脂蛋白（a）升高怎么办？可使用药物治疗吗？

1963 年，挪威医生 Kare Berg 首次发现脂蛋白（a）[Lp(a)］。随着最近全基因组关联研究的出现以及孟德尔随机化方法的大规模流行病学调查，才最终获得循证医学证据，认为 Lp(a) 是遗传性的心血管疾病危险因素，升高的 Lp(a) 水平增加了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉狭窄的风险，也是新治疗干预的潜在靶点。

个体血浆 Lp(a) 水平主要由遗传基因决定，因此在一生中保持相对稳定。全球约 20% 人口的 Lp(a) ＞ 50 mg/dL。

非遗传因素也可能调节 Lp(a) 浓度：⑴多种激素，特别是那些影响脂蛋白代谢的激素，可能会影响 Lp(a) 浓度；⑵肾功能受损可能升高 Lp(a) 水平；⑶肝功能损害可能会降低 Lp(a) 水平。Lp(a) 在严重的急性期疾病中较低，但在多种急性和慢性炎症中较高。生活方式干预对 LP(a) 的影响很小。有研究显示他汀治疗可轻度升高血 Lp(a) 水平，但积极降低 LDL-C 可以降低患者的 CVD 风险。

据估计，目前全球有超过800万人患有脂蛋白（a）[Lp(a)]水平升高和心血管疾病（CVD）。Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。目前，尚无有效的疗法来特异性并有效地降低Lp(a)水平，尚无药物获批专用于降低 Lp(a)。尽管他汀类药物是最常用降脂药，可降低LDL-C水平，但是不能降低Lp(a)水平，还可能使Lp(a)水平轻度升高。尽管降脂药物PCSK9i具有降低Lp(a)的作用，但效果远低于对LDL-C的作用，除PCSK9i外目前的降脂药物均未能充分降低Lp(a)水平。

能够特异性有效降低Lp(a)水平的化合物正在开发当中，其中值得期待的是RNA导向疗法，该方法靶向编码载脂蛋白A[apo(a)]的Lp(a) mRNA，能特异性、有效地降低Lp(a)。目前，对于 Lp(a) 升高的患者，管理原则是：⑴降低总体 ASCVD 风险；⑵控制伴随的其他有临床意义的血脂异常。

小干扰 RNA 药物 Zerlasiran 被证实能显著降低 ASCVD 患者的 Lp(a) 浓度，且耐受性良好，并且在治疗 36 周期间，能使 ASCVD 患者的 Lp(a) 浓度减少。

Zerlasiran是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）-修饰的小干扰RNA（siRNA），它可以高效递送至肝脏。在肝细胞内，Zerlasiran靶向并降解由LPA基因编码的mRNA（即所谓的基因沉默机制），从而阻断载脂蛋白(a)的合成，最终减少脂蛋白(a)的产生。

Zerlasiran理论上适用于所有脂蛋白(a)升高的患者，特别是患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的人群。近期，其2期临床研究结果公布于2024年美国心脏协会（AHA）年会上，并同步发表于《JAMA》杂志。

Zerlasiran具有良好的安全性和耐受性，未发现显著的治疗相关严重不良事件。

Zerlasiran被证明能够在36周的治疗期间，显著降低ASCVD患者的Lp(a)浓度，降幅水平超过80%。减幅稳定持久，最大减幅达到90%以上，减幅随剂量和次数累积增加。并且，安全性和耐受性良好。这些为后续的III期临床试验的剂量优化和长期疗效评估提供了依据。

Muvalaplin作为一种新型药物，是一种口服小分子药物，其作用机制通过靶向脂蛋白(a)的组装过程，从而阻止脂蛋白(a)颗粒的形成，来降低血清中Lp(a)的水平，适用于脂蛋白(a)浓度升高的患者。

这种作用机制不同于RNA干扰药物，它是通过干扰脂蛋白(a)的组装，而不是抑制载脂蛋白(a)的合成。但是最终结果一样，均减少了脂蛋白(a)的形成，降低了脂蛋白(a)的血清水平。

Muvalaplin耐受性良好，未观察到剂量相关的严重不良事件。最常见的不良反应包括：腹泻、恶心（各组比例接近）。流感样症状、肌痛、背痛（少数患者报告）。无显著肝功能损害或纤溶酶原活性改变。

Muvalaplin通过阻断脂蛋白(a)颗粒组装的独特机制，首次实现了口服给药形式，作为首个口服小分子脂蛋白(a)抑制剂，在II期研究中表现出显著的脂蛋白(a)水平降低效果，安全性良好且耐受性强。

正在进行的2024年美国心脏协会（AHA）年会最新科学进展（Late Breaking Science，LBS）专场公布了muvalaplin在心血管事件高风险患者中降低Lp(a)疗效的数据，表明muvalaplin可使这部分患者Lp(a)水平降低85.8%，且患者药物耐受性和安全性均较好。该研究结果同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。

Obicetrapib是一款胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，通过抑制CETP 功能有望降低低密度脂蛋白（LDL）水平，进而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生风险。Obicetrapib 是一种口服的胆固醇酯转运蛋白抑制剂，能够降低动脉粥样硬化性脂质参数的浓度，并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。 Obicetrapib 作为辅助治疗，在杂合子家族性高胆固醇血症患者中显著降低了 LDL-C 和其他动脉粥样硬化性脂质参数，同时增加了 HDL-C 水平，且安全性良好。对于那些无法通过现有的降脂药物达到 LDL-C 治疗目标的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，Obicetrapib 显示出潜在的前景。