男性盆底疼痛研究专辑
发表者:蒋毅 人已读
第10+章、慢性前列腺炎/慢性盆底疼痛的中西医治疗
慢性前列腺炎治疗方法的优选顺序表:
慢性前列腺炎治疗方法的优选顺序表
根据慢性前列腺炎综合征/慢性盆底疼痛综合征的发病原因与发病机制,其中医药治疗研究方向应该是尽量选择集通利水道,止痛,解郁行气活血于一身的单味药组方,即具有良好的抗氧化抗炎或兼具有利尿作用(黄柏,大黄,虎杖,金刚藤,海金沙全草,八月扎等)作用,抗菌谱广;能非常好的抗炎性因子,或能作用于酸敏离子通道(西药如阿米洛利,中药祛风除湿如广木香,川牛膝,桃仁),或能抑制ATP的嘌呤能受体—P2X3(附片,高乌甲素),甚至能够抑制胶质细胞的活化(钩吻,红景天,槲皮素,西药米诺环素,葛根素,帕瑞昔布,利噻膦酸钠,跑步锻炼),或者抑制诱导其活化的P物质的表达水平,或者抑制胶质细胞活化以后所释放的大量痛敏物质,或者抑制肥大细胞的活性等等。2020-02-10 23:04:26《蒋氏男科今日头条》
疼痛症状范围
IV.疼痛症状的综合治疗(第十章与第十章+)
精神心理内环境的持续恶化与慢性前列腺炎综合症、慢性盆底疼痛综合症
中枢与外周治疗
中枢:抗焦虑、镇静、抗抑郁
外周:抗菌抗感染、抗炎(非甾体类抗炎药);
抗氧化治疗与顽固性盆底疼痛的治疗
后尿道高压与尿液反流(IPUR)与盆底疼痛的治疗(αAR阻滞剂、M受体阻滞剂)
间质性膀胱炎与膀胱疼痛的治疗
针灸电针;
凯格尔氏运动训练;
肛门用药、局部敷贴剂;
按摩缓解精道瘀阻止痛;
盆底坐浴;
盆底肌肉松弛解痉止痛;
中医药:疏肝解郁行气活血止痛;清热(泄热)除湿活血化瘀止痛;温阳镇痛,中药去性存用之辛温(除湿活血化瘀)止痛;通利活血止痛;利尿通淋除湿止痛;软坚散结活血止痛(炎症、盆底疼痛伴有增生者);中药灌肠止痛。
疼痛治疗的范围:尿道疼痛(下尿路症状)(碱化尿液与疼痛,慢性前列腺炎综合症与COX2与ASIC3,郑明星, 三型酸敏感离子通道在大鼠OAB模型膀胱组织中表达的意义。 刘孝东 《四川大学学报(医学版)》 2016年47卷2期 )盆底疼痛种种症状
一、实验室检查、疼痛评估&诊断、鉴别诊断
二、治疗原则
三、抗生素治疗
四、α-受体阻滞剂治疗
四’、PDE5抑制剂与盆底疼痛
X、TNF-α抑制剂、
五、抗炎治疗---环氧合酶抑制剂COX2 ASIC3
六、肌肉松弛剂
七、抗氧化剂、口服植物制剂治疗(抗炎、改善微循环、抗氧化、调节免疫功能)
八、物理治疗
九、注射治疗
十、Biofeedback(生物反馈)治疗疗
十一、心理治疗&精神科的药物应用
十二、神经(源性)疼痛的治疗
十三、针灸电针治疗
十四、骶管注射
十五、外用药治疗(灌肠、坐浴、肛门塞药、贴剂)
十六、中医辨证施治与中成药(病机分型论治中成药)
十七、综合治疗问题
前列腺炎(prostatitis)是一个复杂的临床综合征,美国国立卫生研究院(NIH)目前将前列腺炎分为4型:I型为急性细菌性前列腺炎,Ⅱ型为慢性细菌性前列腺炎,Ⅲ型为慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合症,Ⅳ型为无症状的前列腺炎。其中11I型慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合症(chronic prostatitis,CP/chronicpelvic pain syndrome,CPPS)是50岁以下男性最常见的疾病之一,治疗费用昂贵,治疗效果不佳¨圳。它的定义是在排除尿路感染情况下,持续发生慢性盆腔
