他汀类药物与沙库巴曲缬沙坦联用需要减量吗？

他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。尽管一般而言他汀的安全性良好，但是如果有药物相互作用导致其作用增强则可能增加发生他汀相关肌肉症状的风险。发生药物相互作用的主要是通过代谢酶，如细胞色素P450同工酶和膜结合转运蛋白（P糖蛋白和有机离子转运多肽）。认识和避免有临床意义的药物相互作用对于安全用药非常重要。反之，对于没有临床意义的药物相互作用的过度担心可能导致他汀的临床应用不足，使本该应用的患者失去获益。

药物的曲线下面积（AUC）提示机体他汀暴露增加2倍，被认为是有临床意义的药物相互作用，需要减量或者停用。

沙库巴曲是neprilysin抑制剂，和缬沙坦联合治疗心力衰竭。2016年AHA发表了科学声明指出由于潜在有机离子转运多肽（OATP）介导的相互作用，阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀与沙库巴曲缬沙坦联合使用时，可以考虑减量。

沙库巴曲在体外有抑制有机离子转运蛋白（OATP）1B1和1B3的效应，理论上可以通过OATP转运蛋白减慢他汀的清除。目前文献中他汀与沙库巴曲联用导致横纹肌溶解症有5例报道，其中4例为阿托伐他汀，1例为瑞舒伐他汀。

然而，药代动力学研究并没有显示阿托伐他汀与沙库巴曲缬沙坦联用时阿托伐他汀的AUC出现有临床意义的增加。临床前研究显示阿托伐他汀暴露仅增加了1.3倍，明显低于有临床意义、需要减量的2倍增加。对于FDA的不良事件上报系统的分析显示他汀和沙库巴曲缬沙坦联用不增加横纹肌溶解症的风险。另一项辛伐他汀（也是OATP清除的他汀）与沙库巴曲缬沙坦相互作用的研究显示辛伐他汀暴露没有增加。目前的证据不支持应用沙库巴曲缬沙坦的患者减少他汀用量。

2017年，Ayalasomayajula等研究了健康中国男性阿托伐他汀和沙库巴曲缬沙坦的药物相互作用，结果显示阿托伐他汀极其代谢产物的最大血药浓度倍增。药物的AUC增加1.3倍，但不良反应并没有随着阿托伐他汀最大血药浓度的增加而增加。

随着人工智能的快速发展，数据挖掘（data mining）法被广泛用于早期准确识别药物不良反应。目前药物不良反应的数据挖掘还主要集中于单一药物。在自主报告系统中，药物不良反应大约30%是药物相互作用。有研究者应用美国FDA的药物不良反应上报系统数据库的八百多万药物不良反应报告，其中788例沙库巴曲缬沙坦联合阿托伐他汀，1022例沙库巴曲缬沙坦联合瑞舒伐他汀，854例沙库巴曲缬沙坦联合辛伐他汀。研究结果提示沙库巴曲缬沙坦与阿托伐他汀联用增加了肌病风险，与辛伐他汀联用增加了肌肉骨骼痛和肌病风险，而与瑞舒伐他汀联用未发现风险增加，原因可能是抑制OATP1B1和OATP1B3对于瑞舒伐他汀的AUC影响较小。

结论：他汀类药物可能存在与沙库巴曲的药物相互作用，其主要机制是通过OATP介导。这种药物相互作用是否有临床意义尚不明确，尚需要更多的研究。临床中两者联用时需要关注肌肉副作用。个人观点，在联用时，阿托伐他汀上限剂量不超过每日60毫克，瑞舒伐他汀上限剂量不超过每日15毫克可能是谨慎的做法，更大的剂量需要临床更密切的观察。

参考文献：

Detection of muscular system adverse reaction signals in sacubitril/valsartan treatment combined with statins. Front. Pharmacol. 2024;15:1393616.

Clinical conundrums involving statin drug-drug interactions. Progress in Cardiovascular Diseases 2022;75:83-89.

A case of rhabdomyolysis induced by atorvastatin combined with sacubitril/valsartan. Chin. J. Hosp. Pharm. 2022;42,2436–2438.

Approaches to management of rhabdomyolysis as the adverse effect of drug interaction between atorvastatin and sacubitril/valsartan: a case report. Eur. Heart J. Case Rep. 2022;6,ytac091.

Rhabdomyolysis as a side effect of the drug interaction between atorvastatin and sacubitril/valsartan. Can. J. General Intern. Med. 2020;15, e27–e30.

Severe rosuvastatin accumulation with rhabdomyolysis due to drug interactions and low cardiac output syndrome. Br. J. Clin. Pharmacol. 2019;85,1616–1618.

Assessment of drug-drug interaction potential between atorvastatin and LCZ696, A novel angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in healthy Chinese male subjects. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2017;42,309–318.

Evaluation of Drug-Drug Interaction Potential Between Sacubitril/Valsartan (LCZ696) and Statins Using a Physiologically Based Pharmacokinetic Model. Journal of Pharmaceutical Sciences 2017;106:1439-1451.

Recommendations for Management of Clinically Significant Drug-Drug Interactions With Statins and Select Agents Used in Patients With Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2016;134:e468-e495.

Rhabdomyolysis after coadministration of atorvastatin and sacubitril/valsartan (Entresto™) in a 63-year-old woman. Drug Saf. Case Rep. 2016;3,14.