侣口腔的疾病；

涉及到病原体：厌氧菌、纳米细菌、生殖器疱疹、加特纳氏阴道杆菌、阴道毛滴虫、霉菌，阴道阴茎头定植菌的转移；

口腔感染（龋齿、牙周炎、反复的牙床修补）。多数研究认为成年人牙周病致病菌为牙龈卟啉单胞菌、粘性放线菌、巨核梭形杆菌、中间普氏菌等。男性机体持续存在的龋齿、牙周炎可能是难治性细菌性慢性前列腺炎、尤其是厌氧菌感染的重要来源，主要原因在于随着机体免疫功能的波动，口腔龋齿、牙周炎的厌氧菌有可能经过血液循环感染、长期稽留腺体而形成的难治性感染;临床上也常常发现患有持续、严重的牙周疾病、龋齿的男性往往存在难治性慢性前列腺炎，而联合应用甲硝唑与克林霉素能明显缓解尿道刺激症状。

口腔感染之牙结石症与慢性前列腺炎的可能关系：纳米细菌感染是来自于牙周结石的重要来源，寄生于牙周结石的纳米细菌也可能通过血液淋巴循环到达前列腺而潜伏形成慢性前列腺炎。

口交：性伴侣口中的生殖器疱疹病毒、同样存在慢性牙病导致的厌氧菌、纳米细菌、口交与生殖器性交混合性交带来的阴道细菌（加特纳氏杆菌、阴道毛滴虫、霉菌）、外生殖器高定植微生物而直接定植感染患者下尿路，经过逆行感染前列腺后尿道，形成慢性前列腺炎。

​ 阎鹏（1999）研究发现龋齿存在菌斑，且菌斑持续附着牙面的牙体硬组织代谢活动不可能产生如此高浓度的自由基无疑影响机体整体免疫机能而参与慢性前列腺炎的发病过程；

作者最近通过门诊发现一起特殊病例，一血糖异常波动中年男性（否认多重性伴侣存在）、且伴有反复发作的下尿路感染的慢性细菌性前列腺炎、伴有当地医生认为的“细菌性龟头炎、外生殖器炎”结果在其晨尿初段尿中发现生殖支原体，患者长期与性伴侣无套口交性交，作者认为口交可能是生殖支原体传播的重要方式，而口腔、男外生殖器可能长期存在生殖支原体潜伏，而其长期存在的包皮龟头炎可能是生殖支原体感染引起的龟头炎（甚至前列腺生殖道都有感染，只不过在窗口期发作而已）

微生物概念范围：不仅仅定位于细菌，也包括特异性与非特异性感染、非淋菌性微生物(包括生殖支原体、微小脲原体、阴道毛滴虫、淋球菌、人型支原体、解脲支原体、沙眼衣原体，副流感嗜血杆菌、生殖器疱疹、白色念珠菌等，尤其是一些少见耐药性高的难治性微生物（生殖棒状杆菌、细菌L型、纳米细菌、厌氧菌等）、细菌生物膜。

一、体内异位的病灶与慢性前列腺炎（龋齿；胆囊结石、慢性胆囊炎与口腔慢性疾病—厌氧菌，纳米细菌；）

二、下尿路逆行感染与慢性前列腺炎；尿路感染与慢性前列腺炎（高危性行为，特异性与非特异性感染、非淋菌性微生物)

三、泌尿系结石与慢性前列腺炎（解脲棒状杆菌，纳米细菌、以及所有可能的泌尿系感染微生物）

四、尿液反流与慢性前列腺炎（解脲棒状杆菌，凝固酶阴性葡萄球菌、非淋菌性微生物）

五、尿道插管微创手术治疗（下尿路感染或定植微生物的植入；细菌生物膜的植入）；

六、盆底邻近组织器官（射精管精囊腺感染）；肛门直肠疾病与慢性前列腺炎：感染、炎症（革兰氏阴性肠杆菌，革兰氏阳性肠球菌）

七、肠道疾病：肠道菌群失调与泌尿系菌群（免疫与菌群失调）；

八、包茎，长包皮、包皮龟头炎与尿道细菌定植，与慢性前列腺炎（生殖支原体，棒状杆菌；口交与口腔厌氧菌、其他微生物、性传播疾病微生物的传递感染；包皮龟头炎与免疫波动与细菌等微生物定植）。

经尿道细菌随尿液反流进入前列腺腺体、尿道逆行感染与直接蔓延：

慢性前列腺炎的感柒途径尚不十分清楚, 可能有多种方式, 其中逆行性感染和污染的尿液反流进入前列腺腺管腺泡可能是最主要、重要的原因。

梁朝朝前列腺炎常见的感染途径有上行性尿路感染，感染的尿液通过前列腺管口逆流入酌列腺，血行感染及邻近器官(直肠等)细菌直接侵入。

3感染的来源与途径

慢性细菌性前列腺炎以外源性致病菌逆行感染途径多见（《249例前列腺液细菌培养及药敏结果分析杨彦磊》2014中国男科学28V,1Q）

尿液反流、下尿路感染、泌尿系感染、结石、泌尿系畸形与慢性前列腺炎与前列腺感染、高危性行为与男性性病后尿道综合征、男性尿道炎后综合征、性病后慢性前列腺炎、尿道

口腔疾病

感染的来源与途径：

上行尿路感染、直接蔓延、血行感染和经淋巴途径被认为是前列腺感染发生的4个经典途径, 其中以尿液返流为前列腺特有的重要的感染途径.

(1)解剖组织学基础：慢性细菌性前列腺炎的4 个感染途径: 上行尿路感染、直接蔓延、血行感染和经淋巴途径, 以尿液返流为重要方式. 而尿道常居菌中以凝固酶阴性葡萄球菌占绝大多数, 次之为肠球菌汉

造成前列腺内有病原菌持续存在的原因可能由于前列腺解剖结构特殊，其导管细长弯曲，开口处口径小，与尿道成直角或斜行向上进入尿道，有利于尿道菌进入腺体，不利于腺体炎性分泌物排出和引流；另外前列腺上皮脂膜和前列膜液PH值等影响，使抗菌药物不易自血浆扩散入前列腺腺泡。腺体结构的特殊性（包膜致密、分叶多、腺管丰富）很可能是本病高发又易转为慢性并迁延不愈的主要原因；[《前列腺炎的细菌学研究》广东省韶关市第一人民医院(512000) 陈红冰雷小平，临床医学2003年2月第23卷第2期C]

前列腺分为中央带和周围带, 感染可能是由周围带迁到中央带的。梗阻因素: 引起射精管开口梗阻的因素, 如精阜肥大等导致前列腺液排泄异常。（慢性前列腺炎厌氧菌感染的研究中国微生叁态杂志1 9 9 4年6 卷第3 期）

(2) 这是感染性前列腺炎发生的重要内涵与关键点。高危不洁性交往往造成泌尿系统的复合微生物感染，造成经典性传播疾病的病原微生物如淋球菌、非淋菌性微生物、以及其他病原微生物直接蔓延或逆行进入前列腺；前列腺增生或者前列腺癌、泌尿系肿瘤手术、泌尿外科器械插管、腔镜手术治疗等造成前列腺后尿道部损伤，打破前列腺后尿道部免疫平衡，为潜在的条件致病菌直接蔓延进入前列腺构成可能，且短暂或持续破坏尿动力学，为细菌随尿液反流进入前列腺提供极大的可能，造成并发急性前列腺炎与复合泌尿生殖系统感染。当机体整体免疫力下降，如生殖器疱疹病毒感染、二型糖尿病、全身恶病质疾病等导致机体抵抗力下降，有可能导致潜在感染微生物致病，值得高度重视的是慢性细菌性前列腺炎并发生殖器疱疹病毒感染，其炎症反应程度往往非常严重，其感染的难治性反复性也是令人深刻难忘的。慢性前列腺炎综合征本身、前列腺增生与前列腺癌所造成的尿动力学改变，也使得细菌随尿液反流进入前列腺，造成慢性前列腺炎综合征症状加重、感染再燃的潜在可能。广泛滥用、经验性应用抗生素使得生殖泌尿系统条件致病菌菌群失调而致病。尿道下裂或尿道开口异常等先天畸形、尿道憩室与肿瘤等可能造成病原微生物长期隐藏、寄居，波及感染前列腺。包皮过长、包茎与并存的细菌感染、尿道外口缩窄，后尿道前列腺尿道部压力增高，为细菌随尿液反流进入前列腺提供可能，也是慢性前列腺炎综合征感染发生的重要原因。临床常见个别医生取尿道拭子时动作粗暴、无无菌观念，损伤前尿道、尿道外口，往往导致前尿道细菌菌群失衡，破坏微生物之间的平衡，导致条件致病菌逆行感染后尿道，存在诱发慢性细菌性前列腺炎的可能。

三、盆底组织器官的相互感染

静脉疾病一体化学说与：病例举例：农民53，肛周脓肿与禁欲多年---会阴部疼痛排尿障碍，腺管堵塞---膀胱功能（尿动力学异常）10年病程

六、直肠、肛肠急慢性疾病与急慢性前列腺炎关系

：①直肠肿瘤手术、肛瘘、肛周脓肿、反复的直肠肛肠手术创伤致以革兰氏阴性杆菌或者混合革兰氏阳性球菌的经淋巴管、盆底相关紧密微循环感染前列腺腺体；②直肠、肛肠与前列腺位置紧密相临：前列腺与直肠存在密切相邻解剖关系，这是肠道疾病影响前列腺和引起前列腺炎的基础；③肠粘膜具有很强的吸收能力：便秘时，肠道蠕动无力，排空时间延长，粪便在直肠壶腹部停留的时间延长，肠粘膜吸收大量的粪便毒素，毒素经血行或直接途径可刺激前列腺，引起炎 性反应；④机械性压迫：便秘时较硬的粪块直接机械性压迫肠壁和前列腺腺体，导致腺管管腔狭窄，腺管引流不畅，腺液潴留，阻塞腺管，引起腺管肿胀，局部微循环障碍，日久发生炎性反应、腺体纤维化程度增高；同时习惯性长期便秘，有可能坚硬的粪块压迫腺体，有可能使前列腺尿道部尿道狭窄，尿液急流时，可使腺体以上尿道内压力增高，前列腺腺管尿液逆流，尿液的化学刺激及尿液中病原体被带入引起前列腺的炎症；⑤小静脉破损致血行感染：便秘时，坚硬的粪块可能划破直肠肠壁或引起肛周小静脉破损(肛裂、痔疮出血），肠道细菌如大肠杆菌、细菌毒素等可经血液途径感染前列腺组织，导致细菌性前列腺炎；⑥影响静脉回流：便秘时前列腺、直肠部位静脉回流受限，导致前列腺慢性充血，日久前列腺腺体组织新陈代谢紊乱，易致细菌性或无菌性炎症，导致病原微生物的滋生和前列腺局部的理化环境恶化；⑦直肠、肛肠疾病导致的慢性前列腺炎综合征的致病菌以大肠杆菌最多见，同时金黄色葡萄球菌也并不少见；慢性前列腺炎的炎症改变的部位多数在前列腺的周围带即后叶，很少发生在中央带即中叶，除与腺管排泄不通畅，还可能与前列腺与直肠的特殊解剖位置有关。当今大量报道的肠道给药，如保留灌肠、药物栓剂和肠道物理疗法如热疗、微波等治疗就是直肠、肛肠疾病与慢性前列腺炎综合征发病关系密切的有力佐证。

王冰等人的研究表明伴有肛周疾病的慢性前列腺炎患者前列腺液培养结果中，虽然葡萄球菌属所占比例最高，但大肠埃希菌的比例明显高于普通慢性前列腺炎患者，且铜绿假单胞菌的比例也明显高于普通慢性前列腺炎患者，认为肛周疾病的致病菌尤以革兰氏阴性杆菌为主，尤其是肛周脓肿的感染细菌以大肠埃希菌为主，且多为混合型感。

六、经血行、淋巴管感

四、泌尿系结石钙化灶所包裹存在的细菌

如一般常见致病菌与纳米细菌，当机体抵抗力下降、波动而导致感染再燃。

泌尿系结石：结石本身就为各种微生物提供寄居的可能、泌尿系结石往往可能构成微小的生态圈，结石带来的局部免疫功能改变、尿动力学改变等造成前列腺感染的可能。由于纳米细菌独特的生物矿化作用引起泌尿系结石。

另外, 前列腺结石患者常合并有慢性前列腺炎。（慢性前列腺炎厌氧菌感染的研究中国微生叁态杂志1 9 9 4年6 卷第3 期）

七、不恰当的前列腺按摩与前列腺腺体感染的扩散。

机体其他部位的感染炎症如慢性持续存在口腔疾病（龋齿、牙周脓肿等）、胃肠道疾病（结肠炎）、皮肤感染（痈、疖）、扁桃体的慢性炎症与急性脓肿、或呼吸道急性感染，通过血行感染前列腺爆发急性细菌性前列腺炎、或慢性持续微量细菌侵袭而导致慢性细菌性前列腺炎综合征的发生。下尿路、泌尿生殖道感染也存在经微循环血行、淋巴管感染前列腺。

第X节 肠道菌群与慢性前列腺炎综合征/慢性盆底疼痛综合症

越来越引起人关注的是人类身体内的微生物群落，它是由共栖、共生、以及致病微生物组成的生态群落及其在人体内的遗传内容。虽然我们人类的基因组包含大约20,000个蛋白质编码基因，但生活在我们体内的微生物群的数量至少是我们体内体细胞和生殖细胞的10倍。人类机体和这些微生物之间存在着相互作用和共生的千丝万缕之关系，其中最丰富的微生物可以在肠道中找到，也最容易受到人类日益广泛应用抗生素而受到严重影响，已经在许多疾病和条件中都发现了与“正常”人类肠道微生物群的偏离，包括炎症性肠病、结直肠癌、肥胖/代谢综合征、II型糖尿病、乳腺癌、自身免疫性疾病、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和内脏疼痛反应。对小型哺乳动物的研究显示，肠道微生物群和中枢神经系统(CNS)之间的关系比之前认为的还要多，这表明存在“肠-脑轴”，肠道微生物群调节中枢神经系统，二者存在相互影响相互调节作用的可能。影响人类肠道生物菌群的因素包括饮食文化背景、与饮食生活方式，抗生素，无论是口服的还是注射的，都会对人体胃肠道的微生物生态系统产生显著的影响。

影响人类肠道生物菌群的因素包括饮食文化背景、与饮食生活方式，抗生素，无论是口服的还是注射的，都会对人体胃肠道的微生物生态系统产生显著的影响。

肠道微生物群的重要性，很少有人认识到，医生在开处方时很少考虑，直到患者随后出现抗生素相关性腹泻或感染难辨梭状芽孢杆菌的机会性感染，甚至发展成威胁生命的伪膜性结肠炎，才知晓甚至至死不知道。研究发现对小型哺乳动物的研究显示，肠道微生物群和中枢神经系统(CNS)之间的关系比之前认为的还要多，这表明存在“肠-脑轴”，肠道微生物群调节中枢神经系统，二者存在相互影响相互调节作用的可能。不同泌尿系统疾病（包括急迫性尿失禁、神经源性膀胱功能障碍和泌尿系统慢性疼痛综合征，如间质性膀胱炎和慢性非细菌性前列腺炎）患者的尿液样本与健康对照组的比较表明其微生物群不同，又如肾结石发病当中，肾性草酸钙结石患者的肠道微生物群中的形成草酸杆菌减少，这种细菌已知能降解膳食草酸。过去试图采用PCR,16S核糖体RNA技术从前列腺组织/前列腺液发现致病菌，这种研究方法实际上一方面在“扩大了、提高了”感染性前列腺炎的概念范围（纳米细菌、L型细菌、是否定植于前列腺生殖道的解脲支原体、生殖支原体、沙眼衣原体、一些所谓的特殊杆菌、滴虫、霉菌、致病力在前列腺腺体内一向被认为是低下的生殖器疱疹病毒），一方面也受到国外学者研究的挑战，如国外学shoskes认为即使假设CP/CPPS患者的前列腺局部微生物群与对照组不同，这可能也是由于组织内的炎症过程所致之不同，也可能是炎症过程的原因；与前列腺癌相比，CP/CPPS患者体内16S核糖体RNA含量更高，然而，在分类学水平上对微生物失调的进一步描述或与临床表型的相关性尚未得到明确的研究结果。

与正常对照组比较，Shoskes（2016）CP/CPPS患者肠道微生物的多样性表达较低，两组间肠道微生物类群有显著差异，其中最显著的是普雷沃菌（属）的代表性不足（作者注：普雷沃菌属，属常见无芽孢革兰阴性厌氧杆菌，多形态杆菌，不产芽孢。不运动。严格厌氧），与对照组相比，这种细菌可以寄生在胃肠道，并被怀疑在减轻炎症方面发挥作用，采用对比性平行研究，他们发现这些患者的尿液微生物α多样性更高，特别是NIH-CPSI小于26分的患者，生物多样性分析当中聚类（OUT）性更紧密的趋势无统计学意义（意即症状越明显，聚类性越紧密）。以前确实有发现较高的细菌多样性与泌尿症状相关的先例，如在一项对急迫性尿失禁妇女的研究中，对抗胆碱能药物索利那新的反应也与微生物多样性成反比。当然受乳酸杆菌污染的经常出现疼痛综合征(间质性膀胱炎)的女性的研究中，尿微生物组表现出较低的α多样性。目前尚不清楚为什么CP/CPPS患者的尿液微生物组群多样性更大，在接受了多轮抗生素治疗后，似乎直觉显示，与对照组相比，多样性会更低。与肠道微生物组不同，泌尿微生物组群的显著差异与症状严重程度、症状持续时间以及心理社会和神经症状的特定表型域有关。口腔疾病与泌尿系疾病的关系也从：“在泌尿系微生物组学发现中，卟啉单胞菌属（Porphyromas genera）所占比例最高，是口腔菌群中较常见的组成部分”得到了证实。

国外学者采用 LEfSe 分析软件显示，不同类型的细菌在心理社会主导型和神经病学主导型群体中所占比例过高。研究发现到的肠道或尿液微生物组的差异可能为明确识别骨盆疼痛患者的CP/CPPS提供了潜在的客观生物标志物，而不是单纯依靠临床或表型变量进行分类，当然还需要进一步的研究证实。

细菌性疼痛表型已在小鼠尿路感染模型中得到确认，据此假设盆底邻近器官（即肠道和生殖道）的微生物群可能通过器官串扰内脏感觉通路来调节骨盆疼痛。

虽然在对女性IC/BPS患者阴道微生物组的分析没有得出和对照组之间的显著差异，但是从对粪便（肠道）微生物组群的分析显示了特定细菌种类的差异性，提示将来微生物组的这些特征变化可能会被用作疾病状态的潜在生物标记。

第X节 泌尿系常见菌群与慢性前列腺炎综合症的关系

第七节 从16SrRNA/DNA角度看慢性前列腺炎综合征的感染问题

寻找新的病原体是前列腺炎病因学研究的新内容。当代，PCR技术特别是PCR16SrRNA/DNA检测技术的应用大大扩宽了前列腺微生物生态学的研究视野，16SrRNA/DNA正逐渐成为当代寻找前列腺新的感染的证据的有力工具。细菌rRNA（核糖体RNA）按沉降系数分为3种，分别为5S、16S和23S rRNA。16S rDNA是细菌染色体上编码16S rRNA相对应的DNA序列，存在于所有细菌染色体基因中。16S rDNA是细菌的系统分类研究中最有用的和最常用的分子钟，其种类少，含量大（约占细菌DNA含量的80%），分子大小适中，存在于所有的生物中，其进化具有良好的时钟性质，在结构与功能上具有高度的保守性 ，素有“细菌化石”之称。在大多数原核生物中rDNA都具有多个拷贝，5S、16S、23S rDNA的拷贝数相同。16S rDNA由于大小适中，约1.5Kb左右，既能体现不同菌属之间的差异，又能利用测序技术较容易地得到其序列，故被细菌学家和分类学家所接受。

16SrDNA检测阳性有三方面含义：第一提示现症感染；第二提示曾经有病原体侵入前列腺内，感染之后的细菌残骸持续存在导致了临床症状；第三揭示正常菌群，可能这些菌群构成了前列腺和尿道的本身的“微生态”。研究表明，16SrRNA/DNA阳性者提示可能有潜在的病原学病因，抗生素为主的治疗 就更有了针对性，疗效也就更好。国内肖家全等人针对难治性慢性前列腺炎，采用16SrRNA/DNA技术开展的临床调查研究表明，结果发现这一类患者EPS内的微生物种类分布相当广泛的，除了致病茵，还有不乏通常认为的正常菌群，其中肠杆菌科细菌和葡萄球菌是最主要的病原菌。慢性前列腺炎综合征特别是IIIA型炎症型慢性非细菌性前列腺炎潜在感染的证据除了大量的流行病学实验室研究报道以外,作者认为通过PCR16SrRNA/rDNA检测EPS中发现的微生物、或纳米细菌(NB)、或细菌L型有可能是慢性前列腺炎综合征潜在的、未知感染的最有力证据。正如Nickel等的研究结果的认为慢性前列腺炎(CP,CPS)和/或CPPS常为细菌等微生物侵犯所引起，因此庞氏根据其报道认为前列腺液16s rDNA检测可替代前列腺组织用于病原学分析。任黎刚等人对EPS筛查中发现的16SrDNA阳性与阴性的慢性骨盆疼痛综合征( CPPS, III型前列腺炎)患者分别采用抗生素（以大环内酯类、喹诺酮类或四环素类为主）治疗，结果提示16s rDNA 阳性患者可能存在潜在的病原学病因, 采用抗生素治疗更具针对性, 可以获得更好的疗效, 同时也验证了16s rDNA 阳性患者的发病与细菌感染有着密切的联系。Krieger等对无菌性慢性前列腺炎患者经会阴前列腺活检标本中的细菌共同序列16SrDNA进行检测，表明前列腺患者局部原核生物DNA的阳性存在率可达77%，且与前列腺液中的白细胞有明显相关性，通过测序和克隆发现可能有新的病原体存在。John等也对CPPS患者进行16SrDNA 测序和克隆， 发现前列腺分泌物的炎症情况与16SrDNA明显相关性,认为前列腺炎患者可能存在需要复杂营养或不能被培养的病原菌，即未知的感染,值得泌尿男科临床医师引起重视。

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第八节 细菌L型与慢性前列腺炎

1、细菌L型的一般介绍：细菌在机体组织内以下列几种形式存在，包括革兰氏阴性、阳性菌在内的具有完整细胞壁的细菌、因种种因素而形成的细胞壁完全或不完全缺失的细菌L型(L form)、以及细菌活的非培养状态以及芽胞。

细菌L型是由Klieneberger于1935年在英国著名的微生物学家Lister命名的Lister医学研究内所发现的，即取其第一个字母以命名，故称为L型菌或细菌L型，目前在细菌L型研究工作方面大陆蚌埠医学院走在最前面。

慢性前列腺炎细菌L型的存在实际上是细菌耐药机制的一种反映。当代对细菌L型的认识已不仅是细菌形态学问题，而是涉及到传染病学、遗传学、病理学、细胞生物学、免疫学及生物制品质控等广泛领域的重要问题。