疼痛或出现前列腺炎症的症状体征3~6个月。CP/CPPS的终生患病率约为2.2%一8.2%u J,其主要临床症状总结起来为UPOINT,即泌尿系统症状(urinarysymptoms),社会心理负担psychosocial),前列腺炎症和损伤(organ-specific),感染(infection),神经功能问题(neurologic),骨盆及周围肌肉疼痛(pain)L6J,极大地影响了病人的生活质量一J。但是目前CP/CPPS的病因及发病机制尚未完全明确,导致其诊断治疗过程存在较大争议,大量临床医生只能凭借经验进行治疗,部分病人病情反复发作,迁延不愈,带来了极大的精神和经济负担。现查阅相关文献,就近年来对慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合症治疗进展汇总如下。(刘敏,李东.慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的治疗进展[J].临床外科杂志,2019,29(2):105-107)
一、实验室检查、疼痛评估&诊断、鉴别诊断
二、治疗原则
三、抗生素治疗
具有镇痛作用的抗生素美满霉素(米诺环素): (1)为脂溶性高渗透入前列腺组织四环素类抗生素, 对前列腺腺体腺管上皮的渗透率高,分布广,在脑脊液中都有较高浓度分布; (2)美满霉素在已知的四环素中具有最高的抗菌活性,对于引起复杂、难治的慢性前列腺炎综合症与慢性盆底疼痛综合征,如纳米细菌(NB)、沙眼衣原体与生殖支原体、解脲支原体、细菌L型感染具有强大的抗菌活性;(3) 胶质细胞在神经病理性疼痛的发生发展中具有重要作用,国内外学者把抑制胶质细胞活化作为神经病理性疼痛治疗的新靶向,米诺环素的作用尤其是在胞内信号通路方面的调控作用与机制已经得到广泛证实。越来越多的研究表明越多的证明过度活化小胶质细胞神经炎症,在精神分裂症病理生理学起重要的作用。研究表明美满霉素通过抑制小胶质细胞的活化而减少致痛物质:如TNF-α(肿瘤坏死因子)、脑源性神经营养因子(BDNF)、CX3CLl(趋化因子家族成员之一,也是胶质细胞活化因子之一)等致痛物质的生成与释放,因此又被称为小胶质细胞抑制剂;降低神经元兴奋性,米诺环素抑制胶质细胞活化、减少炎症介质表达释放的机制之一在于其能有效维持脊髓背角GTs的表达及功能。如有人采用鞘内注射米诺环素可降低N-甲基-D门冬氨酸(NMDA)的表达量从而缓解痛觉过敏(有研究表明同时降低胶质细胞中IL-1浓度),而谷氨酸受体(Glu-R)中的离子型受体,即NMDA受体(NMDAR)和非NMDA受体(AMPAR和KAR),在脊髓痛觉信息传递中发挥重要作用;除直接作用于Glu-R及通过GTs (谷氨酸转运体)改变突触间隙Glu(谷氨酸)量外,美满霉素还可作用于Na+而阻断离子通道而降低神经元兴奋性。抑制痛觉相关细胞内信号通路:美满霉素主要抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路中的p38MAPK信号通路[它可上调细胞因子、COX-2、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等而诱发疼痛]、细胞外信号调节激酶(ERK)、C-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路,据研究p38MAPK信号通路与慢性前列腺炎综合症盆底疼痛发生密切相关,而前列腺的种种应急损伤所产生的疼痛与JNK通路有关。总之,美满霉素作为慢性前列腺炎综合症专科性应用非常强的广谱抗菌素,其临床应用的安全应用已经得到证实,加上它所具有抗凋亡、抗炎和神经保护的作用、直接作用于抑制间质细胞神经元的活化、抑制离子通道、抑制MAPKs等细胞内激酶的磷酸化,上述等等作用展示了美满霉素治疗难治性慢性前列腺炎综合症与原因不明的种种顽固性盆底疼痛综合征的良好前景。
