期待降脂蛋白a——LP(a)新药早日造福广大患者

脂蛋白a——LP(a)是动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄等心血管疾病独立危险因素，目前临床上还没有降低LP(a)水平的特效药。大型跨国药企积极布局降低LP(a)水平的新药。目前，全球已有多款降LP(a)新药进入临床试验阶段，且这些药物被证实可显著降低LP(a)水平。期待降LP(a)新药早日造福广大患者。

Lp(a)全球截点值为50 mg/dL，据估算全球约14亿人的Lp(a)水平超过50 mg/dL。然而，运动和饮食等生活方式干预措施对Lp(a)影响较小，他汀等降低脂药物对Lp(a)水平的降低几乎不起作用，目前临床上亟需降低Lp(a)的药物。

•Pelacarsen

具体来说，Pelacarsen是一种ASO疗法，通过降解编码Lp(a)的mRNA以降低肝脏中Lp(a)的表达水平。该药由Ionis发现，2019年诺华获得其全球独家开发、生产和商业化授权。

已公布的2b期临床试验结果显示：Pelacarsen可使Lp(a)降低80%，其中80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 2023年8月，诺华与Ionis在2019年的合作基础之上，再次达成合作和许可协议，共同开发Pelacarsen之后的下一代Lp(a)驱动心血管疾病疗法。

•Olpasiran

Olpasiran是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的siRNA分子，通过降解编码apo(a)的mRNA来阻断LPA基因的表达，从而阻止在肝细胞中Lp(a)颗粒的组装。2016年9月，安进从Arrowhead 引进该项目。已公布的2期临床研究OCEAN(a)-DOSE结果显示:36周时，Olpasiran治疗患者的Lp(a)水平显著降低。其中Olpasiran 10 mg/12周、75 mg/12周和225/12周组患者的Lp(a)水平分别降低70.5%、97.4%和101.1%（安慰剂调整后），225mg/24周组患者的Lp(a)水平降低100.5%（安慰剂调整后）。而且，Olpasiran各剂量组患者的LDL-C和载脂蛋白B（apoB）水平也显著降低。安全性方面，Olpasiran耐受性联合，各剂量组和安慰剂组中导致停药的不良事件和严重不良事件发生率相似。

JACC上发表的评估停用Olpasiran后Lp(a)水平恢复至基线的时间点以及长期安全性的研究结果显示：Olpasiran可持久降低患者的Lp(a)水平。其中接受每12周一次≥75 mg剂量的参与者在末次给药后近一年内，Lp(a)水平仍显著降低约40%-50%。

2023年6月，Olpasiran在国内被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠状动脉心脏病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建的风险。

•Lepodisiran

Lepodisiran是一种长效siRNA药物，通过GalNAc（N-乙酰化的半乳糖胺）靶向肝细胞，在进入肝细胞细胞核后，通过RNA诱导的沉默复合体（RISC）作用，特异性降解apo(a)的mRNA，抑制apo(a)蛋白的表达，从而降低Lp(a)的合成。

2018年，礼来与Dicerna达成一项全球许可和研发合作，利用后者专有的GalXC RNAi平台开发下一代RNAi疗法，重点关注心脏代谢疾病、神经退行性疾病、疼痛领域潜在新疗法，计划合作目标超过10个靶标。

Lepodisiran是双方合作开发的第2款RNAi疗法，已公布的首个人体研究结果显示：与安慰剂相比，lepodisiran单次给药可安全、强效、持久地（长达337天）降低受试者的血清Lp(a)水平，其中608mg剂量组受试者的Lp(a)水平在第48周时最大中位降幅达97%。

2024年7月，Lepodisiran在国内启动3期临床试验，适应症为：在伴脂蛋白(a)水平升高的已诊断动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或发生首次心血管事件风险升高的成年患者中评估Lepodisiran降低主要不良心血管事件（MACE）风险。

•Muvalaplin

Muvalaplin是一种口服给药小分子，通过阻断apo(a)-apo B100相互作用，同时避免与同源蛋白纤溶酶原的相互作用，抑制Lp(a)形成。2024年11月，礼来宣布Muvalaplin的2期临床试验取得积极结果：在第12周的主要终点中，与安慰剂组相比，Muvalaplin（10mg、60mg和240mg）可显著降低患者的Lp(a)水平。其中通过完整Lp(a)检测法评估，经安慰剂调整后的Lp(a)降低幅度最高可达85.8%，通过apo(a)检测法评估最高达到70.0%。而且，Muvalaplin还达到了所有次要终点。Muvalaplin 60mg和240mg组超95%受试者的Lp(a)水平降至125纳米摩尔/升以下，而安慰剂组只有6%。此外，Muvalaplin 所有剂量组患者的apoB水平也有所降低。安全性方面，Muvalaplin在研究中表现出良好的耐受性和安全性，不良事件发生率与安慰剂组相似，大部分为轻微事件。

•Zerlasiran

Zerlasiran是Silence Therapeutics开发的一种siRNA药物，通过与LPA基因结合并暂时阻断其作用，从而达到降低Lp(a)的目的。已公布的1期临床试验结果显示：在45-60天时，单次皮下给予30-600 mg的Zerlasiran，可使血浆Lp(a)水平呈剂量依赖性降低且耐受性良好。在Zerlasiran皮下给药两次后的90天内，患者的Lp(a)水平较基线相显著降低99%；在201天（治疗期结束）时，患者的Lp(a)水平仍较基线降低约90%。

在Lp(a)水平在125nmol/L以上，且有高风险发生ASCVD事件受试中开展的2期临床试验ALPACAR-360结果显示：36周时，与安慰剂组相比，Zerlasiran 各剂量组的Lp(a) 水平显著降低。48周时，Zerlasiran仍可显著降低受试者的Lp(a)水平，其中接受两种剂量Zerlasiran患者的中位Lp(a)水平最大降幅皆约为90%或更高。安全性方面，Zerlasiran耐受性良好，各剂量组均未报告显著安全性问题。

•YS2302018

YS2302018是由石药集团AI驱动的小分子设计平台发现，是一种靶向（Lp(a)的新型小分子降脂药，数据证实其能有效阻止Lp(a)的形成。临床前数据显示：YS2302018在体外及动物模型中均具有优异的药物代谢动力学特征及更佳疗效，且无严重的安全风险。

2024年10月，阿斯利康与石药集团达成协议，获得YS2302018在全球的开发、制造及商业化授权。阿斯利康表示将积极开发YS2302018，除了单独用药，还将与口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780联用。