临床上细菌L型感染所致的慢性前列腺炎，EPS白细胞或多或少，但是一般细菌培养加增菌细菌培养都很难有阳性结果，患者病情迁延持续不愈，常常被那些迷信NIH的医生诊断为非细菌性慢性前列腺炎，作者认为它有可能是今天引起慢性非细菌性前列腺炎、前列腺隐匿性感染，以及慢性前列腺炎迁延难以治愈的重要原因之。国内学者张守进等人在127例慢性前列腺炎患者中分离出39例L型细菌，其中单纯L型细菌感染者占27例，认为细菌L型与相比原菌在形态、染色性质、培养特性、生化反应、耐药性等多种生物学性状发生改变，不做L型细菌培养容易漏诊慢性细菌性前列腺炎。

2、细菌L型的形成：所谓细菌L型就是在长期滥用、不规范使用抗生素以后、或者在补体、抗体以及溶菌酶作用下，革兰阳性菌细胞壁缺失后，原生质仅被一层细胞膜包住，称为原生质体（protoplast）；革兰阴性菌肽聚糖层受损后尚有外膜保护，称为原生质球(spheroplast)。凡能破坏革兰氏阴性菌肽聚糖结构或抑制其合成的物质多能损伤细菌细胞壁而杀伤细菌。当肽聚糖结构遭到破坏或其合成受到抑制时，大多数细菌都裂解死亡，有少数细菌不死亡，而成为细胞壁缺陷的细菌，这种细胞壁受损的细菌能够生长和分裂者称为细菌细胞壁缺陷型或细菌L型，细胞壁缺陷是各种细菌以及其他有细胞壁的微生物最寻常发生的一种变异类型。细菌的L型变异可能是一个渐进的、可逆的过程。不管是宿主体内还是自然界或者人工培养基内都有自然发生或者被诱导剂诱导发生。滥用β内酰胺酶抗生素或其他抗生素或者其他因素作用下，均可以发生细菌细胞壁变异而成为所谓细菌L型或称细胞壁缺陷细菌。细菌L型产生的机制包括：改变细菌的DNA、破坏细菌的细胞壁、阻断细菌的肽聚糖的合成和机体的免疫干扰。由于细菌的主要抗原在胞壁及其表面的附属物上，细菌型转变成L型细菌后，就会导致抗原性大为减弱，乃至消失。细菌L型可长存于宿主的体内，并抗拒宿主的防卫机制；它虽具抗原性，但抗原性薄弱，因此能逃避宿主免疫系统的自卫性攻击，这就是细菌L型得以长存于宿主体内的原因。同时，细菌细胞壁的缺失缺陷意味着丧失了某一些抗生素的作用靶点，抗生素不能破坏细菌蛋白质合成，作用于细菌细胞壁的抗菌药物甚至其他许多种抗生素的敏感性降低，细菌代谢活性改变以及某些生物学特性改变，细菌细胞壁缺陷形成的耐药机制同质粒等抗药性基因介导的耐药性不同，这种耐药性机制不但缺乏特殊针对性，而且常常具有更为广泛的耐药性，因此细菌细胞壁不同程度的缺失变异实际上是细菌以某种被动逃避方式，逃避抗菌药物伤害的一种方式。

3、细菌L型的返祖：细菌L型不仅仅停留在细胞壁缺陷这一阶段，更具有生物学特点是其发生返祖，此为其重要的生物学特性。细菌L型是否容易返祖与细菌细胞壁破坏的严重程度密切相关，通常刚形成的或细胞壁缺陷较轻的L菌较易返祖，细胞壁完全缺如者则不易返祖。根据细菌L型在不含诱导剂是否容易返祖可分为不稳定型L型(unstable L-form)、相对稳定型L型(relatively stable L-form)、稳定型L型(stable L-form)，不稳定L型和相对稳定型L型在不含诱导剂的培养基中易返祖，或当抑制、破坏细胞壁的因素去除后很快回复到亲本菌株，临床上采用高渗透压L型培养基经常检出的类型，临床分离到的多为此型；稳定性L型细菌具有下列特点，当抑制、破坏细胞壁的因素去除后，经过多次传代仍然保持着细菌L型的特性，严格地说，只有稳定性L菌细菌才能称为细菌L型。细菌L型在返祖后具有相对较弱的抗原性。返祖后细菌不但对原来作用过的抗生素仍具有耐药性，而且常常可对未接触的抗生素发生耐药，虽然对作用于细胞壁的抗生素敏感性降低，但对干扰细菌蛋白质合成及影响核酸代谢的抗生素敏感性增强。细菌L型在返祖后迅速大量繁殖生长是造成慢性前列腺炎复发细菌等微生物再燃的重要原因。

4、细菌L型的嗜高渗性：细菌L型的嗜高渗性是其通过普通一般细菌培养难以发现的重要原因。细菌L型只有在高渗环境中才能生长，在普通的培养基上不生长；由于已经失去了坚固的菌壁，只剩下一层胞浆膜，故在非高渗的环境中，菌体就会迅速地溶解而死亡；如L型金黄色葡萄球菌在蒸馏水中3min就会裂解，2h后消失，在0.1%～0.2％的氯化钠溶液中，15min后，细菌减少90％，而在2%～15％的氯化钠溶液中，菌体则无变化。近年来，使用富含血清的高渗透压培养基分离培养法能够在有菌或“无菌” 的多种临床标本中发现细菌L型, 显著提高了包括慢性前列腺炎综合征在内的感染疾病的临床病原学诊断的阳性率。

5、细菌L型的致病性：细菌细胞壁不同程度的缺失造成细菌L型极为复杂的致病性表现，慢性前列腺炎细菌L型存在的重要意义在于：虽然其本身具有非常弱的致病力，但是其返祖是慢性前列腺炎综合征感染重复发生与再燃、感染持续存在的最可能因素、最重要原因，即细菌L型在缺乏干扰细胞壁合成或破坏细胞壁结构的诱导剂作用的条件下，通常能够重新合成细胞壁而发生返祖。细菌L型返祖的特点决定了其成为感染性前列腺疾病、细菌性前列腺炎的潜在传染源，由于病原体长期潜伏于腺体，不但可引起宿主前列腺组织细胞发生慢性损害，一旦返祖造成感染的急性发作与邻近组织器官的蔓延。关于细菌L型的致病性业界存在不少争议，我们认为细菌细胞壁不同程度缺损就意味着仍然保留与产生母代细菌相同相类似的部分内毒素与外毒素，因而具有一定的致病作用；细菌L型长期存在于腺体细胞生长繁殖的生物学活动本身就意味着对腺体细胞的破坏侵蚀，细菌细胞壁缺失的程度某种程度上决定了细菌L型的致病毒力。细菌细胞壁不同程度缺失决定了细菌不同的形态学差异与生物学特异性差异，即稳定型细菌L型与不稳定型细菌L型的致病力是不同的。稳定型细菌L型虽然保留了母代菌株的基因等遗传信息，但其细胞壁完全缺失，有可能完全丧失了母代菌株细胞壁所携带的抗原信息，丧失其内毒素活性不再产生外毒素，丧失了母代菌株所特有的致病物质与致病力、致病作用（如不形成溶血现象、丧失血清凝固酶活性、对实验动物不能激活血清补体、无致热作用等），但并不意味着它自身就彻底无致病力，研究表明稳定型细菌L型主要通过粘附前列腺腺体宿主细胞表面或者长期侵入、嵌入腺体细胞缓慢生长，引起腺体细胞组织发生特异性与非特异性炎症、慢性持续的难以缓解的慢性病过程。如体外实验中发现，造成难治性慢性前列腺炎综合征的结核杆菌能够引起实验动物注射部位的皮肤与近卫淋巴结形成红肿硬结，以及典型的结核样病理改变，但是通过非高渗培养基传代培养获得的结核杆菌之稳定型细菌L型却不能形成正常结核杆菌造成的上述病理变化，但是从注射部位的近卫淋巴组织中发现存在非结核性炎症或结核样病变。而不稳定型细菌L型由于细胞壁并非完全缺失，而是部分缺失或小部分缺失，因此涉及细胞壁组织结构合成代谢的相关遗传物质活动没有发生根本改变，因此它保留了母代菌株相似的相同的微生物生物活动特性、致病物质、抗原、致病性、生长繁殖特性也可以完全不留下来，仍然能够快速活跃地繁殖，具有相同或类似的内毒素与外毒素活性，对抗生素的敏感性的敏感性不变或稍有所降低。不稳定型细菌L型通过重新合成完整细胞壁形成返祖细菌而造成前列腺宿主组织细胞感染的再燃或加重或急性发作。研究表明，携带不稳定型细菌L型的实验动物病理组织往往是不稳定型细菌L型、稳定型细菌L型、母代细菌的混合感染体，因此说明细菌性慢性前列腺炎感染组织细胞病理情况非常复杂导致其病情异常复杂难治。由此可见不管是不稳定型细菌L型还是稳定型细菌L型其长期潜伏于机体潜伏于前列腺组织细胞、以及男性泌尿生殖系统都会带来种种病理损害。

于寿昌等人的研究表明发现有96.4%的患者细菌L型同其变异前的原始菌并存, 提示细菌的L型变异可能是一个渐进的、可逆的过程。

通常亲本菌株由于菌壁含有多糖类物质，可起趋化作用，故感染后外周白细胞会增多，而细菌L型因无菌壁，也即无多糖类物质存在，对白细胞刺激或趋化性减低，故感染后外周白细胞仍在正常范围内，常致误诊；但中性粒细胞内可见中毒性颗粒，骨髓可呈感染象。由于细菌L型或者说细胞壁缺陷的微生物潜伏于男性前列腺等生殖泌尿系组织器官中，保持生物活性与生长繁殖，仍然对组织细胞构成损害作用。细菌L型具有多型性，如圆球体、巨形体、长丝体及原生小体，而原生小体仅有0.05-0.25μm,与中等病毒颗粒相仿，这种多种多样形态的变化，决定了其致病性与原菌不同，因此细菌L型的感染常引起前列腺腺体慢性炎症与间质性炎症，且侵入细胞引起细胞空泡化变性，类似病毒感染所致的空泡细胞，其致病机理可能类似病毒；由于细菌L型侵入宿主细胞引起炎症灶内炎症细胞发生呼吸爆发和酶化学反应，产生大量自由基，造成持续的组织细胞损伤，病情难以康复。

6、细菌L型致病性的临床：研究发现细菌L型在男女泌尿生殖系统广泛存在，如尿道、泌尿系结石，肾脏、前列腺腺管、女性阴道内，也可以与普通细菌等病原微生物共同存在。尿路为高渗环境，特别适合细菌L型的生长繁殖，当临床上当遇到尿常规显示亚硝酸盐阴性且白细胞计数并不很高的尿路感染时．应考虑存在细菌L型的可能。此外，凡长期发热，普通培养无菌生长，以致诊断不明者，必须想到两个可能性：一是细菌L型的感染；另一个是厌氧菌的感染，均须做这两项培养，以免误诊或漏诊。我们认为，临床上对慢性炎症型甚至或非炎症型前列腺炎、或者合并反反复复缠绵难愈的尿道刺激的慢性前列腺炎患者，应同时采用普通培养基和高渗培养基L型菌的分离,减少不必要的漏诊和误诊。

慢性前列腺炎患者EPS细菌L型返祖检出的菌种菌株各地报道有所差异：如1992年中国大陆李连臣等人最早报道从慢性前列腺炎患者EPS中筛查出的细菌L型，返祖后获得葡萄球菌、链球菌、四联球菌、大肠杆菌、革兰氏阴性双球菌（淋球菌）；于寿昌通过对慢性前列腺炎患者EPS获得的Ｌ型细菌进行返祖试验及鉴定后获得金黄色葡萄球、粪链球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌等菌种；顾冠彬等人通过从216例慢性前列腺炎患者EPS中筛查出细菌L型26例(12.0%),返祖后获得7种细菌，其中主要是葡萄球菌（表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌）和棒状杆菌，而陈燕波等人从慢性前列腺炎患者EPS筛查出来的L型细菌返祖培养获得12株为葡萄球菌，8株为大肠埃希菌。各地返祖菌种的报道虽然不一致，但主要集中于金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、淋球菌等。

形成细菌L型与β-内酰胺酶抑制剂、大环类脂类抗生素、喹诺酮类抗生素、氨基甙类抗生素、抗结核类抗生素等等广泛不规范应用有关。

7、特殊细菌细菌L型的问题：前列腺感染的特殊细菌的细菌L型也受到关注。淋球菌(NG)的多重耐药性、基因诊断的技术方法及其适用性以及L型的形成已成为当前国内外致力于研究的重要问题。淋球菌L型细胞壁不同程度的缺失而呈高度的多形性，细菌易变形，可通过除菌滤膜，是造成临床上淋病漏诊、误诊的重要原因。王和等人认为高渗培养法虽然能够有效检出耐受高渗透压环境的多种细菌及其不稳定L型,但淋球菌及其L型在机体内形成的适应于宿主非高渗透压环境的稳定L型,在这种高渗透压培养基上则难以生长, 以致不能检出而造成漏诊。

刘开扬等为讨原因不明的慢性前列腺炎和结核茵L型感染的关系，对普通细茵培养阴性患者的EPS作作抗酸染色涂片，以及PCR检测，结果从121例慢性前列腺炎患者经EPS中检出结核菌L型16倒(13.2％),且前列腺感染结核菌L型的入观患者具有典型的慢性前列腺炎综合征的临床症状：即不同程度的排尿刺激症状，尿痛，尿急，尿频，会阴部和腹股沟区有不适感或疼痛．耻骨上区疼痛不适，实验室检查表明EPS普通细菌培养阴性，经常规检查WBC均＞10个/HP,认为结核菌L型因细胞壁不同程度的缺损使其致病性减弱或消失，同时也会出现对抗生素的不敏感性，或潜伏现象，但其遗传基因并没有改变，当机体抵抗力下降或影响细胞壁合成的因素去除后仍可返祖为有细胞壁的原型菌致病。这可能与结核菌L型所致的慢性前列腺炎一般症状较轻迁延不愈，时愈时发有关，加之诊断的困难，是一些慢性前列腺炎难于根治的主要原因之一。赵芳芳等采用核酸杂交检测前列腺癌中的结核杆菌，结果发现结核杆菌L型的感染率与前列腺癌的发生存在一定关系，40%的前列腺癌细胞核内存在结核杆菌L型DNA阳性信号，前列腺癌分级的高低与结核L型感染率高低有密切关系，改良的抗酸（IK）染色、免疫组化和原位核酸杂交结果基本一致，认为前列腺感染结核杆菌（尤其是结核杆菌细菌L型）并发前列腺癌，其发生机理除前列腺癌发生的一般机理外，可能还与结核杆菌L型DNA进入腺体上皮细胞细胞核内与宿主细胞DNA整合，激活癌基因或灭活抑癌基因，引起细胞增生、异型增生和癌变，同时由于长期结核杆菌L型在前列腺上皮细胞、腺体细胞的蛰伏造成局部高水平氧化应激反应状态，产生大量自由基，一方面引起前列腺持续的炎症反应，同时使细胞产生大量小分子的断裂因子，导致细胞DNA损伤、断裂，DNA发生错误修复，引起DNA变异而致癌变，可能还与其他致癌因子促癌因子联合作用致癌、或加速癌变。

第九节 结核杆菌与慢性前列腺炎

中国是结核病的高发国家。泌尿生殖系统结核中最多见的是肾结核，其他器官的病变大都继发于肾结核，包括前列腺结核。肾结核的病变越严重，并发男性生殖系统结核的可能性越高，而前列腺结核发病率在男性生殖系统结核中占第一位，前列腺结核是整个泌尿生殖系统结核病变的一部分，不是孤立存在的疾病，因此前列腺结核杆菌感染一般都有明确的泌尿生殖系统结核杆菌感染病史。

精道及其附属腺体的结核通常最先发生于前列腺，结核杆菌进入前列腺的途径有两个：①经尿路下行至后尿道，通过前列腺管口和射精管进入前列腺；②从较远病灶经血行途径到达前列腺。男性生殖系统结核最先侵犯前列腺和精囊，再经过输精管到达附睾和睾丸，研究表明约有3％的结核杆菌感染可累及生殖道，肾血源性播散后可引起脓尿并使感染扩散到前列腺、精囊、附睾及睾丸。

研究表明21.8％的生殖道梗阻均是由这些组织感染结核杆菌后引起炎症粘连、狭窄所致，前列腺结核杆菌感染严重有报道甚至引起前列腺结核性脓肿。结核杆菌致病与其细胞壁成分关系密切。

该病的症状及体征与一般前列腺炎和尿道炎相类似，因其缺乏独特区别于一般细菌感染引起的慢性前列腺炎的临床症状，尤其是当结核病变与前列腺炎、前列腺增生合并存在时结核更容易被忽略，故临床见到的病例远较实际为少，不同于附睾结核，后者常有特殊的疾病临床表现结合病史故早期容易被患者或医生发现，而前列腺结核较为隐蔽，较难发现，加上医生对该病缺乏系统经验的认识，故早期容易给医生带来诊断困难而漏诊。门诊医师特别是结核高发地区的泌尿外科医师应对前列腺结核有足够的认识。原位核酸杂交检测、16SrRNA/16SrDNA的开展已经大大提高了前列腺结核杆菌感染的检出率。

第十节 病原菌生物膜与慢性前列腺炎

细菌生物膜就是“菌巢”，即大量细菌依靠自身分泌的多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物，在慢性细菌性前列腺炎中，细菌的生物膜在下尿路感染的发生发展过程中发挥了重要作用，它显著减弱了临床抗生素治疗的效果

它可以抵抗宿主免疫力和增强细菌耐药性,从而导致感染呈现慢性、持续性和反复性的特点。研究发现传统生物医学材料的应用（尿道灌注治疗慢性细菌性前列腺炎）为细菌粘附、产生细菌生物膜的重要原因之一。

研究发现大多数的大肠杆菌(93％)、革兰氏阴性菌杂集(90％)、葡萄球菌属(80％)、肠粪球菌(72％)为中高度产膜菌株。在中国大陆近30年与近10年文献研究发现，革兰氏阳性菌、凝固酶阴性葡萄球菌，尤其是表皮葡萄球菌与溶血葡萄球菌占既往文献报道的绝大多数，很多临床工作者认为表皮葡萄球菌是条件致病菌、定植菌而被忽略，国外文献研究表明革兰氏阳性菌在缩主免疫功能异常、个体免疫差异、遗传背景差异的情况下参与了慢性细菌性前列腺炎的发病，事实上，研究表明细菌生物膜的形成是其主要致病因素, 它可以抵抗宿主免疫力和抗生素杀菌, 被膜内细菌容易对抗生素产生广泛的耐药性, 造成感染难以治愈, 反复发作实际上由于表皮葡萄球菌具有显著形成生物膜的能力，因此被认为是慢性细菌性前列腺炎重要的致病菌之一，也难治性前列腺炎的重要原因（有研究表明红霉素对表皮葡萄球菌生物膜有很强的抑制作用）。

有研究表明下列与慢性细菌性前列腺炎发病可能有关系的疾病如龋齿（产酸革兰阳性球菌，有经验的医生一闻慢性前列腺炎患者的口腔臭味就知道龋齿是其细菌产生之源）、牙周炎（革兰阴性厌氧性口腔细菌）、导尿管引起的感染（大肠杆菌和其他革兰阴性杆菌）、皮肤感染-缝线引起的感染与引流口感染（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌）、胆道感染（肠球菌）等所伴随寄居的细菌往往带有细菌物膜的产生，这也是慢性细菌性前列腺炎难以痊愈的重要原因，因此上述问题的积极处理非常重要。

有研究表明杀死生物膜内细菌所需的抗生素剂量是杀死浮游细菌所需剂量的10-1000倍，因此细菌生物膜是包括慢性细菌性前列腺炎抗感染治疗的新靶点。临床上治疗此类感染临床一般是联合用药抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦）、大剂量的使用抗生素, 因而更容易使细菌产生耐药性, 为治疗带来困难，因此方法包括不断替换新的强效抗生素或应用中草药，有报道如单味药黄芩（绿脓杆菌，高浓度金葡菌）、连翘、五倍子苦参（白色念珠菌生物膜）、鱼腥草（表皮葡萄球菌）、露蜂房（龋齿）、土槿皮鱼腥草黄芩（金黄色葡萄球菌）、高浓度的金银花水煎剂（绿脓杆菌生物膜）、大黄黄连苦参白头翁（大肠杆菌）、中成药（宁泌泰胶囊）、连花清瘟胶囊（大黄、银花、连翘、贯众、广藿香、板蓝根、石膏、红景天、薄荷、苦杏仁等）、龙胆泻肝丸、健客百肤清乳膏（外用，妇科、男外生殖器病变，对大肠杆菌、金葡菌、白色念珠菌效果好）等。或中西医联用（如黄芩联合氟康唑针对白色念珠菌；苦参水煎剂及可乐必妥针对大肠杆菌；五倍子水煎剂联合舒美特能增强后者对金葡菌生物膜的抑制作用，减少细菌粘附；苦参鱼腥草水煎剂联合红霉素对表皮葡萄球菌有明显的抑制作用；黄芩煎剂或提取物与万古霉素或可乐必妥联合用药增强后者抗金黄色葡萄球菌的作用。）

人体生物膜引起的感染(引自Costerton JW)

Costerton J W,stewartphilip S,et al,A common cause of persistent infections[J].Scince,1999,284(21)

Costerton J W,stewartphilip S,et al,A common cause of persistent infections[J].Scince,1999,284(21)

Costerton J W,stewartphilip S,et al,A common cause of persistent infections[J].Scince,1999,284(21)

第十一节 厌氧菌感染与慢性前列腺炎综合征

厌氧菌(18%氧气)和(或)10%二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。这类细菌缺乏完整的代谢酶体系，其能量代谢以无氧发酵的方式进行，按其对氧的耐受程度的不同，可分为专性厌氧菌、微需氧厌氧菌和兼性厌氧菌；革兰氏阳性厌氧菌，革兰阴厌氧菌。厌氧菌感染最容易被忽视，厌氧菌作为正常菌群存在人体多个部位，是机体正常菌群的一部分，它存在的厌氧菌与宿主之问保持微生态平衡。慢性前列腺炎患者由于长期滥用广谱抗生索治疗，机体局 部环境改变利于厌氧菌生长、繁殖和致病。有的学者认为厌氧菌可以引起急性和慢性前列腺炎。

囿于普通实验室条件的限制影响，目前国内有关前列腺厌氧菌、或者兼性厌氧菌感染的研究报道凤毛麟角，没有受到广大临床工作者的重视。临床上对于反复抗生素治疗，种种常见抗生素治疗效果不佳、顽固复发的慢性前列腺炎患者应考虑作为厌氧菌感染的筛查对象。

前列腺厌氧菌（包括兼性厌氧菌）培养取标本与一般细菌培养或增菌细菌培养相同，但是最关键的是就是厌氧环境或微需氧培养环境的建立，然后才是将分离到的菌珠涂片、革兰染色、镜检、生化反应加以鉴定，以及将分离的菌株划种，进行药敏试验。

国内报道的前列腺厌氧菌感染的发病率与菌属均不一致，文献报道EPS中发现的厌氧菌主要包括是消化链球菌属（四联消化链球菌）与丙酸杆菌属（痤疮丙酸杆菌）（如附表），此外可见韦荣球菌属（韦荣氏球菌）、吉氏类杆菌、多形拟杆菌；而兼性厌氧菌包括表皮葡萄球菌、李斯特氏菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌等。必须强调的是，前列腺细菌学研究中往往发现是需氧菌与厌氧菌引起的混合感染。

邓春华等人（1994）对69例慢性前列腺炎患者进行前列腺液厌氧菌培养, 结果提示厌氧亦是慢性细菌性前列腺炎的致病菌。但董氏认为虽然厌氧菌 (棒状短小菌 、脉链球菌) 可以在正常尿道分泌液中发现, 便很少成为致病菌。厌氧菌仅在男性泌尿道发生组织坏死、脓肿形成时才会成为致病菌,所以临床上慢性厌氧菌性前列腺炎是十分罕见的。

男性体内存在的慢性炎症如：慢性阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、心内膜炎、脑脓肿、心肌坏死、骨髓炎、腹膜炎、脓胸、脓毒性关节炎、肝脓肿、鼻窦炎、肠道手术或创伤后伤口感染、以及菌血症等是厌氧菌的主要来源，尤其是口腔感染（龋齿、牙周炎、反复的牙床修补）、牙周结石（纳米细菌感染）。多数研究认为成年人牙周病致病菌为牙龈卟啉单胞菌、粘性放线菌、巨核梭形杆菌、中间普氏菌等。男性机体持续存在的龋齿、牙周炎可能是难治性细菌性慢性前列腺炎、尤其是厌氧菌感染的重要来源，主要原因在于随着机体免疫功能的波动，口腔龋齿、牙周炎的厌氧菌有可能经过血液循环感染、长期稽留腺体而形成的难治性感染;临床上也常常发现患有持续、严重的牙周疾病、龋齿的男性往往存在难治性慢性前列腺炎，而联合应用甲硝唑与克林霉素能明显缓解尿道刺激症状，上述认识有待将来更进一步深入的实验研究证实。

有研究认为，厌氧菌引起的前列腺炎偶尔呈坏死性并积脓。除慢性前列腺炎以外，厌氧菌引起的泌尿系感染包括尿道炎，尿道周围炎，尿道周围蜂窝织炎和脓肿（可伴坏死或形成多发性瘘），尿道球腺炎（包括坏死性和气肿性），，迁徙性肾脏感染（有败血症时常伴积脓），肾周脓肿，肾盂积脓，腹膜后积脓，肾切除伤口感染，肾移植感染，化脓性血栓性肾静脉炎，膀胱坏疽，会阴脓肿或坏疽，尿路各部位气性坏疽，睾丸脓肿等。

刘元晓 董德欣. 慢性前列腺炎患者前列腺液厌氧菌的检测及分析[J]. 现代泌尿外科杂志, 2002,7(3) 166.