性激素在无菌性前列腺炎发病机制中的作用及甲帕霉素的干预作用
国外研究表明表明甲帕霉素 (Mepartricin,又称克霉灵、美帕曲星,抗真菌药物,抗真菌作用类似于两性霉素B,但是副作用小,耐受性依从性好)可明显改善慢性无菌性前列腺炎和慢性骨盆疼痛综合征患者的临床症状,NIH –CPSI 评分明显改善(NIH –CPSI从25. 0下降到10.0,减少了60%),尤其是患者疼痛得分相对减少,且生活质量也有所改善,但是排尿功能紊乱方面未见有明显的统计学差异,即改善不明显作用机理:
1、慢性无菌性前列腺炎发病原因极其复杂,研究发现雌激素水平异常或雌雄激素失衡可能与慢性无菌性前列腺炎发病有关,有人曾经用雌二醇成功诱导慢性非细菌性前列腺炎大鼠模型。国外有人应用甲帕霉素后17β-雌二醇水平含量明显较对照组低(治疗前两组性腺轴水平无任何差异),即利用了美帕曲星能够降低血浆中的雌激素E2水平及其在前列腺中浓度的作用, 从而改善患者的临床症状。
2、慢性前列腺炎综合症的分类中作者认为科学的分类方法应该包括除急慢性的简单分类以外炎症型与非炎症型、感染型与非感染型。无菌性慢性前列腺炎(包括NIH-ШA/B型慢性前列腺炎)的发病原因可能与某些潜在的、难以捕捉的隐性感染。临床上,有一个怪现象,即无菌性非炎症型慢性前列腺炎(即NIH-ШB型慢性前列腺炎)之前列腺间质存在炎细胞浸润而未必伴有前列腺液中白细胞的出现,但同时各种抗菌药物在前列腺液中的浓度比血浆药物浓度明显降低,因此,有人提出了血—前列腺屏障的概念。而在雌激素诱导造就的慢性无菌性前列腺炎动物模型中发现白细胞可以因血—前列腺屏障的破坏从前列腺间质向前列腺腺管迁移,这意味着、前列腺腺管上皮的功能诸因素调节中,性激素的调节作用占主导地位,雌雄激素比例的波动可能造成前列腺腺体上皮,即血—前列腺屏障的损坏。前列腺上皮细胞至少由3种细胞构成:分泌细胞、基底细胞和神经内分泌细胞,其中分泌细胞、基底细胞构成血—前列腺屏障,而前列腺神经内分泌细胞则产生多种肽类物质,并通过自分泌、旁分泌和内分泌的模式实现对前列腺各种功能、细胞组织(基质与上皮细胞)功能的自我调节。超量的雌激素环境下,异常高水平的雌激素可能作用于上述三种细胞,破坏血—前列腺屏障,感染自分泌、旁分泌和内分泌功能,因而在雌激素干预的情况下,诱导前列腺腺管上皮发生退行性改变,血—前列腺屏障屏受到破坏,白细胞能从前列腺间质向前列腺腺管迁移。雌雄激素水平、比例的异常波动,造成血—前列腺屏障的损坏、雌激素诱发无菌性慢性前列腺炎的病理现象为中医慢性前列腺炎发病机理中“肾虚”理论提供了实验理论基础,即本病以肾虚为本、肾虚为先,因肾虚而肝郁气滞血瘀、因肾虚而产生下焦膀胱水道湿热(激素水平波动异常造成神经内分泌调节功能异常,形成局部的炎症持续状态与过氧化应激反应、免疫功能异常),因此补肾在慢性前列腺炎(尤其是慢性无菌性前列腺炎)的治疗中具有重要意义。
甲帕霉素成功治疗无菌性慢性前列腺炎,原因在于它是一种聚烯类的半合成衍生物,由金色链霉菌株肉汤培养基中分离而得,服后不被吸收到体内,它在肠道水平上,与肠肝循环中的固醇类物质如雌激素、胆固醇等形成复合物,随大使排出体外,阻断了这些物质的重吸收,说明它通过降低血清与前列腺腺体内雌激素水平而达到修复腺体上皮的作用,改善腺体的分泌功能,在治疗慢性前列腺炎方面具有独特的作用。有人用美帕曲星联合非那雄胺(保列治)实现了重建了慢性无菌性前列腺炎大鼠前列腺腺管上皮(即血—前列腺屏障)的屏障功能,保列治可以降低体内双氢睾酮水平,增加睾酮水平。实验证实睾酮可以刺激前列腺腺管上皮功能,而双氢睾酮没有这个作用,说明非那雄胺治疗慢性前列腺炎也显示了一定了临床疗效。二者联用,更加有效地降低了循环环境与前列腺腺体上皮内的E2水平,在治疗慢性前列腺炎方面具有令人感兴趣的应用前景。