参考文献：刘元晓 董德欣. 慢性前列腺炎患者前列腺液厌氧菌的检测及分析[J]. 现代泌尿外科杂志, 2002,7(3) 166.

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任蕾,杨圣辉,等. 牙周炎常见菌对抗菌药物的筛选及活性测定[J].现代口腔医学杂志, 2000,14(4) 256-257.

第十二节 棒状杆菌与慢性前列腺炎

第十三节 淋球菌感染与慢性前列腺炎

综合征发病的相关性

慢性淋菌性前列腺炎实际上就是指慢性淋病

第十四节非淋菌性病原微生物感染与慢性前列腺炎

综合征发病的相关性

一、NGU的概念

由于男性解剖结构与机体抵抗力的缘故，男性一般较少出现原发性特异性尿道炎，只有当存在尿道畸形、狭窄、梗阻、尿道内器械操作或劳累、机体抵抗力下降时常常并发如凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等引起的感染，青壮年男性发生的尿道炎多与其性活跃相关，即与性传播疾病相关，而NGU是最常见的、除淋病奈瑟菌以外的其他非淋菌性病原微生物病原体感染而引起的特异性的尿道炎。NGU是男性最常见的一种泌尿生殖道疾病，其主要症状包括尿道分泌物增多、尿痛及尿道不适，但约有20%～50%的感染没有明显临床症状，常见病原体包括：沙眼衣原体(Ct)：是NGU最常见的病原体，感染率为11%～50%。生殖支原体(MG)，近年来也被证实是仅次于Ct的NGU病原体，感染率为6%～50%。解脲脲原体(Uu)：感染率为11%～26%。微小脲原体(UP)：人型支原体(MH)：感染率1%～4.1%腺病毒(adenoviruses,ADV)阴道毛滴虫(TV)单纯疱疹病毒(HSV)副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)。阴道加特纳细菌世界卫生组织(WHO)的报告指出，在有症状NGU男性尿道中MG感染率为15%～25%，无症状NGU中为5%～10%（《中国男科疾病诊断诊疗指南与专家共识》之非淋菌性尿道炎病原学诊断专家共识）。NGU临床症状相似与前列腺炎难以鉴别，尤其是Ct,Uu,MG已成为引起慢性前列腺炎综合征的重要感染病原体。

性传播疾病中与NGU、与慢性前列腺炎发病、症状相关、相类似的疾病名称：

(1)淋菌性尿道炎 (GU);

(2)非淋球菌性尿道炎(non-gonococcal urethritis,NGU);

(3)性病后慢性前列腺炎综合征或称性病相关性慢性前列腺炎综合征:男性患者经历GU、NGU或治愈后，部分患者仍可能存在尿道刺激症状、会阴部及下腹部不适和坠痛等类似慢性前列腺炎相关的不适症状，部分学者将此诊断为性病后慢性前列腺;

(4)非沙眼衣原体非淋球菌性尿道炎(nonchlamydial nongoncoccal urethritis，NCNGU）：由于的沙眼衣原体感染被列为泌尿生蹙道独立的疾病，且多达30％～50％(甚至更高)的NGU患者检不出沙眼衣原体，国外有学者Prenitice和Munday提出将淋球菌和衣原体均阴性的尿道炎称之为NCNGU。当前，隧着淋球菌感染率的下降，以及沙眼农 原体感染的筛查与控制项目在一撼国家实施，性传播感染的病原谱也在发生改变，NCNGU的发病率呈现上升趋势。引起NCNGU病原包括MG,阴道毛滴虫、HSV病毒、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌，以及致病性有争议的UU。

(5)男性尿道炎后综合征(male´s posturethritis syndrome，MPUS): 是指淋菌性尿道炎(GU)或非淋菌性尿道炎(NGU)经多种抗菌药物治疗后，已无尿道炎的临床及实验室客观依据，但患者仍诉多种症状和不适的证候群, 大多数患者以泌尿生殖系症状为主，如会阴、睾丸、阴茎、下腹等部位疼痛及排尿、射精疼痛、排尿不尽、尿频等，很多患者有性功能障碍、外阴皮肤蚁行感、腰酸背痛、下肢无力、股部麻木、头痛、头晕、乏力、失眠等症状。患者求治迫切，是性病科和泌尿科的热点之一。

作者认为GU的急性期或者合并后尿道前列腺精囊感染、或NGU合并普通的细菌感染所出现的急性下尿路症状、发热或不发热、尿道口异常分泌物等症状具有相似表现，而NGU或慢性淋病往往是非淋菌性、淋球菌感染前列腺、造成的特异性慢性前列腺炎而已。MPUS、性病后慢性前列腺炎综合征或称性病相关性慢性前列腺炎综合征所表现出的症状与慢性前列腺炎综合征高度融合、重合，即排尿障碍与下尿路刺激症状、局部疼痛症状、精神神经躯体症状、性功能障碍等，症状极其复杂。MPUS、性病后慢性前列腺炎综合征所强调的是高危性行为、复合生殖泌尿系统感染在慢性前列腺炎综合征发病机理中的重要作用，重要原因，且至今为止引起MPUS、性病后慢性前列腺炎综合征的病原学除了Ct,UU与UP,MHMG,HSV, HSV、腺病毒、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌（《中华男科学会-非淋菌性尿道炎病原学诊断专家共识》2016年版）等以外绝大多数致病菌或称致病微生物与发病原因不甚明了，给患者带来无尽的痛苦，临床医师也感到极为棘手难治。

二、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis,Ct）感染与慢性前列腺炎综合征、

与男性生殖泌尿系统相关疾病的关系

1、Ct的生物学特性与致病机制：Ct是一种专性细胞内寄生的原核细胞微生物，具有特殊的双相循环发育周期的生物学特点。其发育周期的不同阶段有2种形式：网状体(RB)是细胞内无感染性但代谢活跃且有分裂能力的大而疏松的颗粒结构，原体(EB)是细胞外具有感染性但代谢不活跃的小而致密的颗粒结构。EB附着于上皮细胞，形成包涵体，分化成RB。正常发育周期中，RB可通过二分裂产生EB，但在有害因素(抗菌药物、营养素缺乏等)存在时，RB形态继续增大但不再分裂，从而形成形态异常、体积增大的变异体(AB)。AB不具有分裂能力和感染力，被认为是持续性感染的标志。

Ct感染的发病率每年以10%的速度递增 ，已经超过淋病、梅毒，在全球范围内成为性传播疾病的主要病原体。目前发现15个血清型，不同的血清型能引起不同的疾病。分为3个生物型（或称生物亚种），即小鼠生物型(biovarmouse)、沙眼生物型(biovartrachoma)和性病淋巴肉芽肿生物型。泌尿生殖道感染由沙眼衣原体D、Da、Ｅ、Ｆ、G、H、I、Ia、J和K血清型引起。人类是Ct的自然宿主，主要寄生于机体粘膜上皮细胞。Ct主要通过直接性(同性或异性)接触、或接触患者或Ct携带者的眼分泌物、或分娩过程中通过母体产道时受到感染。

Ct所携带的质粒以及III型分泌系统在沙眼衣原体的致病中起重要作用。

多数衣原体种属携带大小为7.5kb的质粒，通常称为质粒糖蛋白1-8或者Pgp1-8。目前已知Ct质粒编码8种蛋白，其中7种只存在于包涵体中。而pgp3则能够分泌到宿主细胞的胞质中，且能在衣原体感染宿主细胞12h检出，这种现象存在于所有种类的衣原体中，推测pgp3蛋白对于衣原体在宿主细胞内的生长发育具有重要作用(非淋菌性尿道炎病原体致病性的研究进展, 刘全忠,秦蓓, 皮肤性病诊疗学杂志2017年6月第24卷第3期) 。

III型分泌系统(T3SS) 通常是致病性和毒力的根源，截止到目前所发现的效应蛋白可以分为两大类：侵袭蛋白和包涵体外膜蛋白。目前认为Ct456( translocated actin-recruiting phosphoprotein,TarP)和Ct694蛋白是侵袭相关效应蛋白的典型代表。TarP和Ct694是具有典型特征的侵袭相关性效应蛋白，新近发现的侵袭相关性因子ChlaOTU含有一个OUT(ovarian tumor)保守结构域，可以与宿主细胞的NDP52 相互作用并表现出去泛素化酶的作用(非淋菌性尿道炎病原体致病性的研究进展, 刘全忠,秦蓓, 皮肤性病诊疗学杂志2017年6月第24卷第3期) 。

2、 生殖泌尿系统Ct持续性感染的诱因与发病机制：临床上，Ct感染致病的特点是症状复杂，迁延难愈，除部分为重复感染外，其余大部分是患者处于持续感染状态。

Ct重复感染的原因，不仅仅与：多重性伴侣（包括同性性伴侣）的存在，以及性伴侣感染衣原体的未彻底治疗;抗生素不规范应用或应用抗生素疗程不足，抗生素对前列腺病灶不能有效渗透；前列腺特有的解剖组织结构造成腺管炎性物质排出困难等原因（[非淋煎口服液治疗衣原体、支原体感染性前列腺炎的临床应用研究[J], 蒋毅,中华男科学, 2003 9(4) 309-311,315] 。）可能有关以外，更重要的是Ct可能以持续性感染的状态形式长期存在于前列腺等生殖系统内。

生殖泌尿系统Ct感染持续存在状态复发性感染是由于临床治疗失败诱导衣原体形成活的但不能培养的变异体（AB），进入的一种无临床症状的感染状态，在数月或数年之后变异体恢复成正常网状体(RB)所导致的感染。

研究表明，无论是Ct的体外持续感染实验模型的特征性表现还是机体内感染的证据都表明慢性病期间Ct形态在持续发生改变中。近年的实验与临床研究表明，当营养素缺乏、抗菌药物、基因敲除小鼠(IFN-7)、腺苷、合并HSV等病毒感染等可通过阻碍Ct发育晚期相关蛋白质的表达、抑制细胞内衣原体复制，阻断Ct的生长发育周期诱导Ct持续性感染。而上述对Ct不良因素消失后，则可导致衣原体复发感染。Ct通过诱导T细胞凋亡、抑制宿主细胞凋亡途径和抗凋亡家族成员Mcl-1，调节宿主细胞凋亡信号级联反应维持其持续感染状态。Ct通过蛋白裂解、脱泛素作用、下调炎性细胞因子等抑制宿主细胞的免疫反应，导致持续感染状态的存在。持续感染状态实际上是Ct为逃避宿主免疫打击、外界药物干预及生存环境变差而进入的一种可逆状态，此时Ct不再复制、增殖，代谢能力降低，表现为异常增大的网状体，长期存在于细胞内并不再转化为原体。 [1.Krishnaraj R,Manu S,Christine L，et a1．Mcl-1 is a keyregulator of apoptosis resistance in Chlamydia trachomatisinfected cells[J]．PloS One，2008,3(9):e3102.2. Darville T,Thomas J，Hiltke C.Pathogenesis of genitalgract disease due to Chlamydia trachomatis[J1．J InfectDis，2010，201(Suppl 2)：S114一S125.]。

3、Ct的无症状感染状态：Ct广泛的传播与其常为无症状感染有关，Ct常为隐性感染，有73.3％检测阳性者临床表现为慢性前列腺炎、附睾炎与男性不育，女性则表现为阴道炎、外阴炎和宫颈炎、女性盆腔炎、慢性输卵管炎、异位妊娠、不孕、早产和死胎等。由于男性高危性行为以后泌尿生殖道的感染为复合性感染，即往往合并NG、UU和念珠菌、阴道毛滴虫、一般细菌甚至病毒等等明确或未知的病原体感染，也由于感染微生物的耐药性不同，医生对疾病流行病学认知程度的差异，往往与MG感染一样被临床医师忽略而未引起重视漏诊误诊迁延漏治。也由于机体泌尿生殖系统局部载菌量低、或感染以后机体抵抗力强而未诱发感染、或随机体抵抗力波动而再燃表现出症状。Ct所具有的原体和网状体双相循环发育周期的生物学也是其无症状感染的重要原因。

3+、衣原体感染的器官( 雄性生殖道衣原体感染动物模型研究进展[J] 涂响安 吕坤龙 邓春华 《中华男科学杂志》 2017年23卷5期 387-391页)：现有的雄性生殖道衣原体感染模型基本涵盖了雄性生殖道所有的器官。在以尿道为感染途径的模型中，所有沙眼衣原体类人猿模型都只检测了尿道感染情况［8-9，25-28］; 沙眼衣原体和衣原体小鼠模型中尿道、膀胱、附睾、睾丸可受到感染［（Sellami H，Gdoura Ｒ，Mabrouk I，et al． A proposed mouse model tostudy male infertility provoked by genital serovar E，Chlamydiatrachomatis． J Androl，2011，32( 1) : 86-94．）（Pal S，Sarcon AK，de la Maza LM． C3H male mice with severecombined immunodeficiency cannot clear a urethral infection witha human serovar of Chlamydia trachomatis． Infect Immun，2009，77( 12) : 5602-5607） 。（Pal S，Peterson EM，de la Maza LM． New murine model for thestudy of Chlamydia trachomatis genitourinary tract infections inmales． Infect Immun，2004，72( 7) : 4210-4216．）（ Pal S，Sarcon AK，de la Maza LM． A new murine model for testingvaccines against genital Chlamydia trachomatis infections inmales． Vaccine，2010，28( 48) : 7606-7612．）］，但感染率会受到沙眼衣原体血清型和小鼠种类的影响，衣原体小鼠还可感染非肥胖型糖尿病小鼠的前列腺［24、Mackern-Oberti JP，Motrich ＲD，Breser ML，et al． Male rodentgenital tract infection with Chlamydia muridarum: Persistence inthe prostate gland that triggers self-immune reactions in geneticallysusceptible hosts． J Urol，2011，186( 3) : 1100-1106．］; 经尿道感染的衣原体大鼠模型可感染大鼠的尿道、膀胱、前列腺、精囊，但附睾、睾丸未受到影响［24］; 衣原体豚鼠模型中，除尿道外还有少数膀胱受到感染，而附睾、精囊、前列腺等组织只会在免疫抑制处理后才出现明显感染，个别甚至感染到肾盂上皮［22-23］。在直接经输精管注射衣原体造成感染的模型中，附睾和睾丸一般都会受到感染，有的还会感染到前列腺［7，20-21，29］。由于研究者对不分生殖道器官的感染情况，因此不能确定未检测的器官是否有感染。衣原体接种剂量大小也会影响感染的过程和衣原体在沿生殖道上行感染的程度，接种剂量的增加可能会增加生殖道器官的感染率［11， 18］。同的模型中的关注点不同，有的模型只检测了部分

4、Ct与慢性前列腺炎综合征发病的关系：诸多临床报道表明Ct是男性NGU发病的重要原因，但是Ct与慢性前列腺炎综合征的关系因为慢性前列腺炎综合征定位感染研究方法的差异，而与UU感染与慢性前列腺炎综合征关系研究相类似的一样，也存在两种相反的观点。

当代以Nilsson等为代表的学者认为沙眼衣原体与前列腺炎发病有明确关系,Nilsson采用与Meares-Stamey方法类似的下尿路感染定位培养方法，选择到泌尿科门诊首次就诊、并且具有急性尿道炎症状、尿道拭子涂片至少5个1000×视野中在4个以上多形核白细胞的275例患者进行分离培养，先后两次从患者尿道、EPS中分离出Ct70例（其中EPSCt阳性26例，且EPS中WBC＞20GE个/HP），而间隔在8-10天后对上述病例进行第二次培养分离筛查，结果发现，在70例尿道分离到Ct的患者中有19(27％)例的病原体自然消失，仅有51例分离培养呈阳性，同时在尿道和EPS中分离到Ct的26例患者中。仅有1例(4%)的病原体自然消失，25例仍为阳性，所有在第1次分离到Ct的患者经过赖甲环素(1ymecydine)治疗后，Ct均消失，并且92％的病人症状消失，Nilsson认为沙眼衣原体与伴有急性尿道炎症状的亚急性的无(典型前列腺炎)症状的前列腺炎(sub-acute silent prostatitis)呈正相关(Nilsson S, JohannissonG, LyckeE. Isolation of Chlamydia trachomatisfrom the urethra and from prostaticfluid in men with signs and symptoms of acute urethritis. ActaDermVenereol. 1981;61:456-459)。 而Poletti等通过对尿道培养出Ct的30例非急性无菌性前列腺炎患者进行经直肠的穿刺进行活检，结果发现10(33%)例分离到Ct,获得了Ct可上行感染前列腺的直接证据（PolettiF, Medici MC, AlinoviA，et al. Isolation of Chlamydia trachomatisfrom the prostaticcells in patients affected by nonacuteabacterialprostatitis. J Urol. 1985;134:691-693）。Shurbaji等用免疫组织化学的方法，对16例病理诊断前列腺炎的病理标本与19例BPH患者的标本进行照研究,前者有5(31%)例前列腺内Ct阳性，而这些标本在常规的H-E或姬姆萨染色下，没有发现细胞质内的包涵体，也没有Ct感染的其它特异的形态学特征,在没有明显炎症的BPH对照组中，没有一例是前列腺内沙眼Ct阳性，然而，对照组中有1例为前列腺部的尿道上皮见Ct。Shurbaji认为Ct感染的前列腺无非特异性炎症之病理学表现. Shurbaji等还通过从36例病理诊断为膀胱炎的石蜡病理中，通过免疫组织化学研究发现12(33%)例Ct感染病例，因此认为Ct可沿尿道上行感染尿路移行上皮，泌尿道器械检查可促进Ct到达膀胱，并导致膀胱炎 (ShurbajiMS, Gupta PK, Myers J. Immunohistochemicaldemonstration of hlamydialantigens in association with prostatitis. Mod Pathol. 1988;1:348-351.�ShurbajiMS, DumlerJS, Gage WR，et al. Immunohistochemicaldetection of chlamydialantigens in association with cystitis. Am J ClinPathol. 1990;93:363-366.）。尿液返流（Intraprostaticurinary reflux, IPUR）是引起慢性前列腺炎综合征的重要发病机理，如果在膀胱内尿液中就含有Ct，那么，经尿液返流可将该病原体带入前列腺内，也可导致前列腺的Ct感染。值得注意的是Nilsson等所入选的病例之中段尿细菌培养均阴性, 26例患者的EPS中WBC计数均＞20WBC/HPF，既符合NIH关于慢性前列腺炎综合征分类中III型前列腺炎（慢性非细菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征），因此Nilsson等人的研究结果是对NIH关于慢性细菌性前列腺炎概念的挑战。Kadar等学者在34份诊断为慢性无菌性细菌前列腺炎（根据NIH的前列腺炎分类为III型）的病理标本中，选取11份标本进行研究，经原位杂交法发现3份标本为沙眼衣原体阳性，并经透射电镜检查得到确认（KadarA, BucsekM, KardosM，et al. Detection of Chlamydia trachomatisin chronic prostatitisby in situ hybridization (preliminary methodical report) OrvHetil. 1995;136:659-62.6）。据上述种种证据，我们认为NIH关于慢性前列腺炎综合征分类中“无菌”性慢性前列腺炎的分类概念是相对的，即II型慢性感染性前列腺炎不仅仅局限于一般细菌感染，而应该称之为慢性感染性前列腺炎，按所谓细菌学类的分类具有相当大的局限性。

5、Ct与男性生殖泌尿系统以及其他组织器官的感染：Ct感染首先它是男性NGU的重要发病原因，目前美国CDC已经将Ct感染引起的尿道炎从NGU中独立出来，单独命名为生殖道沙眼衣原体感染而将其他：如MG、UU、阴道毛滴虫、HSV_1,2生殖器单纯疱疹、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌等病原体引起的尿道炎称之为非沙眼衣原体非淋球菌性尿道炎(nonchlamydial nongoncoccal urethritis，NCNGU）。

由于精囊射精管开口于精阜前列腺尿道部，Ct感染除了引起慢性前列腺炎以外还可以同时引起精囊炎。

研究表明，Ct感染并发附睾炎时血清抗体明显增高，高危性行为人群与性活跃人群中男性附睾炎的发病率居高不下，但是由于临床医师受旧的传统观念与旧的理论知识体系影响，没有仔细询问患者生活方式与高危病史往往只考虑一般细菌感染而导致急性附睾睾丸炎误诊误治。

Ct感染时有可能出现Reiter病，即患者同时具有NGU、眼结膜炎和多发性、对称性关节炎，其发病机制尚不清楚，多种原因可引起，与Ct感染的关系之证据就是抽取患者关节渗出液有时可发现Ct，同时血清中抗衣原体抗体滴度也有升高。当然也有研究报道UU也可能引起Reiter病（ 解脲支原体致Reiter病临床分析[J] 孙瑞珍 ,临床军医杂志, 2004,32(1) 82-84页）.

6、 Ct感染与不孕不育关系( 雄性生殖道衣原体感染动物模型研究进展[J] 涂响安 吕坤龙 邓春华 《中华男科学杂志》 2017年23卷5期 387-391页)

生殖道Ct感染可造成精子畸形率增高、精子活力下降、影响精子穿透卵细胞、影响精子与卵子的正常结合，且与女性自然流产关系密切。Ct感染后主要通过损害损害宿主生殖系统组织器与生殖细胞，男性主要损害前列腺腺管、精囊与射精管、附睾等整个精道的上皮细胞以及生精上皮。

前列腺的Ct感染，可严重损害前列腺的外分泌功能，须知前列腺液构成精浆的主要成分之一，参与精液的凝固与液化过程，并提供精子生存的营养物质。感染损害参与受精过程的活性物质与泌尿生殖系统抗感染的活性物质。其结果造成精液不液化或液化不全、精子活力下降。

而有关女性的Ct感染，认为其倾向于感染柱状上皮细胞密集的子宫颈及输卵管，导致则造成宫颈局部水肿充血，分泌物增多，阻止精子上行导致不孕。女性患者感染沙眼衣原体后会出现宫颈炎、输卵管、盆腔炎等一系列妇科炎症,其中的子宫内膜炎对不孕影响很大,CT 感染后释放自身代谢产物 具有一定的细胞毒作用,激活子宫内膜局部补体受体发生免疫损伤,由于炎症蔓延，可使宫颈粘液的葡萄糖含量降低,影响宫颈管中精子的活力,降低受孕率，致使女性迟迟不能怀孕。

有研究认为Ct感染（报道也包括了对UU致病性的研究），可抑制男女生殖道细胞代谢，溶解破坏细胞并导致溶酶体释放，进而引起变态反应和自身免疫，并向邻近末感染部位扩散，最终通过机械性和免疫性损伤导致不孕症的产生。还可通过释放毒性产物，黏附于精子表面，阻碍精子运动，其产生的神经氨酸 酶样物质可影响精子与卵子的正常结合，有报道称Ct感染(包括UU)与精子具有共同的抗原，可通过诱生抗精子抗体而导致不育。

Ct感染后,可附着并侵犯生精细胞,引起精母细胞与精子细胞的破坏与结构改变,导致精子畸形,精子成活率降低,活动力降低,更有可能侵犯曲细精管内生精上皮细胞,造成精子生成障碍,导致精子数量减少引起不育症。此外,Ct还可通过吸附于精子,影响精子穿透卵细胞的能力；产生神经氨酶样物质干扰精子与卵细胞接触和受精;CT 感染精子后,常常附着在精子的头部和尾 部,使整个精子挂满大小不等的附着物,致使精子泳动无力,互相缠绕,导致不育;Ct感染导致精子畸形率增加,出现大头、小头、尖头、双头、无头、头顶部异常、尾部变长、尾部过短、尾部缺失等等,畸形率有时可高达80％。[(周燕 邓耀,316例不孕症妇女解脲支原体和沙眼衣原体检测结果分析[J] .国际检验医学杂志, 2014,35(4): 437-438. )/( 陈伯廷,等.不孕不育夫妇生殖道感染解脲支原体和沙眼衣原体的相关性[J]. 中国医药科学, 2019,9(1) 198-200)/ (刘志平 林永军. 浅议沙眼衣原体感染与男性不孕不育[J]. 中国保健营养, 2019,29(5): 320)]

周萍[(周萍.生殖道沙眼衣原体和解脲支原体感染与自然流产的相关性研究[J]. 白求恩医学杂志,2015,13(2):117-119/程梦婕,丁玎.生殖道沙眼衣原体和解脲支原体感染与自然流产的临床探讨[J]. 中国妇幼保健,2011, 26(5):703-705）]等人的研究结果认为，以生殖道Ct感染为代表的生殖道衣原体、支原体感染率与自然流产关系密切，可作为确定自然流产病因的指标。其可能机制是:沙眼衣原体和解脲支原体感染后引起蜕膜炎发生，导致流产发生；沙眼衣原体能诱发子宫内膜发生抗原抗体反应导致免疫损伤,从而引起流产发生.

三、支原体感染

1、支原体分类:

慢性前列腺炎患者5种支原体检测【中文期刊】 董学君 糜祖煌 《中国皮肤性病学杂志》 2002年16卷3期 174-176页 被引6次 【摘要】 目的了解慢性前列腺炎与5种支原体感染的相关性.方法采用巢式聚合酶链反应法(n陀R)检测慢性前列腺炎(CIP)患者前列腺液中UU、MG、MPN、MH和MF 5种支原体.结果48例CIP中31例支原体阳性,阳性率64.6%;其中UU阳性20例...【关键词】 支原体； 慢性前列腺炎； 巢式聚合酶链反应.

《首页＞中华医院感染学杂志＞淋病患者支原体、衣原体感染分析淋病患者支原体、衣原体感染分析》。目的为了解淋病患者解脲脲支原体(Uu)、人支原体(Mh)、肺炎支原体(Mpn)、生殖道支原体(Mg)、穿透支原体(Mpe) 、发酵支原体(Mf)、梨形支原体(Mpi)和沙眼衣原体(Ct)合并感染情况. 方法采用套式聚合酶链反应(nPCR)和聚合酶链反应(PCR)技术,对100例女性淋病患者宫颈分泌物和91例男性淋病患者尿道分泌物做了上述7种支原体和沙眼衣原体的检测. 结果在女性淋病患者中,Uu、Mh、Mpn、Mpe、Mg、Mf、Mpi和Ct的检测率分别为46%、34%、18%、13%、11%、4%、0、13%,在男性淋病患者中,Uu、Mh、Mg、Mpe、Mpn、Mf、Mpi和Ct的检测率分别为48.4%、14.3%、13.2%、13.2%、8.8%、1.1%、0、5.5%. 结论在淋病患者中支原体和沙眼衣原体合并感染严重.

支原体(mycopiasma)是一群介于细菌与病毒之间，目前所知能营独立生活的最小的原核细胞型 微生物，缺乏细胞壁，在形态上呈多形性。它广泛存在于自然界，有150余种，从人体分离出至少16种，人类泌尿生殖道可分离到8种，其中对人类有条件致病性且与人类泌尿生殖道感染关系密切的主要有MG、UU和MH 2种。UU有2个生物群，14个血清型。第1群包括1，3，6，14这4个血清型， 第2群包括其余10个血清型，在人类泌尿道寄居或感染的绝大部分为第1群UU。有的血清型致病性较强(如第1群的1，3血清型)，而有的血清型致病性小或不致病，如第2生物群及第1群的6,14血清型。目前的检测方法仅仅能表明是否有UU 的存在，而不能对其分型，因此不能仅根据 检测结果就判断是非淋菌性尿道炎，而一定要结合临床及其它检查结果[941例生殖道支原体感染的分类及药敏结果分析何伶俐贵阳医学院学报200631（5）]

2、UU与慢性前列腺炎综合征发生发展的相互关系：

两种观点：UU的对人类生殖泌尿道的致病性一直是业界争议的问题之一，目前存在着两种相反的观点，即UU是生殖泌尿道的定植微生物，无致病性，另一种认为UU具有致病性，是以慢性前列腺炎综合征为代表的生殖泌尿系统感染的重要致病原之一，国内外相当多文献报道性病后慢性前列腺炎患者前列腺液发现解脲支原体。

(1)UU为慢性前列腺炎的致病微生物：UU解脲脲支原体和MH可黏附于泌尿生殖道黏膜上皮细胞表面产生毒性代谢产物,UU的细胞膜上有磷脂酶,以宿主细胞膜上的卵 磷脂为底物!进而溶解磷脂，损伤宿主细胞!影响膜的生物合成和膜的生物与免疫功能,急性阶段如治疗不当,可迁延引起前列腺炎.黄尾全等采用“四杯法”原理收集43例慢性前列腺炎患者的尿液和前列腺液及前列腺按摩前的尿道试子标本，对上述标本进行UUPCR的定量检测，并对标本的UU拷贝数进行比对，结果发现43例患者中有2例解脲脲原体阳性．检出率为4.65%。因而认为性病后慢性前列腺炎中UU的检出率较低，但其仍可能参与慢性前列腺炎的发病。上述结果偏低的原因可能与病程长短、检查前院外服用抗生素原因有关。

支原体是一类主要寄居在人体泌尿生殖系统上皮细胞内的原核细胞微生物，其形态各异，可通过除菌滤器，在无生命培养基中也能生长繁殖，具有强大的生命力。支原体的顶端具有特殊的结构，使其可牢固地黏附于靶细胞表面，在泌尿生殖系统炎症的发展和进展过程中起着重要的作用。据文献报道，UU和Mh是引起男性泌尿生殖系统炎症的主要致病微生物，可引起慢性前列腺炎、非淋菌性尿道炎、睾丸/附睾炎等疾病。支原体感染后还易造成精液异常、精子畸形、数目减少、活力下降，也是引 起男性不育症的常见原因之一。近年来由于性观念解放，支原体感染的发生率逐年递增，已成为临床常见的性传播疾病。由于治疗不规范、抗生素滥用等导致反复感染、迁延难愈，支原体耐 药性也不断变化，给治疗带来了较大的难度。 在支原体感染初期，患者尿道口偶见少量透明液体，随着 病程进展，可自尿道向前列腺、精囊、附睾等深处蔓延。支原体粘附于泌尿生殖系统上皮细胞，分解细胞膜上的卵磷脂，进 而造成炎症反应（前列腺及尿道分泌物中支原体检测男性泌尿生殖系统感染分析[J].江锋,中国性科学杂志，2018年12月第27卷第12期）“

解脲脲支原体和人支原体可黏附于泌尿生 殖道黏膜上皮细胞表面产生毒性代谢产物!解脲脲支原体的细胞膜上有磷脂酶!以宿主细胞膜上的卵磷脂为底物，进而溶解磷脂!损伤宿主细胞!影响膜 的生物合成和膜的生物与免疫功能!急性阶段如治疗不当，可迁延引起前列腺炎；由于长时间的反复不规则抗衣原体治疗，尿道的衣原体已消失，但仍可能存在于炎症性前列腺的腺管或腺泡上皮细胞；非淋菌性尿道炎经治疗后虽尿道淋菌和衣原体等均阴性!但尿道内压依然较高!可能系重要诱因（性病相关性慢性前列腺炎病原体分析，中华医院感染学杂志2005年第15卷第10期1195~1197）佛山市顺德第一人民医院，广东 顺德

(2)UU为尿道定植UU是生殖道常见的定植菌群，解脲脲原体可分为2个基 因群郎细小脲原体(ureaplasma parvum，up)和解脲脲原体(1lre— aplasam urealyticum，uu’ )。UU可引起尿道炎，在男性非淋菌性尿道炎(NGU)患者的检出率可达30％～40％，国内一直认为 UU是非淋菌性尿道炎宫颈炎的重要病原体，并且可以上行感 染而导致前列腺炎，但国外对此始终存在争议

已有大量有关支原体感染与包括前列腺在内的生殖系统感染发生的相关临床报道，解脲支原体感染男性生殖系统与淋球菌、沙眼衣原体、生殖支原体感染等一样具有较高的发病率。

目前研究普遍认为，青春期后支原体的定植与性接触有关，定植率随性伴数的增加而增加，女性较男性更易定植，黑人的定植率高于白人，社会经济因素可能与人种闻的不同定植率有关，人型支原体的定植率低于解脲脲原体但影响支原体定植的真正原因至今尚不清楚。相当长一段时间以来，UU被认为是NGU的主要病原体之一，但近年来国外研究发现，UU的阳性率在NGU病例组与健康对照间没有差异(并且在排除Ct感染后仍无显著性差异)。（P=0．045)。Honer[16]等对急性NGU和无症状对照组标本进行Uu培养，单因素分析时Uu在两组间有显著性差异(P=0.045)，多因素分析对年龄、种族、性行为及合并感染进行控制后，两组间无显著性差异。关于Uu与慢性前列腺炎、附睾睾丸炎、男性不育相关性的研究非常有限，更无令人信服的结论. ，在NGU患者、性行为高危人群及普通人群间无差异，与尿道分泌物或尿道炎无相关性，Uu在男性泌尿道的定植并不能认为是病原体感染。当然，确定一个较为广泛定植于性活跃正常人群的微生物是否具有致病性并非易事，由于研究样本的差异，患者免疫力尤其是尿道粘膜局部免疫功能以及Uu的基因型是否与Uu的定植或感染有关，有待进一步研究本研究提示，尽管Uu在NGU患者、非NGU就诊者和健康体检者中无显著性差异，并且在排除Ct感染后仍无显著性差异，但在进行基因分群后，up、UU在不同人群中的分布统计学上存在显著性差异。性行为高危人群中以Uu’定植为主，up定植比例较小，而在普通性活跃人群中，Up定植为主，但uu的定植率也较高。本研究发现的另

一个现象是，无论是UU还是U-，在NGU和非NGU就诊者中均无显著性差异，在排除ct感染后亦无差异，故本研究尚不能提示Uu’与NGU和NCNGU有相关性。当然，本研究用于基因分群的样本量较小，有必要扩大样本量并开展多中心研究，以迸一步明确不同生物群在NGU中的作用。

(3)男性尿道炎后综合征，性病后慢性前列腺炎综合征：随着抗生素的广泛使用和性病的蔓延!慢性前列腺炎的病原体不断发生改变!其原因可能系性病相关性慢性前列腺炎患者!由于长期使用大量广谱 抗生素或同时使用多种抗菌药物!大量杀灭体内正 常菌群!导致菌群失调!使体内一些条件致病菌或耐 药菌增殖成为优势菌群!并促进外来菌如表皮葡萄球菌等定植、生长、繁殖!严重者可引起二重感染，导致前列腺炎，也可能系未选择有效的抗生素致尿道 炎病程反复迁延＆此外!由于患者多存在多种病原体混合感染!在治疗一种病原体时忽视了其他病原体 的治疗!同时!较多抗生素的使用还可引起真菌性前列腺炎（性病相关性慢性前列腺炎病原体分析，中华医院感染学杂志2005年第15卷第10期1195~1197）佛山市顺德第一人民医院，广东 顺德

(4)解脲支原体（UU）对男性生殖机能的影响：解脲支原体感染导致滋养细胞功能损伤，继而导致胎盘供血障碍，容易引起流产发生；解脲支原体可产生磷脂酶促使细胞膜中的花生四烯酸释放，而花生四烯酸是前列腺素的前体，容易引起流产发生。

4、生殖支原体：

（1）生殖支原体（Mycoplasmagenitalium,MG）感染的流行病学研究：自80年代初由Tully首次成功分离的最初十几年内很少引起临床医师的关注，这与其生长缓慢、培养要求严格而难以获得阳性结果与有效药敏有着重要的关系。随着男性NGU的治疗难度越来越大，治疗的复杂性越来越高增高，以及MG感染流行病学研究的深入、也随着实验室检验技术的飞跃发展，尤其是聚合酶链反应（Polymerase chain reaction ,PCR）技术的应用，MG在性传播疾病中的致病作用逐渐得到广大执业医师之重视, MG已经被研究被证实是男性NGU的主要致病菌，因此有人认为MG是一种正在“浮现”的性传播疾病病原体(刘玮,等.生殖支原体在男性泌尿生殖相关疾病中的研究进展，中华男科学杂志，2018,24(7) : 645-650)。大量临床报道也证实MG是男性NGU的重要致病菌，流行病学研究发现，约15%～20%的NGU及20％～25％的非衣原体性NGU是由MG感染引起，由于它主要通过性接触传播(少数由母婴传播和间接接触传播而感染）,因此MG感染多发生在21-50岁性活跃人群（这也是慢性非细菌性前列腺炎的高发年龄段） 生殖支原体在慢性非细菌性前列腺炎患者中感染的研究, 钟淑霞等,《中华检验医学杂志》 2006年29卷9期 797-799页）。MG与非衣原体非淋菌性尿道炎(non-chlamydial non-goncoccal urethritis,NCNGU)、龟头炎、慢性前列腺炎、女性尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎的发生密切相关、还可促进HIV共感染,它已经成为严重影响男性泌尿生殖健康的独立致病菌之一

(2) MG的生物学特性与致病机制：MG是已知最小的、能独立复制的最小的原核细胞生物。其基因大小580kb。可通过0.45μm微孔滤膜。在形态学上，MG与肺炎支原体相似，在电镜下呈成犁形、烧瓶状、或有尖端的棒锤状，尾端明显变短。在液体培养基中生长时培养基呈透明状，无浑浊及沉沉淀产生。其培养适宜条件为37℃厌氧环境，在5%的CO2环境中形成“煎鸡蛋”样的菌落。MG由于基因数量少，生长缓慢，因而培养十分困难，对培养环境要求高，仅在特制培养基中生长，单纯的SP4培养基初代培养时间约需要１~３个月，Vero细胞培养初代生长时间也需3周左右 ,且培养过程菌株容易死亡，阳性率低，所以分离培养

法不适用于临床快速检测 (《生殖支原体与泌尿生殖道疾病的研究进展》，黄秀荣，检验医学与临床 2019 年5月第16卷第10期,1444-1446)，国外学者Tully观察到初代生代生长时间约需1个月（Tully JG,Taylor-Robinson D,Lole RM.A newly discovered Mycoplasmain the human urogenital tract[J].Lancet,1981,1:1288）。因此为临床医师与患者要求的药敏试验结果带来困难。但是由于MG具有分解葡萄糖，其分解的葡萄糖可降低培养液中的酸碱度(pH值)，因此，可在培养液中加入苯酚红作为指示剂，若培养液颜色由红转黄提示有MG生长。

生殖支原体的致病性包括粘附与侵入、细胞毒性作用、抗原变异逃避宿主免疫反应等。①黏附与侵入：MG没有细胞壁，它的胞膜表面含有丰富的脂质相关膜蛋白（LAMPs） ，MG 通过LAMPs 黏附到宿主的纤毛上皮细胞、CD４^＋T细胞和巨噬细胞上，从而控制宿主细胞的自由运动和细胞分裂。另一方面，MG 黏附后可以通过受体介导的细胞内吞作用侵入细胞，定植在细胞内非常靠近核仁的膜结合滤泡中，逃逸人体的防御机制和抗菌药物的作用，使感染易转化为慢性；MG 的LAMPs 还可以与宿主细胞内的凝集素发生凝集反应而使宿主细胞受损甚至死亡；另外，侵入细胞的MG 可以在细胞内进行DNA复制，利用它自身的核酸酶MG-186降解宿主细胞的核酸以利于自己生长。②细胞毒性作用:MG对宿主细胞具有相关的毒性效应。LAMPs通过与宿主细胞特定的TOLL样受体结合，诱导宿主细胞分泌TNF-β、TNF-α 、IL-６、IL-８和IL-10等炎性因子，引起细胞损伤，形态学上表现为胞质溶解和细胞器不可辨认等现象。另外支原体LAMPs 能诱导淋巴细胞和单核细胞的通透性增加，腺苷三磷酸(ATP)被释放，释放的ATP与相应受体P2X结合，使细胞内的细胞凋亡相关蛋白活性增高，从而加速细胞凋亡或坏死。③抗原变异逃避宿主免疫反应:位于MG菌体顶端的突出部分的黏附蛋白(MgPa)不仅可以介导MG黏附于宿主上皮细胞，其本身也是一种主要的免疫原，是具有免疫活性的决定簇分子，同时也能参与粘附、穿入上皮细胞的主要装置，能刺激机体产生强烈的免疫应答。而由MgpB 基因编码的MgPa由于MgpB基因序列的变化可使MG 逃避宿主免疫反应，造成感染持续。(《生殖支原体与泌尿生殖道疾病的研究进展》，黄秀荣，检验医学与临床 2019 年5月第16卷第10期,1444-1446)。

(3) 除了既往认为的通过生殖器—生殖器黏膜接触传播外，国外最新研究指出，肛门直肠部位MG的检出提示MG也可经阴茎—肛门性交传播。虽然国外研究认为口咽部MG的携带并不常见，如前文所述，口交可能是生殖支原体传播的重要方式，而口腔、男外生殖器可能长期存在生殖支原体潜伏，而其爆发于机体免疫功能异常波动之窗口期有关。 值得注意的是，在最近欧洲所给出指南指出，虽然母婴传播尚未被系统研究，但已有新生儿呼吸道中检出MG的报道。

泌尿男科皮肤性病门诊就诊的男性MG感染者中，约70%为无症状感染，常见的临床表现包括尿痛、尿道分泌物等尿道炎症状，以及直肠炎和包皮龟头炎。有可能出现反应性关节炎、附睾炎等并发症。就诊的女性中，约40% ~75%患者为无症状感染，常见症状包括阴道分泌物、尿痛、宫颈炎、下腹痛、月经间期出血和性交后出血。并发症有PID（女性感染性盆腔炎）、反应性关节炎、早产、流产等。（程雨欣,李赛 ,等.欧洲、澳大利亚、英国生殖支原体感染诊疗指南介绍[J] .中华皮肤科杂志, 2020,53(5) 387-390.）

(4)MG与NGU:MG最早分离自男性NGU患者中，MG感染后可黏附并侵入生殖道上皮细胞，产生促炎因子，引起炎症反应，国外学者Tully等通过接种了MG的黑猩猩出现了以多形核白细胞性急性感染性炎症反应为主的症状，并产生了明显抗体反应的系列现象，证实了MG与NGU的关系。男性感染感染MG后最常见的表现是NGU，急性MG感染之后容易产生持续性或复发性NGU，因此2009年欧洲NGU治疗指南已明确认定MG是NGU的主要病因之一。MG是目前世界公认的NGU流行的主要病因之一，它是与NGU发病持续性相关的、占主导地位的一种病原体。在美国，MG感染造成的NGU居于Ct感染之后，排在第二位。我国学者蒋娟、叶顺章等人在排除Ct感染及其它混杂因素后，采用巢式PCR检测技术对NGU患者(100例)、门诊对照组(94例)、健康体检组(98例)尿道拭子的MG进行就行流行病学调查，其研究结果表明Mg阳性使男性罹患NGU的危险性增加了7.2倍(95％CI 2.9～18.0)，也认为Mg与NGU独立相关,Mg是NGU的病原,虽然菌NCNG.中仍有55.81％的患者病原学不明，但中Mg的阳性率达44.19%(19/43)。由于MG的的复制速度与Ct相比更慢，导致其需要更长的时间才可发展为NGU，因此，目前尚不能明确高危以后MG感染的潜伏期，如英国对12.5万人的调查发现,在1年时间内，大约有5.2%的感染患者最终才发展为NGU。

(4)MG感染与慢性前列腺炎综合征：MG引起慢性前列腺炎的机理可能包括：①其对前列腺腺管上皮细胞的直接作用，即通过大量暴露在其表面的脂蛋白(如MG207)及其代谢产物(如对细胞有严重病理影响的氧、一氧化氮、过氧化氢)刺激、损害前列腺腺管上皮细胞；②免疫反应机制，即MG黏附在前列腺腺管上皮细胞，发起急性炎症信号,参与宿主防御基因的急性诱导表达。在持续感染中，中性粒细胞是对MG产生应答的重要促炎症细胞。MG可与免疫系统的多个组份相互影响，包括巨噬细胞活化和细胞因子的产生，诱导单核/巨噬细胞产生有效的炎症反应。MG作为外来感染侵入病原体刺激机体产生特异性抗体，主要是针对MGpB和MGpC外膜蛋白;③MG感染的下列特点决定了MG引起的慢性前列腺炎综合征、难治性顽固性盆底疼痛综合征的病情的长久难愈的特点，也是MG在男女生殖系统持久性感染存在的原因，因为MG长期潜伏在前列腺腺管上皮细胞，同时也潜伏在生殖系统其他组织器官上皮内，决定了生殖道感染MG状态的持续性。MG通过其携带多种的蛋白通过黏附、稳定前列腺等生殖系统组织器官的组织蛋白而定植在组织细胞内。MG通过所携带的抗原变异来规避免疫反应，实现其免疫逃逸机制。

目前，国内有关慢性前列腺炎患者MG感染的筛查检出率报道均不一致，如钟淑霞等人采集487例慢性非细菌性前列腺炎患者的EPS(75例健康男性作为对照),先利用MG培养基置于37℃CO₂条件下培养，再对符合Mg生物学特征的培养物用PCR和电镜加以鉴定，结果从487例慢性非细菌性前列腺炎患者中培养分离出MG36株,分离率7.91%，与健康对照组(75例健康男性只培养分离出1株，分离率1.33%)比较差异有显著性，因而从病原学证实，慢性非细菌性前列腺炎患者中存在MG感染，慢性非细菌性前列腺炎并非 “无菌”（ 生殖支原体在慢性非细菌性前列腺炎患者中感染的研究, 钟淑霞等,《中华检验医学杂志》 2006年29卷9期 797-799页）。同样，谢红林等人采用与钟淑霞等相同的实验室技术而发现683份慢性非细菌性前列腺炎患者的前列腺液标本MG检出率达40.41%（谢红林，等.前列腺炎患者生殖支原体感染检测的临床评价[J]. 中华医院感染学杂志2014年第24卷第18期,4450-4452）。谢婧等人采集同时入观的126例慢性前列腺炎患者以及84例健康男性的EPS进行MG、Up（微小脲原体）、Uu、Mh的体外实验室培养和(或)PCRRNA测定，结果发现慢性前列腺炎患者与健康男性EPS Uu、Mh阳性率差异无统计学意义，而两组MG、Up之阳性率具有显著性差异，因而认为MG有可能与慢性前列腺炎的发生有重要关系（生殖支原体、人型支原体以及脲原体在慢性前列腺炎患者中感染的研究，谢婧等，当代医学，2011年4月第17卷第12期总第239期，61-62，Contemporary Medicine, Apr. 2011,Vol.17 No.12 Issue No.239）。总之，上述学者的研究表明MG可能是引起慢性非细菌性前列腺炎重要病原体之一，有必要在慢性前列腺炎综合征的临床诊疗中引起高度重视。

MG感染男性前列腺等泌尿生殖系统并非单纯感染往往有可能合并MG、Up、Uu、Mh、Ct等非淋菌性微生物与一般细菌（革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌等）感染，周向昭等采用测定16SrRNA的方法对66例NGU伴发前列腺炎患者以及30名健康对照组之EPS标本进行MG、Uu、Mh进行检测，表明慢性前列腺炎NGU伴发前列腺炎患者感染非常往往合并其他病原微生物感染形成复合性的感染性慢性前列腺炎。

从上述研究组的报告文献，我们发现极少部分健康男性EPS中检测出MG，国内有报道健康人群MG检出率为0%～1.79%（国外报道0%～8.5%）(生殖支原体和解脲脲原体与非淋菌性尿道炎相关性的研究[J]蒋娟 ,叶顺章等 ，中国麻风皮肤病杂志， 2005年21卷2期 85-88页)我们认为在排除实验室检查污染的情况下，部分健康男性可能生殖泌尿道寄居有微量MG，在机体抵抗力强大、未有抗生素滥用情况下，MG不至于广泛繁殖增殖而不造成感染发病( 三种支原体在慢性前列腺炎患者中的检测，[J] 周向昭等，《中国皮肤性病学杂志》 2001年15卷2期一研究者般细菌 113-114页)。

(5)MG感染与男科其他疾病：

①MG与附睾炎：已知Ct与急性附睾炎有明确关系，且CT和MG引起的临床症状非常相似，所以倾向于认为MG可能导致附睾炎，理论上MG通过自身特有蛋白粘附生殖道上皮细胞引起毒性损害与系列复杂的免疫反应，以及感染的持续性等构成附睾感染的可能，但是到目前为止仍然缺乏大样本大宗数据的研究证据。

②MG与HIV感染:国外学者研究发现发现MG感染在男性艾滋病( AIDS) 患者中更为常见但是Ct、NG感染则与HIV感染与否无相关性。MG感染后的免疫应答反应可能对HIV的感染有促进作用。

③MG与不孕不育、不良妊娠的相关性尚无定论ＭＧ对于生殖潜力的影响有待进一步探讨(生殖支原体感染的研究进展.

④MG与包皮阴茎头炎:研究发现MG感染与合并急性NGU的阴茎头炎和/或包皮炎患者显著相关，这一相关性在Ct 感染及尿道分泌物均得到控制后依然存在,有待于进一步研究证实。

注：STD 为性传播疾病；PID 为盆腔炎；SARA为性获得性反应性关节炎

第十五节男性性病后慢性前列腺炎综合征的感染学特点研究

性传播，非淋菌性感染、男性性病后复合生殖道感染等与慢性前列腺炎发病的相关性

第十六节生殖器单纯疱疹与慢性前列腺炎

第十七节’真菌感染与慢性前列腺炎

泌尿生殖系统真菌感染的危险因素和诱因主要有：

（1）不洁性交：研究发现与患念珠菌阴道炎的女性有性接触男性的生殖器被感染率达69.4%，而与念珠菌阳性男性有性接触的女性80%会发生念珠菌阴道炎,说明性传播是念珠菌感染最主要的途经。

（2）二型糖尿病晚期泌尿生殖系真菌感染最多见，特别是并发慢性肾功能衰竭者。

（3）因为病情长期、大量使用抗生素或者滥用抗生素：由于正常情况下，正常人的皮肤、口腔、肛门等部位都存在细菌，这些细菌可以抑制真菌的生长，如果长期大量应用抗生素，由于这些部位的细菌大量杀死、造成菌群失调，引起真菌大量生长。

（4）机体抵抗力下降：HIV感染者、恶性肿瘤以及接受放化疗等患者由于机体免疫力大幅下降而导致。

（5）长期大量应用类固醇皮质激素、免疫抑制剂患者。

（6）先天性尿路畸形或结构异常。

（7）肾脏移植、长期尿道的反复插管、留置引流管是真菌进入泌尿系统的重要途径、经皮肾镜手术。

（8）肾功能损害：肾功损害后尿流的冲刷作用减弱，真菌容易停留在肾脏集合系统而感染真菌。

（9）尿路梗阻：膀胱功能障碍、尿路梗阻性疾病、肾结石等引起尿液引流不畅，也是真菌感染的重要原因。

（10）住ICU病房。

随着抗生素的广泛应用，前列腺真菌感染呈上升趋势。前列腺真菌感染主要原因，主要包括有(1)滥用抗生素：由于非淋菌性尿道炎、前列腺炎发病率逐年增高，多数患者长期使用广谱抗生素，引起菌群失调导致在正常情况下与机体处于共生状态的念珠菌逆行感染到前列腺，引起慢性前列腺炎。(2)逆行感染：部分男性患者由于包皮过长，有复发性念珠菌性龟头炎，局部的慢性病灶导致真菌经男性泌尿生殖道逆行感染到前列腺。长期反复尿道插管、或又同时并发二型糖尿病、久病卧床抵抗力下降（加上抗生素滥用），真菌随尿液反流进入前列腺腺管造成感染另外，女性外阴、阴道念珠菌感染后，通过长期性接触，真菌可经男性泌尿生殖道逆行感染到前列腺。

目前尚无法判定是真菌感染所致慢性前列腺炎, 还是慢性前列腺炎治疗过程中继发真菌感染。有观点认为真菌常潜伏在人体的口腔、肠道、皮肤和阴道内, 作为寄生菌并不引起任何症状, 而当寄生菌与宿主之间内环境的稳定失调, 特别是在抗生素的干扰或宿主的免疫功能低下时，寄生菌可转化为致病菌。如杨日东等人从943例经过大量抗生素治疗以后性病后前列腺炎患者的EPS中筛查出的99株以白色念珠菌52(52.53%)、近平滑念珠菌35（35.35%）为主的真菌菌株（10.5%），张家敏等人从360例前列腺炎患者的EPS中筛查出丝酵母菌感42（占总菌株数的11.7%）

第十八节 纳米细菌与慢性前列腺炎综合征

纳米细菌(nanobacteria，NB)是由芬兰科学家Kajander发现并命名，广泛存在于自然界的矿物质中，它是是迄今已知的哺乳动物体内最小的细菌，直径约50～500 nm，革兰阴性，呈球状或球杆状，细胞壁厚，无荚膜与鞭毛，普通的细菌染色不能将其着色。它易造成人类感染，在人群中的感染率较高，NB能感染人体多种组织器官，释放毒素引起组织炎症，已研究发现，纳米细菌感染与肾结石（泌尿系结石是前列腺包括纳米细菌感染的重要来源，它改变了生殖泌尿系统的免疫炎性环境，因此更容易患前列腺炎）、多囊肾、牙周结石[龋齿、牙周炎往往是潜在的前列腺炎感染病原微生物（厌氧菌）的重要来源，从此角度角度讲牙病是前列腺炎感染纳米细菌、厌氧菌的潜在重要来源之一]、动脉粥样硬化等疾病密切相关。纳米细菌其细胞壁厚，代谢缓慢，具有独特的生物矿化现象，能在Ph7.4和生理性钙磷浓度中，产生坚硬的、能耐受高温强酸矿化外壳，矿化外壳是由许多薄层矿物质组成，形成羟磷灰石碳酸盐结晶，覆盖于菌体周围，导致被感染组织发生病理性钙化。它的最大特点就是借助矿化生物被膜的保护作用以及自身缓慢的代谢，能够抵御各种不利因素攻击,而不被机体轻易地排除。

NB的鉴定相当繁琐，须结合特殊培养基培养，间接免疫荧光染色法染色，透射电镜扫描等。NB在普通微生物培养条件下不能生长繁殖，而需要如在哺乳类细胞培养基中才能生长，加入胎牛血清则更有利于该菌的繁殖，即说明需要较高级的培养基才能繁殖培养，这与作者实验室开展的增菌细菌培养法有极其类似之处（进口国际血培养基与延时加长时间培养法）。这可能解释临床上多数III型慢性“无菌性“前列腺炎患者前列腺液标本常规微生物培养法检测不出病原，但却有慢性炎症存在的根本原因。

NB可能是生殖泌尿系统潜在的最重要的感染原因之一，Shiekh等在NB感染的Wister大鼠肾脏实验中观察到由NB引起的肾皮质和髓质慢性炎症和肾小管上皮的退行性改变,肾小管细胞凋亡。在NB致病机制问世以前，普遍认为机体炎症修复、尿道尿液反流进入前列腺形成的化学结晶是前列腺结石与钙化灶的唯一形成机制。然而当前国内外大量研究已经证实NB感染能引起前列腺慢性炎症、钙化灶与结石，被认为是III型前列腺炎发病的重要原因，为III型前列腺炎发病机理的研究提供了一个新的重要切入点。纳米细菌作为一种新发现的致病菌，体内感染的NB主要经尿液排除，排尿时尿道高压可引起尿液返流进入前列腺导管和腺泡内，引起前列腺的炎症。明爱民等(2015)用III型前列腺炎病人前列腺液中分离培养出的NB，模拟细菌在泌尿生殖系可能的自然感染途径，由大鼠尿道逆行加压注入，感染前列腺，成功获得NB感染SD大鼠的动物实验模型，引起实验大鼠产生前列腺慢性炎症，病理结果显示20例中有19例出现炎症改变，感染率达95％，综合从细菌的提取、感染致病到细菌再培养的结果完全符合感染学大师Koch关于病因学三原则理论。国外学者对NB感染的前列腺病理组织采用透射电子显微镜观察，观察到腺泡胞质内可见到聚集的、球状或杆状NB存在，周围出现空泡状、透明样结构, 同文献报道的NB感染体外细胞及在体肾脏的病理损害相同。沈学成等人筛选出前列腺结石患者40例，无菌手术采集结石标本，从中分离培养出纳米细菌的菌液，采用基因扩增和测序的的方法进行检测。根据纳米细菌16s rRNA基因序列设计引物，并扩增出特异性片段，经过胶回收、T载体克隆、基因测序和比对，其获得的特异性片段与基因库中的纳米细菌的16S rRNA基因高度一致，证实其获得的特异性片段即是纳米细菌的16S rRNA，也证实了前列腺结石中确实存在着纳米细菌。由此得出结论：前列腺结石与钙化灶的发生与形成的确与纳米细菌的感染存在一定的关系。采用傅立叶变换红外线色谱仪测得其主要成分为碳酸盐羟磷灰石。用能量色散x线微量分析(EDx) 发现纳米细菌矿化外壳中钙磷成分明显占优，分别达23.4％~23.5％和12.3％~14.6％,这与结石的结构相似,这一发现为阐明前列腺结石的发病病因提供了新的思路。

目前已经可以在62.5%的III型前列腺炎患者前列腺液中检测出了NB，其进入腺泡腺管的主要途径就是通过尿液代谢，利用种种原因形成的后尿道高压与尿液返流进入。NB感染引起III型前列腺炎、前列腺结石钙化灶的发病机制包括: ①感染的NB自身接产生钙化并形成矿物沉积的核心；②矿化的外膜和脂多糖样内毒素直接对前列腺上皮细胞产生细胞毒作用，引起炎症反应，同时导致能形成晶体核心组织成分暴露；③NB同前列腺腔内的分泌物相互作用形成混合物； ④进入细胞内的细菌，引起胞内溶酶体的消化作用，形成细胞核周围的空泡状结构，最终导致细胞凋亡; 同时，纳米细菌特殊的矿化外壳，能有效对抗宿主的清除，也在一定程度上有利于炎症的发生和发展；⑤尿液返流后，其中高浓度的代谢产物造成局部钙和磷的水平升高，达到一个饱和状态，这种状态加速了以NB或它的碎片为核心晶体的形成。⑥由其独特的生物矿化作用引起前列结石与钙化灶，造成感染迁延不愈，治疗极其困难。体外研究发现“纳米细菌”能通过分子拟态和内吞方式进入腺体细胞内。在和成纤维细胞共同培养时，十几分钟便开始吸附于细胞膜的特定区域，并逐渐通过受体介导的胞饮作用或与此类似的途径被转移至细胞内部，分布在包涵体富聚的细胞核周围。在溶酶体的消化作用下，形成细胞核周围的空泡状结构，导致细胞死亡。通过对“纳米细菌”致病作用的进一步研究，推测“纳米细菌”矿化的外膜和脂多糖样内毒素可能是其细胞毒成分。它们能对与之接触的细胞产生直接的细胞毒作用，引起急性炎症和维持慢性炎症的级联效应，导致感染组织出现炎症和肿胀，被感染细胞死亡。

明爱民等(2015)的研究结果表明纳米细菌感染的慢性前列腺炎,在NB感染的慢性前列腺炎大鼠模型的早期（第四周），由于其早期繁殖速度慢、毒力较弱，因此与同期大肠杆菌感染的慢性前列腺炎大鼠模型相比，炎症稍轻, 大鼠前列腺组织中IL-1β、TNF-α 水平升高程度不及大肠杆菌感染的模型，但至随着感染的进一步发展，至第8周时，2组在病理上无明显差异，说明纳米细菌感染组大鼠随着病程进展，细菌大量繁殖，表现出了较强的毒力和致病作用，最终形成与大肠杆菌相同的病理改变。纳米细菌在普通微生物培养条件下不能生长繁殖，而需要如在哺乳类细胞培养基中才能生长，加入胎牛血清则更有利于该菌的繁殖，即说明需要较高级的培养基才能繁殖培养，这可能解释了临床上多数所谓的III型慢性“无菌性前列腺炎”患者前列腺液标本一般细菌培养无法检测出病原体，但却有慢性持续炎症存在的根本原因。

作者认为，男性龋齿与牙结石、胆囊炎胆结石、泌尿系结石、前列腺腺体内内存在的结石等等都有可能是慢性前列腺炎综合征感染微生物的重要来源。

作者也认为，事实上III型慢性“无菌性”前列腺炎患者的前列腺管存在的病理性钙化灶，一方面进而导致前列腺压力增高，引发前列腺痛，同时这一些钙化灶就是与包括纳米细菌感染后发生的矿化作用产生的结果；局部的钙化灶实际上就是包含有如纳米细菌的岛型炎症灶、甚至急性期以局部微脓肿的形式表现出来，这一些感染灶随机体免疫功能波动，特别是随含锌的抗菌因子蛋白水平的波动而诱发、或者造成慢性前列腺炎病情的波动。

明爱民,等.纳米细菌感染与大肠杆菌感染大鼠慢性前列腺炎的比较及意义[J].新乡医学院学报，2015,32 (5) .

沈学成 杨杰,等.前列腺结石患者结石中纳米细菌的培养和形态学鉴定[J].第三军医大学学报, 2008,30(12) 1122-1124.

第十九节 慢性前列腺炎感染学的特点

1致病菌数量少，培养条件造成每一种非致病菌成为培养结果优势菌，而真正的致病菌因为培养条件，培养过程中，细菌菌种竞争优势不同而培养不出。

2感染的隐匿性、潜在性：男性生殖系统特别是后尿道前列腺尿道部，是一个以管道互通的封闭系统，前列腺通过尿道与膀胱和尿道外联系，同时更重要的是通过精阜与射精管精囊精道发生直接联系，更重要的是同神经支配、血液循环、淋巴循环密切联系，这些组织解剖学的特点非常容易造成种种微生物的感染，非常适合于多种微生物或者某些寄生虫及原虫生长繁殖微生物感染，其感染后的发展与结局主要包括自然痊愈、无症状带菌状态（或称前列腺的亚健康状态）、显性感染等；各种感染类型的表现选择取决于前列腺腺体系统的免疫状态与所感染微生物的致病毒力两方面因素相互作用的结果。前列腺腺体局部的免疫力（尤其是含锌抗菌因子水平）、腺管的通畅与否以及与机体整体免疫力强弱是感染是否发生或病情持续是否持续发展进行的关键内因，而感染的菌种以及菌株数量、细菌毒力、感染微生物的耐药性、是否复合感染、是否除腺体本身以外还存在邻近多器官组织的感染。正常情况下可能有若干种细菌或其他微生物长期寄居在男性外生殖器与男性尿道近尿道口端，即包括所谓的条件致病菌，构成所谓的正常菌群，在菌群之间、菌群与机体之间的相对平衡受到某些因素打破之前，而感染表现为隐匿性、潜在性。这些所谓的亚临床感染菌群、无症状带菌状态感染菌群、隐性感染菌群往往由于致病的毒力较弱，机体相对良好的免疫状态，可终身表现为带菌状态而无任何临床症状。当机体的免疫状态发生改变尤其是前列腺局部免疫内环境改变、抗生素滥用、持续长久的前列腺后尿道部物理损伤与组织器官形态的钝性改变、持久的不良的生活习惯、纵欲禁欲导致后尿道前列腺部与周围组织器官的持续充血而引起前列腺部与周围组织器官的急性显性感染、慢性持续显性感染、甚至全身感染。各种持续隐匿、潜在感染的存在造成的炎性反应使得前列腺精囊等组织器官的抵抗力下降，为其他外来感染的微生物对前列腺的继发性感染创造了非常有利的条件，如生殖器疱疹病毒造成的隐匿性病毒性慢性前列腺炎就是前列腺有可能发生严重继发感染的最好例子。

3感染的混合性非单一性、感染微生物的多样性：作者前述详实的统计资料表明尤其是过去认为是条件致病菌的细菌感染已经成为前列腺感染最常见的致病病原，这也是造成慢性前列腺炎病原学检查漏诊或误诊的最常见因素。前列腺感染中来自外生殖器皮肤、尿道、肠道等部位正常菌群的某些条件致病菌以及真菌感染最为常见，其中包括葡萄菌属、场球菌属、棒状杆菌属革兰氏阳性菌的诸多菌种，艾希氏菌属、克雷伯氏菌属、枸橼酸杆菌属、假单胞菌属等革兰氏阴性杆菌诸多菌种，以及无芽胞厌氧菌属、酵母菌属和丝状菌属的某些菌种。虽然慢性前列腺炎综合征常常可以发现下列致病菌如金黄色葡萄球菌、一度盛行的奈瑟氏革兰氏阴性双球菌即淋球菌、溶血性葡萄球菌、结核分支杆菌、阴道嗜血杆菌（阴道加特纳氏菌）、白假丝酵母菌、阴道毛滴虫、非淋菌性病原体（支原体属、沙眼衣原体等）、病毒（生殖器单纯疱疹、人类乳头瘤病毒等）等病原性的细菌、真菌、病毒、寄生虫和原虫引起的感染，但是当代由条件致病性的凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌、肠道杆菌、肠球菌、以及无芽胞厌氧菌以及除白假丝酵母菌以外的其他酵母菌、青霉菌等所引起的慢性持续性隐性或显性感染更为多见，尤其是那些接受过很多不规范抗生素经验性治疗，或者并发免疫缺陷、免疫损伤的患者等等。正如前所述，前列腺炎感染的微生物纷繁复杂，多种多样，绝大多数临床工作者眼光仅仅局限于前列腺以及泌尿生殖系统的一般细菌感染，然而这只是冰山一角，慢性感染性前列腺炎综合征（强调包括整个泌尿生殖系统）实质上是感染的复合体，多层次，除了一般细菌感染，微观的纳米细菌、厌氧菌、条件与非条件致病菌，非淋菌性病原体、真菌、病毒、寄生虫和原虫、甚至至今无法确认查明的感染菌群菌种都有可能涉及进来。很多实验室人员患者临床医师通常错误偏执地认为他们是不致病或者罕见致病的微生物，往往贻误耽搁患者的正确治疗，正是这种传统的错误观点常常造成感染性前列腺炎的漏诊，而成为慢性前列腺炎综合征迁延不愈的重大原因。

4感染的重复发生与再燃、感染存在持续性的可能：慢性前列腺炎综合征反反复复持续缠绵难愈，作者认为潜伏感染的发作、再燃、或再次感染是根本的原因。形成这一特点与前列腺特殊的解剖组织器官特点、慢性前列腺炎综合征持续存在、难以去掉的发病原因、诱因、慢性前列腺炎综合征所产生的病理后果之特点有关。感染持续存在包括病原体本身对组织细胞的损害，还包括细菌等病原微生物所释放的如内毒素等代谢产物对宿主细胞的持续损害。

(1)各种机会性、外源性感染重复存在的可能：首先正常生理情况下，阴茎头、尿道外口、包皮阴茎系带存在着大量条件致病菌，慢性前列腺炎综合征患者在治疗期间，由于抗生素的大量应用，可使这些部位的条件致病菌菌群、菌株数量大大降低到一定水平，甚至处于近似于无菌状态，但是当抗生素停用以后，寄居于上述部位的条件致病菌又会大量生长，极其有可能重新感染尚处于感染修复期的后尿道部与前列腺，形成新的感染，且新感染的病原体与原来感染的微生物在种属、菌株上有可能完全不同，常常具有不同或者相反的药物敏感性与耐药性。非固定性伴侣、多从性伴侣的存在，高危性行为（口交、肛交、同性恋）的重新发生等极大地提高了前列腺再感染的机会。各种泌尿外科手术与腔镜微创技术的反复开展、经尿道反复药物灌注、反复持续经会阴、耻骨、肛门直肠的前列腺药物注射等都为前列腺与后尿道部细菌等微生物的再感染带来增量的机会。

(2)引起感染的因素没有去除：慢性前列腺炎综合征与尿动力学异常，造成尿液反流进入前列腺互为因果，慢性前列腺炎综合征造成不同程度的尿动力异常、膀胱出口梗阻、膀胱颈痉挛、精阜的持续性炎症与病理改变、下尿路功能损害等病理改变往往一时难以根治痊愈，造成尿流动力学的持续异常，诱发新的感染。尿道下裂或开口异常、男性未修复泌尿生殖系统的畸形、包皮过长与包茎也往往是尿流动力学异常的常见原因，也往往是男性反复发作的、顽固性难治性慢性细菌性感染性的根本原因之一。十男九痔，持续的慢性肛周疾病（脓肿、瘘道、感染与炎症等），顽固性便秘等因素，细菌等微生物（肛交往往还涉及到生殖器单纯疱疹、人乳头瘤病毒）通过淋巴血行之微循环蔓延波及前列腺而诱发新的重复性感染。

(3)前列腺结石、钙化灶、脓肿与感染再燃：慢性细菌性前列腺炎最大的特点就是因为机体免疫水平波动、突然的性欲冲动、纵欲、酒精或辛辣刺激性食物刺激，后尿道充血而加重严重炎症，致使前列腺间歇性向前列腺后尿道部下尿路排释放各种病原微生物，最典型的情况就是慢性淋病即慢性淋菌性前列腺炎往往因为纵欲剧烈性交、大量饮酒嗜食辛辣刺激性食物而诱发急性淋菌性尿道炎。研究表明前列腺结石钙化灶形成的重要原因之一与前列腺纳米细菌感染有密切关系，纳米细菌的矿化作用产生坚硬的、能耐受高温强酸、多层的矿化外壳，有效对抗宿主的免疫清除，此外前列腺结石钙化灶可能还包裹隐藏其他种类的细菌或微生物，在机体免疫水平波动时诱发或加重感染，或使感染再燃。前列腺腺体内存在的被包裹的微脓肿或者脓肿或其他炎性分泌物往往堵塞前列腺腺管，致使腺体引流不畅，使得细菌难以排出，往往成为感染炎症爆发的重要原因。以金黄色葡萄菌球菌为代表（包括MRSA）的化脓性细菌感染常常可以引起前列腺脓肿的形成，脓肿的破溃往往也是造成前列腺内病原体释放和形成前列腺腺体本身与整个下尿路感染复发再燃的重要原因。

(4)细菌L型的持续存在与返祖也是感染重复发生与再燃、感染持续存在的最可能因素：所谓细菌L型就是滥用、不规范使用抗生素以后细菌细胞壁缺陷的形成，细胞壁缺陷是各种细菌以及其他有细胞壁的微生物最寻常发生的一种变异类型。不管是宿主体内还是自然界或者人工培养基内都有自然发生或者被诱导剂诱导发生。滥用β-内酰胺酶抗生素或其他抗生素或者其他因素作用下，均可以发生细菌细胞壁变异而成为所谓细菌L型或称细胞壁缺陷细菌.细菌细胞壁的缺失缺陷意味着丧失了某一些抗生素的作用靶点，细菌代谢活性改变以及某些生物学特性改变，临床上常常出现前列腺液常规白细胞满视野，但是一般细菌培养、增菌培养难以发现致病菌，培养结果常常显示阴性

(5)前列腺局部氧化应激反应的强弱以及机体整体与局部的免疫水平、锌水平的波动与慢性前列腺炎综合征症状波动，感染再燃密切相关。

5治疗手段、疗程的差异不同导致同样病原微生物感染出现不同的临床特点：敏感抗生素的应用疗程因为种种原因而不够，所选择的敏感抗生素渗透进入前列腺的渗透率不高。针对多重敏感抗生素，由于每一个临床医师工作经验的差异而选择不同种类的抗生素，因而治疗效果不一样。持续的经尿道插管开展所谓的后尿道灌注抗生素，或者经直肠会阴部前列腺抗生素药物注射，表面上看是在进行抗感染治疗，但实际上给腺体造成进一步的机会性感染，往往造成皮肤的条件致病菌进入前列腺组织，作者曾经发现民营医疗机构医生采用会阴部前列腺注射后，前列腺炎症感染并没有控制好转，反而更一步发现耐药金黄葡菌（MRSA）,治疗尤为棘手。

6感染发生并非单一性：多邻近组织器官的复合感染慢性前列腺炎综合征的再感染可发生在患者治疗过程中或者所谓的治愈之后。首先邻近器官如尿道球腺、精囊腺的潜在持续感染。

7多邻近组织器官的复合感染：精道的感染、精阜肥大、精囊炎、射精管炎、尿道球腺、肾脏膀胱输尿管的感染、下尿路感染

8多重耐药性的存在：多重耐药性包括两方面含义：一是指所感染的某一种细菌对多种抗生素耐药，其二是指前列腺处于感染多种耐药菌株的感染状态，慢性前列腺炎综合征久病滥用抗生素、经验性应用抗生素，往往造成

9感染造成病理学改变的多样性

第二十节 慢性前列腺炎综合征细菌等微生物耐药性研究

慢性前列腺炎综合征常见耐药菌研究（！！！？？？热点难点）

一、耐药性的一般概念

耐药性是指病原体（或肿瘤细胞）对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。根据遗传特性，将细菌耐药性分为固有性耐药，即耐药性来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异这种耐药性较为稳定通常不会发生改变；获得性耐药，即由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型，获得性耐药产生类型包括染色体介导的耐药性与质粒介导的耐药性，这种耐药性不稳定且十分容易发生改变。

由染色体介导的耐药，一般是由于遗传基因DNA自发变化的结果，具有典型的种属特异性，能够代代相传。细菌的这类耐药性，一般对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，耐药性的产生与消失与药物接触无关，在自然界中这类耐药菌占次要地位。

由质粒介导的耐药，这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的。细菌外源耐药性基因既可以通过染色体垂直传播而获得，又可以通过质粒或转座子水平传播而获得。细菌可以在生长繁殖过程中自发地获得外源性物质，这种耐药性的传播方式主要有转化(transformation)、转导(transduction)、接合(conjugation)和转座(transposion)4种。所谓转化是指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药菌。转化过程常限于革兰氏阴性菌；所谓转导是指借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，由于噬菌体有特异性，且通过噬菌体传播的DNA量很少，因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内，通常仅能传递对一种抗菌药的耐药性。临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移的惟一的方式；所谓接合就是指由接合传递的耐药性也叫感染性耐药，主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不仅可在同种菌之间进行，也可在属间不同种菌之间进行，通过接合方式，一次可完成对多种抗菌药耐药性的转移。这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，特别是在肠道菌中；所谓转座子就是指一种比质粒更小的DNA片段，它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递，转座子不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制和繁殖。转座子的宿主范围广，它可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移，从而使耐药基因的宿主范围也扩大，是耐药性传播的一个重要原因。

二、慢性前列腺炎综合征细菌耐药的可能机制

细菌耐药的生化机制产生包括抗生素滥用与机体免疫内环境变化、灭活酶或钝化酶的产生、细菌药物作用靶位改变、细菌细胞膜渗透性改变、药物主动外排系统、细菌生物被膜的形成等几个方面。

(1)抗生素滥用与机体免疫内环境变化：不规范应用，非药敏经验性应用、断断续续应用、应用剂量与疗程不够、同一类抗生素选择的差异性造成耐药、超剂量与超长疗程对机体免疫机能损伤，对肝功损伤，而机体免疫微环境发生改变导致细菌变异而耐药性增加。

(2)细胞壁或细胞膜的通透性改变，如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。

(3) 细菌细胞壁的缺失与抗菌药物作用靶点的丧失：细菌细胞壁不同程度的缺失造成细菌L型不同的耐药性与致病性，细菌细胞壁缺陷变异是细菌以这种被动逃避方式，逃避抗菌药物伤害的最常见类型。任何细菌L型都属于非遗传型变异，稳定细菌L型放弃了细胞壁及其合成代谢活动、以及细胞壁相关的几乎各种抗菌药物作用的靶点，能够在包含诱导剂的环境中保持缺乏细胞壁的状态（原生质体或圆球体）和生长繁殖，因此各种细菌形成的稳定细菌L型都对作用于细胞壁的抗生素之敏感性降低或丧失敏感性，如自发形成的或利福平等抗结核分支杆菌抗生素之稳定细菌L型不但难以返祖而且形成了对抗利福平等抗结核药的耐药性，但是大多数细菌保留了重新合成细胞壁与返祖的特质，细菌一旦返祖，通常就恢复对干扰细菌细胞壁合成的抗生素以及其它许多抗生素的敏感性。

细菌细胞壁缺失使细菌的代谢活性减弱或停滞。

(4)钝化酶或灭活酶的产生：所谓钝化酶(Modified enzyme）是细菌耐药菌株产生的,具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它能够使抗生素发生水解、磷酸化、糖基化、或酰基化，其中b内酰胺酶（b-lactamase）是最主要的灭活酶，还包括氨基糖苷类钝化酶、磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶、氯霉素乙酰转移酶、以及磷霉素、红霉素乙酰化酶、林可霉素、克林霉素乙酰化酶等等。

b内酰胺酶是一类能够水解b-内酰胺环，导致b内酰胺类抗生素丧失抗菌活性的酶类，目前已发现的b-内酰胺酶多达2000多种，其中超广谱β内酰胺酶(extended spectrum β-lactamase,ESBL)已超过50种。临床上产超广谱b内酰胺酶(extended-spectrum b-lactamases,ESBLs)、高产头孢菌素酶 (AmpC诱导酶)、碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组b内酰胺酶) 的菌株受到高度关注。

细菌产生b内酰胺酶是最主要的细菌耐药机制(据统计占80%），也是细菌对b-内酰胺类抗生素耐药的主要机制，它能催化水解6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基头孢烷酸(7-ACA)及其N-酰基衍生物分子中b内酰胺环酰胺键的灭活酶。细菌的b内酰胺酶分别由细菌质粒携带的抗性基因和遗传染色体DNA上的抗性基因编码产生，即分为染色体介导酶和耐药质粒介导酶两大类。以其水解对象可分为青霉素酶、头孢菌素酶、广谱酶和超广谱酶四种。

质粒是一种密闭环状双股螺旋结构的DNA，存在于胞浆内，也是具有遗传功能的基因成分，质粒带有各种基因，包括耐药基因，但不是细菌存活所不可缺少的组成物质。质粒介导的β-内酰胺酶用等电聚焦法分型有TEM型(TEM-1，TEM-2)，OXA型(OXA-1～3)，PSE型(PSE-1～4)，SHV-1，HMS-1等标准酶，均为G-杆菌，主要为大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、肠杆菌属、绿脓杆菌等产生。TEM型酶分布很广，尤以TEM-1型分布最广，出现频率最高，约占50%。染色体介导酶有K1型，P99型及D31型，染色体基因决定细菌对抗生素固有耐药性，近代研究证明在院内感染病人中产生质粒介导酶的耐药菌，其产生耐药性大多是在接触抗生素后获得的，并通过耐药基因的转移而播散，也可由基因表达而传至下代。

b内酰胺酶依据氨基酸序列的不同又将其分为A、B、C和D四类,其中A、C和D类依靠酶活性位点的丝氨酸表达催化活性,因此被称为丝氨酸b-内酰胺酶(serine-β-lactamases,SBLs)，至今至今SBLs的数量已经超过了1000种（临床上,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦这4类抑制剂可以抑制 SBLs的催化活性,恢复b-内酰胺类抗生素对细菌的抗菌活性）。A型β-内酰胺酶按Bush分类法属2群，向下又分为8个亚群(2a,2b,2c,2d,2e,2f,2be,2br)，因此，A型β-内酰胺酶在底物动力学性质上显示多样性。大多数青霉素类抗生素都是A型β-内酰胺酶的良好底物，侧链上有氨基的氨苄西林，含羧基的羧苄西林。侧链上具有空间障碍基因的苯唑西林和甲氧西林都是A型β-内酰胺酶的良好底物。从整体上看，A型β-内酰胺酶对青霉素类的水解率较头孢菌素类为高，但也有例外。此类酶的活性可被克拉维酸等酶抑制剂所抑制。B类b-内酰胺酶酶依靠活性位点的1 ~ 2个Zn ^{2 +} 表达催化活性,因此被称为金属β内酰胺酶(metallo-β-lactamases,MBLs),MBLs又可分为3个亚群：B1、B2和B3亚群。B1和B3亚群MBLs ,可以水解青霉素类、头孢菌素类及碳青霉烯类抗生素，B2亚群MBLs ,专一水解碳青霉烯类抗生素。MBLs与临床感染的相关性中，B1亚群MBLs 数量最多且大部分与临床有相关性, 如在多种革兰阴性致病菌中发现的亚胺培南酶(imipenemases, IMPs）、维罗那亚胺培南酶(Verona imipenemases,VIMs)和新德里金属β内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamases,NDMs）,以及在铜绿假单胞菌中发现的巴圣保罗金属β内酰胺酶1(São Paulo metallo-β-lactamases 1,SPM-1)、蜡样芽孢杆菌中发现的β内酰胺酶Ⅱ、脆弱拟杆菌中发现的耐碳青霉烯和头孢菌素酶以及脑膜炎脓毒菌中发现的β内酰胺酶B; B2亚群MBLs数量最少; B3亚群MBLs多存在于机会致病菌中。

临床上产超广谱b-内酰胺酶(extended-spectrum b-lactamases,ESBLs)、高产头孢菌素酶 (AmpC诱导酶)、碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组b-内酰胺酶) 的菌株受到高度关注。ESBLs是由G-杆菌的质粒介导的2be类b-内酰胺酶，即质粒介导酶，能灭活窄谱和广谱头孢菌素、单环类抗生素及抗G-杆菌青霉素等抗生素为特征，由b-内酰胺基因编码，属于Ambler分类的A类，按Bush分类属2be群。大多数的ESBL都是TEM-1、TEM-2、SHV-1酶的突变体，它有较广的水解底物谱，可以通过质粒在G-细菌之间传播。同时因其质粒上常携带对其他抗生素的耐药基因，很容易通过接合过程转移到其他菌株，从而出现多重耐药株，部分产ESBL菌株不但对β-内酰胺类耐药，有的还可对氨基糖苷类、磺胺、四环素、氯霉素和喹诺酮类耐药，其作用机制，除了能水解青霉素类和一、二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环b-内酰胺类氨曲南被b-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制，但ESBLs不能水解碳青霉烯类和头霉素类抗生素，ESBL一般可被克拉维酸、青霉烷砜和他唑巴坦等酶抑制剂所抑制，其中他唑巴坦的酶抑制作用最强。它主要由肺炎克雷伯氏菌及大肠艾希氏菌产生。往往如尿道插管、所谓的后尿道药物灌注治疗、泌尿外科腔镜等有创操作、就诊前大剂量使用第3代头孢菌素是发生此类菌株感染的高危因素。产生此酶的菌株，对所有青霉素类、头孢类(1-4代)和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001,NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效。

AmpC诱导酶的特点往往在抗生素(特别是三代头孢菌素)治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC β-内酰胺酶的突变株，持续高产的I类酶是由G^-杆菌产生（染色体介导，AmpC基因编码）。高产AmpC酶的产生机制：在整个Amp耐药基因组中，AmpD突变，形成稳定的去阻遏作用，从而使AmpC基因自由表达，成为持续高产AmpC酶。易发生产AmpC酶细菌感染的因素：大量使用3代头菌素、长期住院免疫抑制、高龄使用导管装置，多种细菌均可产生，尤其是肠杆菌科肠杆菌属（阴沟肠杆菌）、枸橼酸杆菌属（枸橼酸杆菌)、沙雷氏菌属(粘质沙雷)、摩根摩根氏菌属(摩根摩根氏菌)、不动杆菌属。所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶。碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用。产AmpC酶耐药菌引发的临床感染后果相当严重，有报道产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍

金属酶特点：主要由嗜麦芽产生,与应用广谱抗生素，特别是亚胺培南大量使用有关；它以天然的外膜通透性差而广泛耐药，对亚胺培南天然耐药推荐药物：特美汀（替卡西林拉维酸）+SMZ/TMP、特美汀+环丙沙星、舒普深。

(4)泵出机制即药物主动外排系统：主动外排系统有三种蛋白质组成，包括位于细菌质膜起泵作用的内膜转运子（Mex），位于G-菌外膜或G+菌细胞壁的类似于孔蛋白的外膜通道（Opr）及位于运输子和外膜蛋白间起桥梁作用的周质辅助蛋白，共同构成三联外排系统。使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓度而耐药，而且是导致多重耐药的重要机制。目前研究表明主要有两大类外排系统：特异性(单一性)外排系统和多种药物耐药性(multidrug resistance，MDR)外排系统。一般来说，两个外排系统的作用都各不相同,其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物（药物），常常是某一类的抗生素,如四环素、氯霉素、链霉素等。而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗菌药或者一些结构和功能不相关的复合物。多重耐药系统。主动泵出活动增强和外排药物通透性下降的协同作用。例如：铜绿假单胞菌MexA-MexB-OprM表达增强和OprD2的缺失，对亚胺培南耐药。特点：结构上无关的多重抗生素耐药，但是对氨基糖苷类敏感，多见于大肠埃希菌，铜绿假单胞菌。

(5) 改变靶位蛋白，由于抗菌药作用的靶位发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法结合或亲和力下降，这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在。主要有两种方式：①改变细菌靶蛋白,抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰，均可导致亲和力的降低

②产生新的靶位,细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用。目前的研究表明，β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP),氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50S亚基，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30S亚基，利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶，哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶，磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶，万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游离羧基。这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很高的耐药性。

(6)细菌生物被膜的形成: 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强(ro-1000倍)，抗生素应用不能有效清除BF，还可诱导耐药性产生。生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生素的渗入，而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高，可促使进入被膜的抗生素灭活，此为渗透限制。生物被膜流动性较低，被膜深部氧气，营养物质等浓度较低，细菌处于这种状态下生长代谢缓慢，而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏感，当使用抗生素时仅杀死表层细菌，而不能彻底治愈感染，停药后迅速复发，此为营养限制。

三、慢性感染性前列腺炎常见耐药微生物分析：

过去认为慢性细菌性前列腺炎（CBP）在临床上只占5%左右，但随着抗菌药物的大量使用及不合理应用，以及男性性活动的需求大量增加，多重性伴侣的广泛存在，CBP 的发病率逐年上升，细菌种类及分布也发生了很大的变化。

由于抗生素广泛滥用已经发展到多重耐药（MDR）,即临床上对使用三类或三类以上的抗菌药物同时呈现耐药现象[如(耐甲氧西林金葡菌(MRSA))、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、抗万古霉素肠球菌(VRE),产ESBL细菌，铜绿假单胞菌、多重耐药结核分支杆菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科，耐碳青霉烯的饱满不动杆菌]，以及对目前应用的抗生素都耐药的泛耐药菌株（PDR）。目前全球范围内ESKAPE[屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌 (Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌(Enterobacter species(肠杆菌)]耐药已成为各种感染导致患者发病及死亡的重要原因。扩展开来就是：如革兰氏阳性菌之耐万古霉素肠球菌(VRE)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、难辨梭状芽孢杆菌(c-diff)、耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌（PRSP）；革兰氏阴性菌包括超广谱（ESBLs）的细菌如大肠艾希氏菌、肺炎克雷伯氏菌,产AmpCβ内酰胺酶的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌。总的趋势就是产ESBLs，Amp-C的细菌种类数量在不断上升、耐万古霉素肠球菌(VRE)日益增多，耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)出现，可以看出上述所列举菌种都是慢性细菌前列腺炎，泌尿生殖系统感染之主要致病菌，这就是慢性前列腺炎治疗难度越来越大的根本原因之一。事实上，CBP主要病原菌是革兰阳性菌，并以金黄色葡萄球菌为主，其耐药性较为严重，并呈多重耐药性。《慢性细菌性前列腺炎病原菌分布及耐药性分析》荣仕成，周建甫《现代诊断与治疗》2014 Aug 25（16）

1、凝固酶阴性葡萄球菌的耐药研究： CBP发病中最常见的CNS即是以表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌为代表。研究发现在CBP治疗中随着抗生素特别是头孢类抗生素的滥用，已经出现针对抗生素的广泛大面积耐药性，许多研究结果呈现具有较强的耐药性，诸多报道表明CNS对甲氧西林呈现具有较强的耐药性， 何颖等人的报告耐药率达到了56.2%（慢性前列腺炎患者前列腺液细菌培养的临床价值分析，《养生保健指南》 2017年14期 56页 ， 何颖 袁国明 钟华等）、47.5%（林贵良，黄东红，李小云，凝固酶阴性葡萄球菌致前列腺炎的分析，海南医学2005 年第16卷第1期）。多数研究发现耐甲氧西林固酶阴性葡萄球(MRS)对除万古霉素敏感度较高以外，对复方磺胺新诺明（复方SMZ,内含三甲氧苄胺嘧啶-TMP，TMP对前列腺腺管上皮细胞具有较高的渗透力）、呋喃妥因、利福平(研究表明体外实验中利福平与阿米卡星对CNS的体外抗菌活性较高)（心理医生杂志2012年3月（下）总第212 期前列腺液培养菌群分布及葡萄球菌耐药性分析周小敏）等也有较高的敏感性，除此以外的抗生素，MRS均有不同程度的耐药，耐药性均较高；研究表明MRCNS对目前所有的头孢类和β内酰胺类，包括含酶抑制剂的复合剂和碳青霉烯类抗菌药物耐药[根据美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,NCCLS)药敏规则，耐甲氧西林葡萄球菌对所有β-内酰眩类包括含酶抑制剂的复合制剂和碳青霉烯类药物的临床治疗无效，故临床用药时不宜选用]。由于MRS菌常常同时携带氨基甙类或喹诺酮类抗生素耐药质粒，所以不仅对β内酰胺类药物耐药而且对喹诺酮和氨基糖甙类也耐药，因而治疗MRS感染可供选择的抗生素十分有限，尤其是近年来头孢菌素和喹诺酮类抗生素的大量应用致使MRS对其耐药性有规重趋势，为临床治疗带来了更大的困难。目前万古霉素常常成为唯一治疗MRSE（耐药表皮葡萄球菌）感染的药物，但由于氨基甙类抗生素对于肾脏的毒性作用，因而限制了以万古霉素为代表的氨基甙类抗生素应用于治疗细菌性前列腺炎，由于利福平对与人体副作用与万古霉素不同，因此慢性前列腺炎合并肾脏疾病的患者感染MRSE菌，使用利福平比以万古霉素为代表的氨基甙类抗生素更为适宜。而且，随着万古霉素越来越多地应用于临床，已报道有耐万古霉素的CNS出现（SrinivasanA，Dick JD，Perl，TM．Vancomycin resistance in staphylococci [J]．Clin Microbiol Rev，2002，15(3)：430．）

凝固酶阴性葡萄球菌可通过产生水解酶，致变膜结构，产生细菌L型等，使大多数抗生素（包括β内酰胺类,喹诺酮类,大环内酯类）对之耐药。CNS对甲氧西林耐药是源于mecA基因编码产生青霉素结合蛋白2a(PBP2a)，PBP2a与β内酰胺类抗生素亲和力极低，且具有正常青霉素结合蛋白参与细胞壁合成的功能，从而导致对β内酰胺类抗生素的耐药。且发现表皮葡萄球菌日益产生大量耐药菌株，其主要耐药机制是mecA基因表达和gyrA突变.MRCNS耐药的机制在于大量耐甲氧西林与耐大环内酯类耐药基因的大量存在.此外CNS染色体上的编码可通过传导、转化、结合等多种方式来改变，易造成耐药菌的流行。包括凝固酶阴性葡萄球菌在内的革兰氏阳性菌的耐药与反复感染是这一类细菌感染所致的细菌性慢性前列腺炎反复发作难以治愈的一个显著特点。

2、金黄色葡萄球菌耐药机制研究：。常见革兰阳性菌的耐药机制研究进展，临床合理用药200912月2卷24期目前已有李裕民等人报道MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)对万古霉素的耐药率竟高达57%（慢性前列腺炎细菌和支原体培养及耐药性分析，《中国现代医生杂志》2012年50卷24期109~111页李裕民，李季，韩云贤等），李志江等人报道金黄色葡萄球菌对青霉素G的耐药率达94.12%（慢性前列腺炎患者病原体感染分析，《中华医院感染学杂志》2014年11期 2645-2646,2659页李志江 李国栋等）。当前，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染的病例中，MRSA和MRSE的发生率迅速增多。包括MRSA造成的全身感染在内的治疗可单独应用万古霉素，或与磷霉素或利福平合用。在骨、关节感染、心内膜炎或脑膜炎等病例中，万古霉素的组织浓度可能较低，前列腺由于解剖组织学的极端特异性，因此非耐药金黄色葡萄球菌或MRSA也可能存在类似的药物渗透困难性，因而极其难治。研究表明金黄色葡萄球菌产生以质粒介导的青霉素酶(属2a群)，可有效地水解天然的和半合成的青霉素类抗生素，此酶为胞外酶，通过水解胞外青霉素，降低产酶株和邻近非产酶株胞内药物浓度而耐药。MRSA的耐药机制很复杂，主要包括由染色体介导的固有耐药和通过质粒转移获得的耐药如VanA介导的万古霉索耐药、基因表达调控有关的耐药和主动外排系统等。

金黄色葡萄球菌:金葡菌产生以质粒介导的青霉素酶(属2a群)，可有效地水解天然的和半合成的青霉素类抗生素，此酶为胞外酶，通过水解胞外青霉素，降低产酶株和邻近非产酶株胞内药物浓度而耐药。金葡球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中，耐甲氧西林菌株(MRSA和MRSE)的发生率迅速增多。MRSA全身感染的治疗可单独应用万古霉素，或与磷霉素或利福平合用，在骨、关节感染、心内膜炎或脑膜炎等病例中，万古霉素的组织浓度可能较低。

有研究表明年曾一度被作为治疗金黄色葡萄球菌产酶株(MRSA)感染的最后一道防线的万古霉素，在本组中耐药性竞高达57％。同时本组中发现有5例金黄色葡萄球菌对12种抗生素全部耐药。 （2012年8月第50卷第24期.检验与临床·慢性前列腺炎细菌和支原体培养及耐药性分析李裕民1）

3、 (粪/屎)肠球菌的敏感抗生素趋势与耐药性：肠球菌是存在于人类和动物肠道的正常菌群，既往被认为是对人类无害的共栖菌。但是自20 世纪80 年代以来，肠球菌引起的感染不断增加，肠球菌的检出率和耐药率总体上呈现出逐渐上升的趋势，目前已成为引起难治性前列腺炎的重要致病菌（也是重要的院内感染条件致病菌）。与其它临床重要的革兰氏阳性菌相比，对多种抗菌药具有更强的固有耐药性，也更易被诱导产生获得性耐药性。粪、屎等场球菌是慢性前列腺炎EPS一般细菌培养中仅次于凝固酶阴性葡萄球菌以及金黄色葡萄球菌的常见细菌。肠球菌引起的感染耐药机制复杂，包括天然固有耐药、获得性耐药和细菌耐受。天然耐药和细菌种群共同表达的产物有关；获得性耐药常与可动遗传因子在细菌间的平行交换有关；而细菌耐受可理解为细菌的MIC（最低抑菌浓度）不变的情况下，能在有效杀菌药物浓度下存活，但不能增殖。研究表明，从菌株的总体耐药性角度来讲,屎肠球菌的耐药率高于粪肠球菌，即屎肠球菌感染的难治性较粪肠球菌高。此外，通常容易忽略的是产生细菌生物膜的多重耐药（MDR）的难治性肠球菌，即当前非常棘手肠球菌的细菌生物膜问题是包括肠球菌前列腺炎在内（在口腔科如难治性根管炎）的久治不愈的原因。

肠球菌对青霉素敏感性较差，对头孢菌素类天然耐药。肠球菌对青霉素低度耐药(M1C＞16mg/L)。部分菌株MIC＞128mg/L是由于细菌产生过量的低亲和青霉素结合蛋白(PBP)此种耐药多见于屎肠球菌。肠球菌耐药菌株可能与药物作用的靶位发生改变，即肠球菌产生过量的低亲和青霉素结合蛋白(PBP)有关，粪肠球菌对大多数β-内酰胺类耐药是由于PBP-1与PBP-3亲和力下降，屎肠球菌主要是PBP-1与PBP-2的亲和力下降；肠球菌的膜通透性发生了变化，降低进人菌体的β-内酰胺抗生素的量；也由于细菌产生了β-内酰胺酶，水解β-内酰胺抗生素使之失活是最重要的耐药机制；普遍存在的细菌外膜的流出泵机理，将菌体内的β-内酰胺抗生素泵出而导致耐药。研究发现，粪肠球菌、屎肠球菌对氨苄青霉素的耐药性截然不同，前者有较高的敏感性（如耐药率仅为7%左右），后者有较高的耐药性（如耐药率却达到90%左右）[引自 全国细菌耐药监测网《全国细菌耐药监测网2014—2019年尿标本细菌耐药监测报告》,《中国感染控制杂志》2021年20卷1期 ]，这也说明屎肠球菌的难治性。（肠球菌中很少发现产β-内酰胺酶菌株，但已有报道在粪肠球菌中已出现由质粒介导的青霉素酶，产酶株对氨苄西林，阿莫西林及哌拉西林等青霉素类抗生素耐药，但对含酶抑制剂的复合制剂及亚胺培南/西司他丁敏感。）

随着临床抗菌药物的广泛使用，肠球菌对抗菌药物的耐药性和耐药种类不断增加，且临床分离的肠球菌属多为多重耐药菌株，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)给临床治疗带来极大的困扰。糖肽类抗菌药物是治疗肠球菌感染的最后一道防线，但已出现对糖肽类抗菌药物耐药的肠球菌。糖肽类抗生素是通过抑制细菌细胞壁的生物合成来实现抗菌作用，而肠球菌属对糖肽类抗生素产生耐药是由于肠球菌可产生一种前体作用于其末端，从而阻碍抗菌药物发挥抑制细菌细胞壁生物合成的作用。目前国内已经发现多型耐糖肽类抗生素的肠球菌（VanA 、VanB 、VanC 、VanD 、VanE 、VanG6种），每种表现型对不同糖肽类抗菌药物的耐药性也存在差异。

肠球菌对氨基糖苷类抗生素的低水平（MIC：8-256ug/ml）耐药主要是由于低浓度的氨基糖苷类抗生素渗入菌体的能力较差而不易进入细胞内。而高水平、高浓度的耐氨基糖苷类抗生素的肠球菌（HLAR）对于研究其对糖苷类抗生素的耐药性更重要，因为HLAR引起医院感染的发生率目前迅速增加，已经成为肠球菌耐药严重性的又一表现。肠球菌尤其是HLAR的发生机制与其产生氨基糖苷类修饰酶(AME)有关，以及氨基糖苷类抗菌药物的转移受到干预及氨基糖苷药物作用靶点的改变、肠球菌自身携带的或从外界获得的耐药基因等有关，而其中以其产生AME最为重要。耐药基因可通过存在HLAR 的质粒和转座子转移至敏感细菌的遗传物质中，从而使HLAR 可在肠球菌之间传播。然而，肠球菌的耐药基因簇既可天然携带，又可从外界获得，还可在不同菌株或不同菌种之间传播。

肠球菌对喹诺酮类抗生素耐药机制包括抗生素作用的靶位发生改变及抗菌药物的主动外排。喹诺酮类抗生素拮抗了拓扑异构酶II，干扰了细菌DNA复制、修复和重组，从而达到杀菌目的。细菌拓扑异构酶II包括两种结构上相关的酶：DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，若两种酶发生变异，则产生对喹诺酮类抗生素的耐药。存在于肠球菌细胞膜上的一些耐药基因编码的多重耐药外排泵(MDRs）可以将药物选择或非选择性泵出细胞外。此种主动外排系统亢进，使细胞内药物浓度降低，导致细菌的多重耐药性。

肠球菌对大环内酯类抗生索耐药机制涉及两个方面：药物靶位的改变和抗生素的主动外排。大环内酯类[14元环(红霉索、克拉霉素)、15元环(阿奇霉索)、16元环(螺旋霉素、交沙霉索、泰洛星、卡波霉素)]、林可酰胺类(林可霉素、克林霉素)、链阳菌素B(MLSR)虽然结构无关但有着相同的抗菌机制和耐药机制，是治疗肠球菌感染的替代药物，因此统称为MIJSB类抗生素。当细菌产红霉素甲基化酶(由erm基因编码)，即可表现为对全部MISB类抗菌药物耐药。最早应用于畜产业的链阳菌素，因为近年来临床上多重耐药性肠球菌的出现，而链阳菌素具有一定的疗效，才逐渐受到临床重视。如链阳菌素A的类似物奎奴普丁(Quinupristin)以及链阳菌素B的类似物达福普汀(dalfopristin)的复合制剂喹奴普丁/达福普汀(Quinupristin-Dalfoprisdn)，在欧美用于治疗包括耐万古霉素肠球菌(VRE)在内的多重耐药革兰氏阳性菌引起的感染。但国外研究发现，奎奴普丁/达福普汀治疗红霉素耐药肠球菌感染远远逊色于阿莫西林。

肠球菌对四环素类抗生素耐药主要为获得外源性DNA编码产生四环素泵出系统，或具有核蛋白体保护作用的蛋白质，也可以因为染色体突变导致外膜通透性降低所致，但四环素耐药另有外排机制和修饰机制，相关检测仍在进行。

利福平已经研究发现大量耐药菌株。

总之，利福平、大环类脂类抗生素（达托霉素例外，请参考文献蒋氏男科《[前列腺及下尿路感染抗]治疗耐药的粪肠球菌等革兰氏阳性菌作用强大的达托霉素》）与四环素、甚至包括部分喹诺酮类抗生素（研究表明，粪肠球菌对左旋氧氟沙星的耐药性与用药频度均呈正相关，以此类推，即或是第四代喹诺酮类抗生素如莫西沙星也存在着应用频率越高，耐药性就越高的现象，如附表3）均为肠球菌产生耐药率较高的抗菌类药物（请参考附表）。

已经有研究表明某些抗生素的使用强度可能会引起粪/屎肠球菌对其他一些抗生素敏感性、耐药性发生改变。如近年大量应用的莫西沙星的临床使用强度与粪肠球菌对四环素的耐药率呈显著的正相关，即莫西沙星的大量使用可能导致粪肠球菌对四环素类药物产生耐药；相反，加大复方新诺明的用量可能降低粪肠球菌对高浓度链霉素的耐药。而头孢西丁和头孢哌酮舒巴坦的大量使用可能导致屎肠球菌对相关抗菌药物的耐药；而增加头孢他啶、头孢曲松、复方新诺明、比阿培南和美罗培南的用量，可能降低屎肠球菌对相关抗菌药物的耐药率。

新近出现的、从发酵的链霉菌属玫瑰色孢子中提取的新型环脂肽类抗生素的达托霉素（Daptomycin，克必信）、破坏细菌合成的DNA、RNA 和蛋白质，具有独特的抗革兰氏阳性菌作用机制，因此它不会与其他抗生素发生交叉耐药性 , 因此杀灭革兰氏阳性菌效果显著，达托霉素耐药株出现的机率低，耐药性不强，它仅对革兰阳性菌敏感，对甲氧西林耐药的肠球菌，对万古霉素敏感和耐药的粪肠球菌（金葡萄耐药株的发生率最低，肺炎链球菌耐药株的发生机率最高）。

利奈唑胺是第一个引入临床的嗯唑烷酮类药物。利奈唑胺主要作用于各种革兰阳性菌、诺卡菌和分枝杆菌，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、中度耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VISA)及耐药结核分枝杆菌均具有较强的抑菌和杀菌作用。但可能由于外排泵的作用，利奈唑胺对革兰阴性杆菌无作用。但随着上市以来的广泛应用，已经出现耐利奈唑胺的肠球菌，美国(ZAAPS)耐药监测研究发现全球33个国家2004-2012年，肠球菌利奈唑胺非敏感率由0.0％上升至0.8%,我国细菌耐药监测网(CARSS)2011-2012一年间报告肠球菌对利奈唑胺非敏感率为1.7％，目前已明确的肠球菌对利奈唑胺的耐药机制主要有4种，包括23SrRNA的V区突变；L3、L4核糖体蛋白氨基酸突变；多重耐药基因cfr介导的耐药以及近年来研究逐渐增多的optrA基因,此外，细菌生物膜形成被认为可以导致细菌耐药性增强，耐药粪肠球菌形成生物膜的能力比屎肠球菌更强。(请参看蒋氏男科好大夫在线文献《[前列腺及下尿路感染抗]全球对抗多重耐药的若干个新型抗生素介绍》)

作为全球不多见的第二个恶唑烷酮类抗生素泰地脞胺磷酸酯（通用名Tedizolid Phosphate ，商品名Sivextro®，俗称泰利唑胺），它对许多容易产生耐药性的革兰氏阳性病原体具有强烈的抑菌活性，适用于耐利奈唑胺的（粪/屎下同）肠球菌等。对于肠球菌和金黄色葡萄球菌菌株，泰利唑胺比利奈唑胺的效力高4倍以上。（请参考蒋氏男科好大夫在线文献《[前列腺及下尿路感染抗]如果利奈唑胺耐药怎么办？》）

上,表1-表3均引自杨涛等《肠球菌耐药率与抗菌药物使用强度相关性研究 》中国药业,Vol.30,No.2,January20,2021

(表4显示粪/屎肠球菌对利福平的耐药率分别高达84.4%与85.7%)；引自袁术生等《肠球菌临床感染及其耐药性探讨 》医学美学美容，Vol.30,No.2,January20,2021

4、大肠杆菌代表的革兰氏阴性杆菌耐药机制：以大肠杆菌为代表的肠杆菌是慢性前列腺

炎最重要的致病菌，大肠杆菌产生耐药性主要与ESBLs菌、AmpC酶菌相关。由质粒介导且能在菌株间转移和播散的ESBLs能水解几乎所有β-内酰胺类和单酰胺类抗生素，是导致大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制，也是导致耐药菌的暴发流行、院内交叉感染、耐药菌扩散，以及ESBLs菌株的产生和流行的重要原因。ESBLs可分为3大类，TEM 型、SHV型和非TEM非SHV型，有研究表明大肠杆菌产ESBLs基因型以TEM型为主。临床上，大肠杆菌感染的慢性前列腺炎，往往由于大量使用第三代头孢菌素而造成所感染的大肠杆菌产生大量的ESBLs而耐药极其难治。

碳青霉烯类抗生素(如美罗培南、亚胺培南、厄他培南等)作为一种非典型的β-内酰胺类抗生素，其抗菌谱较广，因其对多种B一内酰胺酶高度稳定，所以对耐头孢菌素病原菌仍可发挥良好抗菌作用。目前针对多重耐药的大肠杆菌，碳青霉烯类抗生素已成为最后的治疗方案.但随着碳青霉烯类抗生素的广泛应用，耐碳青霉烯类药物大肠杆菌也随之出现，且耐药菌株不断增多，导致治疗方案的选择十分困难。

近年多个大型三甲医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星者高达70%以上.

大肠杆菌耐药机制其细胞膜通透性的改变、细菌外膜也起着有效的屏障作用，与主动外输系统的超量表达发挥了重要作用，导致多重耐药和泛耐药菌株的大量出现，给临床合理用药造成了极大的不便。

目前大量研究表明大肠杆菌标对哌拉西林、阿莫西林和环丙沙星的耐药率较高，其次为头孢呋辛和替卡西林/克拉维酸，而对对亚胺培南和美罗培南的耐药率最低。

大肠埃希菌对氨苄西林、红霉素和四环素耐药率高,只对亚胺培南较敏感；中金黄色葡萄球菌100%为耐甲氧西林(MRSA)；85 株溶血葡萄球菌检出65株耐甲氧西林(MRCNS)；76.5%;55 株表皮葡萄球菌检出39株耐甲氧西林(MRCNS), 检出率为70.9%, MRS对抗菌药物可在体外显示活性, 但临床无效, 所以CLSI规定:所有MRS株β -内酰胺类抗生素均视为耐药。36株大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中, 检测出产ESBLs株10 株(其中大肠埃希菌8株), 其中大肠埃希菌产酶率为30.8%

《中国卫生检志》2011,6期SAU对克林霉素的耐药率高达100%MRS耐药率达77.8%

《中国病理生理杂志》2012, 28 (5 )941 -943《121 例慢性细菌性前列腺炎病原菌检测及耐药谱分析*苏运钦》药敏试验结果显示 3 种主要革兰阳性细菌对万古霉素,替考拉宁和利奈哇胺全部敏感 对庆大霉素 红霉素 克林霉素 头抱西丁 苯哇西林和环丙沙星存在不同程度的耐药 7.1% ~78.4% 对青霉素的耐药率高达90%以上 大肠埃希菌对亚胺培南美罗培南和厄他培南全部敏感 对头抱嚏胎,头抱曲松,环丙沙星,四环素,复方新诺明等抗生素有不同程度的耐药14.5%~69.7%

《当代医学》2013年3月第19卷第9期总第308期 Contemporary Medicine, Mar. 2013,Vol.19 No.9 Issue No.308《慢性前列腺炎患者前列腺液细菌培养及耐药性分析》范玉君产ESBLs的菌株占 37.1%，多重耐药菌株较多，尤其对复方新诺明、哌拉西林、环丙沙星耐药率较高

5、铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌对生存环境和营养条件要求很低，在自然界分布广泛，甚至在医院内环境经常可见，其具有多重药耐药性及耐药机制；(1)该菌能够产生破坏抗菌药物活性的多种灭活酶、钝化酶和修饰酶。(2)基因突变，作用靶位变异。(3)细胞膜通透性降低。(4)主动泵出机制将进入的药物排到体外。(4)产生生物膜，阻隔白细胞、多种抗体及抗菌药物进入菌细胞内吞噬细菌。由于铜绿假单胞菌复杂的耐药机制导致其感染具有难治性和迁延性。

铜绿假单胞菌的耐药机制主要是β-内酰胺酶介导耐药。铜绿假单胞菌具有可诱导ampC头孢菌素酶，所以哌拉西林和第三代头孢菌素在治疗由铜绿假单胞菌所致的感染中存在着危险性。亚胺培南/西司他丁无论对诱导或去阻遏表达的铜绿假单胞菌还是有抗菌活性。

6、淋球菌耐药机制NG对青霉素耐药机制一是耐药质粒的存在，二是细胞壁的丢失；NG耐药质粒包括隐蔽质粒，虽尚未发现其特殊功能，但它是NG的特征性标志（多种检测NG的探针与PCR药物是和它的cppB基因序列相结合的）；耐药质粒，与β-内酰胺酶挂钩，是产青霉素酶淋球菌(PPNG)基础；结合质粒，此与耐药质粒在菌株之间的播散有关。在L型NG传代培养中发现随着，NG的耐药性与其质粒有关，但是与细胞壁缺失关系更大。

7、结核杆菌耐药机制，细胞壁缺陷是结核分枝杆菌最常发生的变异现象之一，被认为是结核分枝杆菌生命周期独特的一个形态时期或相。然而近年的研究发现，结核分枝杆菌不仅可在人工培养基及动物体内自然发生细胞壁缺陷 变异，而且也可在利福平、异烟肼和乙胺丁醇等抗结核 药物的诱导下发生细胞壁缺陷变异以及在含高浓度抗结核药物的培养基内传代培养。文报道，结核分枝 杆菌耐药性的形成主要同其染色体上耐药性相关基因 突变有关，尚未发现质粒等其他细菌所具有的耐药性机制。

8、支原体的耐药性：慢性前列腺炎感染的支原体包括生殖支原体（MG）、解脲支原体(Uu)、人型支原体(Mh)，它是一种无细胞壁病原体，在治疗上对抑制细胞壁生长的抗生素无效，只能选择干扰蛋白质合成或干扰DNA复制的抗生素。由于四环素类药物（四环素、米诺环素和叶酸多西环素）的抗菌作用方式是通过与细菌核糖体30S亚基的A位点结合抑制氨酰基tRNA与核糖体的作用，从而阻断肽链的延长及蛋白的合成,因而四环素类药物尤其是米诺环素（美满霉素）和叶酸多西环素多年来一直作为治疗NGU的一线抗生素，美满霉素过多地作为非淋菌性慢性前列腺炎治疗的一线抗生素，根据作者本人长达31年临床经验研究以及许多相关类似的研究报告表明Mh、Uu对盐酸多西环素（强力霉素）及美满霉素有近乎100%的敏感性，极少耐药发生，当然如果发生对上述两种抗生素耐药的现象，那么感染这样的Mh、Uu将是顽固耐药的“菌株”。研究表明Uu对氧氟沙星耐药性较高，Mh对红霉素的耐药性较高，而有关研究指出，Mh具有较高的红霉素及阿奇霉素耐药性，且Uu对环丙沙星的耐药性较高[（病原微生物检测联合药敏试验结果对慢性前列腺炎患者抗生素合理使用的影响分析，李娜，梁文龙，樊鹏鹏，《药品评价》 2019年16卷4期 51-53页）]，这些研究结果受不同地区流行病学的限制影响而不同，然而总的趋势是随着四环素类、喹诺酮类抗生素（尤其是第四代）、大环类抗生素的广泛应用、滥用，耐药Mh、Uu的检出分离率将大幅增加。

MG的耐药性：与Uu、Mh不同的是，MG体外纯培养难度大，体外药物敏感性试验更是耗时长且缺乏标准，因此临床上目前主要采用经验性方法治疗，临床上用于治疗MG感染的抗生素有大环内酯类(代表药物阿奇霉素，或称希舒美，舒美特、交沙霉素）、喹诺酮类(代表药物莫西沙星)、四环素类(代表药物多西环素)和链阳性菌素类(代表药物普那霉素）等，正是这种经验性用药造成MG耐药株的广泛流行。有人对近5年来22篇MG耐药性研究的数据进行整理，共涉及35883例MG阳性菌株对大环内酯类耐药率为0 ~82%，对氟喹诺酮类耐药率为1.9％~47.06%。对大环内酯类的耐药率，欧洲、新西兰、澳大利亚比较高;对氟喹诺酮类的耐药率，日本比较高,表明全球范围内,大环内酯类抗生素耐药性迅速蔓延,并出现了喹诺酮类耐药(李维娜，等. 生殖支原体感染的研究进展[J].中华检验医学杂志，2018, 41(4),328~332)。研究发现多西环素虽然作为治疗NGU的一线药物，但从大量的临床治疗发现，多西环素在治疗MG感染时的治愈率低，常延误正确的治疗而发生持续感染，并且治愈率还在不断下降，故当代NGU患者所携带感染的MG往往具有较高的耐药性，易对临床治疗效果造成影响。一般认为支原体属对四环素类药物耐药与tetM基因有关, tetM基因编码一种核糖体保护蛋白,属tet基因家族,家族其他成员亦可编码同类蛋白,从而干扰四环素类药物与核糖体的结合，已经大量发现MG对四环素及多西环素在体外的敏感性出现降低及临床上的治疗失败的现象，MG的四环素类耐药确切机制研究匮乏,尚不能明确是否由tetM基因介导，未发现其相关的耐药基因突变。因此，鉴于多西环素治疗生殖支原体感染效果不佳，该药不被推荐作为MG感染的治疗，或者仅在 一、二线治疗MG感染的药物均无效的情况下应用。

国外的诊疗指南指出，阿奇霉素是临床上治疗生殖支原体感染所致NGU的一线药物。近年报道发现，生殖支原体对其的耐药性也已相当严重了，且耐药率还在不断上升。国内关于生殖支原体对于该类药物耐药机制的研究不多，但其机制相对明了，从对肺炎支原体和解脲支原体的大量研究中发现，支原体对大环内酯类的耐药机制主要是其与病原体23SrRNA相关区域结合,干扰病原体的蛋白质合成,其中阿奇霉素15元环的结合位点在2058、2059(大肠埃希菌编码) 上述位点的突变, 被普遍认为与Mg抵抗阿奇霉素的机制有关，最新的治疗及诊

断指南已经将该位点的检测推荐应用于NGU患者的诊治，在北欧部分国家、加拿大、新西兰的调查研究中显示，23SrRNA的突变率在Mg感染的患者标本中分别达到41%、47.3%、72%。23SrRNA高突变率可能与Mg造成的感染治疗中首剂、单剂量服用1g阿奇霉素有关。目前尚未检索到我国地区Mg大环内脂类药物耐药的有关流行病学数据。新近用于尝试治疗Mg交沙霉素和普那霉素被用来治疗多重耐药的Mg感染,但仅在有限的地区使用,当然也有报道物也出现了临床治疗失败的案例。因交沙霉素与阿奇霉素，由于内酯环结构上的差异，理论上A20６2Ｔ位点不参与抵抗阿奇霉素的机制。

在临床观察中发现，莫西沙星对Mg有极高的清除率，通常作为大环内酯类药物治疗失败的备选药物。但是随着莫西沙星在治疗中的广泛应用，耐喹诺酮类的Mg菌株不断增多，在许多地区已经出现了与大环内酯类相同的耐药趋势。西他沙星被认为与莫西沙星有着相同的抗菌效果，在日本等地有较多的临床应用。而氧氟沙星和左氧氟沙星的体外及体内

抗生殖支原体效果均较弱，未被推荐作为临床治疗Mg感染用药.Mg喹诺酮类耐药机制亦较为明确,主要与病原体拓扑异构酶II、IV有关,拓扑异构酶能够催化DNA链的断裂和结合,从而控制DNA的拓扑状态。Mg相关位点突变后可导致喹诺酮类药物与该酶结合障碍,从而出现耐药。

治疗失败率的增加迫切需要发展新的疗法，例如氨基环多醇、氯霉素类、链阳性菌素等作为替代药物。酮内酯类抗菌药索利霉素（solithromycin）与普那霉素类似，对于部分MG感染有效，但在大环内酯类耐药菌株中治愈率低于80％。新型抗生素Leamulin是非喹诺酮拓扑异构酶抑制剂，值得进一步研究。

9、Ct的耐药性研究：Ct的产生耐药的机制非常复杂，可能与因为微生物间介导的耐药基因的迅速传递，衣原体基因突变耐药，或Ct本身就对抗生素不敏感有关。当前治疗Ct感染抗生素主要包括包括四环素类、大环内酯类、喹诺酮类，利福霉素类等。然而，近年来沙眼衣原体感染经规范化治疗后复发的报道越来越多，而临床治疗失败是感染复发的重要原因,临床治疗失败常与病原体耐药有关, 目前，世界范围内对于沙眼衣原体耐药机制的研究也已从细胞生物学进展到了分子生物学水平。

研究表明Ct持续反复感染可能对上述主要Ct感染抗生素的治疗效果产生重大影响，其发生机制目前仍不清楚。研究发现，即使用敏感药物和多疗程治疗，也不能将衣原体完全清除，甚至仍有4.81% 的病例呈长达1年顽固阳性.

理论上，四环素类是治疗Ct感染的首选药物，包括四环素、强力霉素、美满霉素等，其作用机制是与细菌70ｓ核糖体中的30ｓ亚基上的Ａ位特异的结合，阻止氨基酸tRNA进入该位，因而阻断了蛋白质的合成。其次，四环素类可引起细菌细胞膜通透性的改变,使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而迅速地抑制DNA复制. 早在上世纪1990年国外就有人发现Ct对四环素耐药。细菌及支原体对四环素类耐药是通过tetM,tetL等基因突变而产生。有关四环素的耐药机制，一些研究表明，四环素的耐药是有质粒介导， 致病菌获得四环素耐药决定因子，通过破坏抗生素改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性，阻断抗菌素到达靶位等机制而产生耐药。基因转换可能导致衣原体菌株对四环素或其衍生物耐药，Ct耐药质粒的存在，可使这种基因转换发生。核糖体保护蛋白（RPPs）Tet(O)能使核糖体微妙结构再整理而提高衣原体菌株对四环素的耐药能力。

大环内酯类用于治疗Ct感染的抗生素包括有红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素及交沙霉素等，其中阿奇霉素作为世界卫生组织、美国疾病预防和控制中心以及我国推荐的首选药物，因其使用方便疗效显著而被广泛接受，早期临床治疗有效率达到97％[Lau CY,Qureshi AK.Azithromycin versus doxycline for gential chlamydial infections: a meta analysis of randomized clinical trials [J].Sex Transm Dis,2002,29(9):497-502]。大环内酯类抗生素属抑菌剂，通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用。大环内酯类抗生素结合于核糖体50S亚基的转肽酶中心与肽输出通道之间的部分,通过机械性阻塞通道而抑制肽的延伸，从而阻碍蛋白质的合成。同时，大环内酯类抗生素还抑制核糖体50S亚基的组装，导致有功能的核糖体数量下降，细菌蛋白合成能力下降，细菌生长受抑制。基因位点突变可能是Ct对大环内酯类抗菌药物耐药的重要机制之一，即ermB基因引起靶位改变,主动外排50s核糖体，导致大环内酯类与核糖体作用点的亲和力降低而耐药（Misyurina OY ，Chipitsyna EV ，Finashutina YP ，et al ．Mutationsin a ２３S rRNA gene of Chlamydia trachomatis associatedwith resistance to macrolides[J]．Antimicrob AgentsChemother ，2004，48(4) ：1347-1349）。

治疗沙眼衣原体感染的喹诺酮类药物主要有第三代喹诺酮类抗生素（环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星）、第四代喹诺酮类抗生素（莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星）、以及新合成ＢBAY12-8039、ABT-492、BMS-284756等。喹诺酮类抗生素作用的目标是细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA回旋酶而影响DNA的合成和复制, 通过形成稳定的酶-DNA-喹诺酮易解离复合物而抑制酶反应，从而有效地阻碍细菌DNA的复制，导致细菌死亡，达到其抗菌的作用。喹诺酮类耐药的机制与回旋酶的GyrA基因编码、异构酶的ParC基因编码二者的的喹诺酮耐药决定区的点突变有关。

以利福平为代表的利福霉素类抗生素（利福平、利福布汀、利福喷汀）能特异性地与细菌依赖于BNA 和RNA多聚酶的亚单位结合，阻碍mRNA的合成，对人和动物细胞内的RNA多聚酶无影响，从而发挥杀菌效应.曾一度Ct对利福平具有高度的敏感性，但其单独使用极易产生耐药。利福平耐药的首要机制是rpoB基因的核苷酸发生改变，使利福平对RNA聚合酶（RNAP）特别是其ｐ-亚单位的结合力下降,新发现利福霉素的衍生物（例如利福拉齐）有特殊的抗沙眼衣原体能力和细胞穿透力，对rpoB基因突变的耐利福平菌株有效。（吕亚萍,冯文莉.沙眼衣原体耐药机制[J].中国药物与临床,2014,(14)(7):927-928/ 陈文韬,郑碧英.沙眼衣原体对阿奇霉素耐药的研究进展[J].国际检验医学杂志,2016,37(9):2592-2594）

10、细菌L型的耐药机制：细菌L型细胞壁缺陷,细胞分裂异常，质粒的遗传有可能受到影响,细菌L型是否丢失与细菌L型的稳定程度有关,不稳定型细菌L型及返祖菌与原菌相同，但是稳定型细菌L型,质粒编码的耐药性逐渐甚至全部丢失,且丢失的都属于大质粒(≥20kb)

11、生殖棒状杆菌的耐药情况研究

耐药菌种

耐药抗生

流行病学

耐药菌株的总结与归类分析

除慢性前列腺炎感染感染微生物多种多样、二重以上复合感染外，临床上抗生素经验性滥用，造成抗生素产生广泛耐药性，以及由此引起前列腺局部乃至于整个生殖泌尿系统菌群失调，已成为慢性前列腺炎综合征易复发难治原因之一。

如前所述大量慢性前列腺炎感染流行病学的研究表明革兰氏阳性球菌，特别是以异构酶阴性葡萄球菌（CNS）、金黄色葡萄球菌

CNS对甲氧西林耐药是源于mecA基因编码产生青霉素结合蛋白2a(PBP2a)，PBP2a与β内酰胺类抗生素亲和力极低，且具有正常青霉素结合蛋白参与细胞壁合成的功能，从而导致对β内酰胺类抗生素的耐药。

革兰阳性细菌对对庆大霉素 红霉素 克林霉素 头抱西丁 苯哇西林 环丙沙星等抗生素有不同程度的耐药 其中对青霉素的耐药率高达90%以上 仅对万古霉素利奈哇胺和替考拉宁3 种保持敏感，革兰阴性细菌对头抱嚏胎 头抱曲松等第3 代头抱类抗生素耐药率已超出50% 对多西环素和复方新诺明的耐药率则分别达到63.5%和69.7% 对环丙沙星 左氧氟沙星 阿米卡星 庆大霉素 头抱听酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸和听拉西林/他哇巴坦也有不同程度的耐药 仅对碳青酶烯敏感。

1” ，CBP主要病原菌是革兰阳性菌，并以金黄色葡萄球菌为主，其耐药性较为严重，并呈多重耐药性。《慢性细菌性前列腺炎病原菌分布及耐药性分析》荣仕成，周建甫《现代诊断与治疗》2014 Aug 25（16）

在CP的诊治过程中，不正规使用抗生素无疑是细菌产生耐药性高的主要原因。

1其是MRSA和MRCNS的检出率分别为33.3％和38.1％，更应引起高度重视，MRS耐药机制为菌细胞中的青霉素结合蛋白改变，产生新的PBP2a，导致与β-内酰胺类抗菌药物亲和力极度低下而产生耐药，一旦MRS感染则应首选糖肽类抗菌药物进行治疗(老年慢性细菌性前列腺炎病原菌及耐药性检测熊亮, 中华医院感染学杂,2008,18v,6q)。

2耐甲氧西林固酶阴性葡萄球(MRS)对除万古霉素外的抗生索均有不同程度的耐药，除利福霉幕耐药率较低外，对其它常见抗生素的耐药性均较高。由于MRS菌常常同时携带氨基檐甙类或喹诺酮类抗生素耐药质粒，所以不仅对β一内酰胺类药物耐药而且对喹诺酮和氨基糖甙类也耐药Bl，因而治疗MRS感染可供选择的抗生素十分有限，尤其是近年来头孢菌素和喹诺酮类抗生素的大量应用致使MRS对其耐药性有规重趋势，为悔床治疗带来了更大的困难（慢性前列腺炎前列腺液中检出凝固酶阴性葡萄球菌耐药性分析。中外健康文摘20096V6P）

6：革兰阳性球菌对左氧氟沙星、青霉素等均有较高的耐药性，对强力霉素、万古霉素最敏感。革兰阴性杆菌对氨苄西林／舒巴坦、阿莫西林耐药性最高．对美洛培南、亚胺培南最敏感。此外，近年来由于第3代头孢菌素等超广谱争内酰胺类抗菌药物在临床的广泛使用，细菌产生了质粒介导的ESBLs，能水解头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松等第3代头孢及氨曲南等单酰胺类抗菌药物，给I临床抗感染治疗造成极大难度[《439例慢性细菌性前列腺炎细菌培养及药敏结果分析》马兴璇广西柳州市中医院检验科]

7随着β-内酰胺酶抗生素在临床上的广泛应用，导致耐甲氧西林葡萄球菌不断增多，细菌的耐药趋势日趋严峻，往往具有多重耐药的特征，已成为临床抗感染治疗的难题之一；

葡萄球菌耐药机制：葡萄球菌染色体上编码产生青霉素结合蛋白2（PBP2）的一段外源性基因（mecA），通过位于染色体的辅助基因、调节基因得以表达PBP2，导致和β鄄内酰胺酶抗菌药物的亲和力降低，致

使细菌在较高的药物浓度下仍可继续生长繁殖，表现出极强的耐药性。另外，葡萄球菌染色体上的编码可通过传导、转化、结合等多种方式来改变，易造成耐药菌的流行---《慢性细菌性前列腺炎病原菌分布及耐药性分析》荣仕成，周建甫《现代诊断与治疗》2014 Aug 25（16）

葡萄球菌属对青霉素、红霉素、阿奇霉素均表现耐药，且对复方新诺明、头孢西丁、苯唑西林等耐药率都在60%以上，而仅对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺表现敏感，（《249例前列腺液细菌培养及药敏结果分析杨彦磊》2014中国男科学28V,1Q）

药敏试验结果显示，葡萄球菌MRS的阳性率高达，这与临床大量使用β-内酰胺酶类抗菌药物有很大关系。除对呋喃妥因和利福平较为敏感外（耐药率约），对庆大霉素、红霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、四环素等均表现出高耐药率。粪肠球菌除对红霉素、环丙沙星、四环素、利福平耐药率较高（）外，对其他药物的耐药率较低。淋病奈瑟菌对临床常用药物头孢曲松和壮观霉素敏感，对青霉素、四环素、环丙沙星等表现为高耐药率（）。大肠埃希氏菌耘杂鄄月蕴泽阳性率为源源郾苑豫，对哌拉西林辕他唑巴坦的耐药率为，说明他唑巴坦对大肠埃希菌抑菌效果还是比较明的，其它除亚胺培南和阿米卡星外，耐药率均（《慢性前列腺炎圆远怨例病原检测及药敏分析朱永朝》中国医学创新）

？、慢性前列腺炎常见葡萄球菌耐药之流行病学调查研究

表七、慢性前列腺炎三种主要常见菌株对23种抗生素敏感性试验结果统计表（from:《中国抗生素杂志》38卷2期张丽等人之《875例慢性细菌性前列腺炎患者前列腺液的病原菌分布及耐药特征》）R(耐药), I(中敏), S(敏感)

表八、慢性前列腺炎主要致病的革兰阳性球菌对抗菌药物的耐药率(from:《中华医院感染学杂志》2014年24卷2期李志江等人之《 慢性前列腺炎患者病原体感染分析》）

表九、慢性细菌性前列腺炎27种抗生素对葡萄球菌属敏感率览表（from:《中国男科学杂志》2014年28卷1期杨彦磊等人之《249例前列腺液细菌培养及药敏结果分析》）

5.

表10 革兰氏阴性菌对抗菌药物的耐药率（％）（from.《育龄期慢性前列腺炎患者精液病原体分布与耐药分析》中华医院感染学杂志2014年第24卷第8期）

第二十一节难治性慢性前列腺炎综合征病原微生物分析

（难治性III型前列腺炎患者前列腺液的病原微生物分析（难治性Ⅲ型前列腺炎患者前列腺液的病原微生物分析浙江省人民医院 泌尿外科（310014）肖家全 任黎刚 吕火祥 丁 青 章 伟 楼水鑫 陈 静 董志超【摘要】目的 探索难治性Ⅲ型前列腺炎患者前列腺内的病原微生物种类并分析与前列腺炎发生发展的相关性。方法 采用传统的细菌培养、特异性PCR检测、细菌16srDNA通用性PCR检测并测序鉴定细菌种类来全面探索慢性难治性前列腺炎患者前列腺液（EPS）中的病原体。另选未婚无性经历男性20例作为对照。难治性慢性前列腺炎111例，其中ⅢA58例，ⅢB 53例。EPS细菌培养包括普通细菌培养、解脲脲原体（UU）培养、沙眼衣原体（CT）检测；特异性PCR检测包括淋病奈瑟菌（NG）、结核分·126·枝杆菌（TB）、UU、CT、人类乳头瘤状病毒总型（HPV）、疱疹Ⅱ型病毒（HSV-2）、巨细胞病毒（CMV）；以及细菌16S rDNA检测及PCR测序和克隆测序。结果 正常人群病原学检测均阴性；前列腺炎患者有多种微生物发现。UU阳性率41.4%（46/111），CT阳性率23.4%（26/111）。病毒感染率分别为HSV-213.5%（15/111），HPV12.6%（14/111），CMV20.7%（23/111），NG0.9%（1/111），无结核感染发现。前列腺炎EPS细菌16SrDNA阳性率为55.9%（62/111），其中ⅢA型、ⅢB型阳性率分别为：58.6%（34/58）、52.8%（28/53）。61例16S rDNA阳性标本有26例可以测序鉴定出细菌种属，分属多种不同的微生物种类。白细胞计数和卵磷脂小体计数与EPS的UU、CT、CMV、HSV-2和16s rDNA无相关性，而白细胞计数与HPV分离率呈正相关，卵磷脂小体计数与HPV分离率呈负相关。结论 难治性慢性腺炎患者前列腺内微生物种类繁多，III型亦有病原体存在，但普通细菌培养多阴性。推测UU、CT、MV、HPV、HSV-2和一些难以检测的细菌可能参与了前列腺炎的致病过程，其中，HPV与前列腺的炎症程度相关联。）

12生殖泌尿系统之真菌感染与慢性前列腺炎综合征

11特殊病毒感染与慢性前列腺炎综合征

二型糖尿病与慢性前列腺炎的感染学问题

13 其他特殊细菌或微生物（梅毒、放线菌、滴虫等、生殖棒状杆菌）

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耐药性是指病原体（或肿瘤细胞）对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。由于抗生素广泛滥用已经发展到多重耐药（MDR）,即临床上对使用三类或三类以上的抗菌药物同时呈现耐药现象[如(耐甲氧西林金葡菌(MRSA))、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、抗万古霉素肠球菌(VRE),产ESBL细菌，铜绿假单胞菌、多重耐药结核分支杆菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科，耐碳青霉烯的饱满不动杆菌]，以及对目前应用的抗生素都耐药的泛耐药菌株（PDR）。目前全球范围内ESKAPE[屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌 (Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌(Enterobacter species(肠杆菌)]耐药已成为各种感染导致患者发病及死亡的重要原因。扩展开来就是：如革兰氏阳性菌之耐万古霉素场球菌(VRE)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、难辨梭状芽孢杆菌(c-diff)、耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌（PRSP）；革兰氏阴性菌包括超广谱（ESBLs）的细菌如大肠艾希氏菌、肺炎克雷伯氏菌,产AmpCβ内酰胺酶的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌。总的趋势就是产ESBLs，Amp-C的细菌种类数量在不断上升、耐万古霉素肠球菌(VRE)日益增多，耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)出现，可以看出上述所列举菌种都是慢性细菌前列腺炎，泌尿生殖系统感染之主要致病菌，这就是慢性前列腺炎治疗难度越来越大的根本原因之一。慢性前列腺炎综合征细菌耐药的机制包括：

(1)抗生素滥用与机体免疫内环境变化：不规范应用，非药敏经验性应用、断断续续应用、应用剂量与疗程不够、同一类抗生素选择的差异性造成耐药、超剂量与超长疗程对机体免疫机能损伤，对肝功损伤，而机体免疫微环境发生改变导致细菌变异而耐药性增加。

(2)细胞壁或细胞膜的通透性改变，如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。

(3)钝化酶或灭活酶的产生：所谓钝化酶(Modified enzyme）是细菌耐药菌株产生的,具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它能够使抗生素发生水解、磷酸化、糖基化、或酰基化，其中β内酰胺酶（b-lactamase）是最主要的灭活酶，还包括氨基糖苷类钝化酶、磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶、氯霉素乙酰转移酶、以及磷霉素、红霉素乙酰化酶、林可霉素、克林霉素乙酰化酶等等。

细菌产生b内酰胺酶是最主要的细菌耐药机制（据统计占80%），也是细菌对b内酰胺类抗生素耐药的主要机制，它能催化水解6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基头孢烷酸(7-ACA)及其N-酰基衍生物分子中b-内酰胺环酰胺键的灭活酶。它分为染色体介导酶和耐药质粒介导酶两大类，又以其水解对象分为青霉素酶、碳青酶烯类酶[根据活性部位是否与金属结合分为金属碳青烯酶，其活性部位需要有锌离子结合，包括NDM-1、IMP、VIM、GIM、SPM等型别，以及非金属碳青酶烯酶，其活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC(C类)代表酶]、广谱b内酰胺酶和超广谱b-内酰胺酶,目前已发现300多种,新的种类不断出现,对b内酰胺抗生素造成威胁。

临床上产超广谱b内酰胺酶(extended-spectrum b-lactamases，ESBLs)、高产头孢菌素酶 (AmpC酶)、碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组b-内酰胺酶) 的菌株受到高度关注。

ESBLs是由G-杆菌的质粒介导的，β内酰胺基因编码的。可以通过质粒在G-细菌之间传播。同时因其质粒上常携带对其他抗生素的耐药基因，很容易通过接合过程转移到其他菌株，从而出现多重耐药株，其作用机制就是水解青霉素类、头孢菌素类的b内酰胺环，它主要由肺炎克雷伯菌及大肠杆菌产生。往往如尿道插管、所谓的后尿道药物灌注治疗、泌尿外科腔镜等有创操作、之前大剂量使用第3代头孢是发生此类菌株感染的高危因素.产生此酶的菌株，对所有青霉素类、头孢类(1-4代)和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001,NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效.[重在预防、无菌操作，合理应用抗生素，减少3代头孢的使用，推荐药物：β内酰胺+β内酰胺酶-类（如：哌拉西林钠他唑巴坦钠敏感率80%） 碳青霉烯类、头霉素类、第四代喹诺酮类抗生素]