3、美满霉素又称米诺环素及相关四环素类作用于细菌支原体衣原体等的细胞核,阻断其DNA合成而具有杀菌作用,因此被誉为21世纪人类的救星,它抗感染作用广泛,且能明显抑制脊髓与中枢胶质细胞的活性,因此属于中枢镇痛药,对前列腺组织具有非常好的渗透力,因此作者认为它极其未来的相关衍生物抗生素有可能是治疗所谓的NIH-ШA/B型慢性前列腺炎(甚至包括CPS/CPPS,PDY)的一线药物。基于甲帕霉素治疗无菌性前列腺炎的作用机理,患者耐受性依从性较好,作者建议二者联用,加上抗氧化免疫调节、锌制剂、治疗相关疾病(代谢综合征胰岛素抵抗),以期达到满意的临床治疗效果。
基于甲帕霉素治疗无菌性前列腺炎对排尿症状改善不明显,建议加上种种高选择α受体阻滞剂。
4、甲帕霉素的其他药理作用:对白色念珠菌有较强的抑制作用,其作用类似两性霉素B,与真菌细胞膜外层的甾醇结构结合,干扰真菌的正常代谢,破坏细胞膜的通透性,抑制真菌的繁殖。美帕曲星对白色念珠菌有强大的抑制活性。对阴道滴虫也有杀灭作用。
四、α-受体阻滞剂治疗
四’、PDE5抑制剂与CPS/CPPS
好大夫在线患者
1. PDE5抑制剂缓解前列腺炎症状的机制马亮 《中国男科学杂志》 2008年22卷8期 67页
2. 低剂量他达拉非对慢性前列腺炎合并勃起功能障碍的疗效观察 廖国栋 于志坚 《中国男科学杂志》 2011年25卷11期 62-63页
3. Mechanism of Phosphodiesterase 5 inhibitor relief of prostatitis symptoms. Grimsley,SJ ; Khan,MH ; Jones,GE
《Medical hypotheses》 2007年69卷1期 25-26页
五、谷氨酸与慢性盆底疼痛
安尿通谷丙甘氨酸具有可调节体内氨基酸代谢平衡,促进前列腺消炎、消肿、回缩的药理作用。它能有效穿透前列腺脂膜,高浓度进入前列腺体内部,显著激活增生组织细胞内溶酶体的活动,使增生组织细胞自溶。同时可防止前列腺内双氢睾酮的过多积累,阻断增生组织的血氧供应,使增生组织细胞萎缩,从而达到较好的治疗效果,其在治疗前列腺增生时得到了良好的效果。其特点是吸收快,生物利用度高,体内分布广,不影响肝肾功能,不受其它合并症的限制,故适用于慢性前列腺炎的治疗。
第X节,皮质类固醇,前列腺炎
Pelvic Floor Therapies in Chronic Pelvic Pain Syndrome,BY Ragi Doggweiler & Adam F. Stewart
慢性盆腔疼痛综合征的盆底治疗: 皮质类固醇和免疫抑制药物被认为是治疗这种疾病的潜在药物
六、非甾体类抗炎药
抑制炎症因子的表达之抗炎治疗,尼美舒利、西乐葆、赛妥珠单抗注射剂?西施泰(透明质酸钠)?右旋酮洛芬氨丁三醇片(栓剂)
XX各种牛黄制剂
六神丸: 慢性前列腺炎尤其是感染性前列腺炎、感染性慢性盆底疼痛的实质是什么?即炎症、炎症因子、盆底静脉淤血、腺体与邻近组织器官的淤血、慢性炎症与炎症性疼痛、神经源性炎症引起的疼痛。腺体内的炎症与局灶性炎症、脓肿不管它是无菌性炎症还是感染性炎症在病理学上就是类似于中医的“内疮”、“痈疡”,即慢性前列腺炎的病机与症状特点就是“炎症”、“疼痛”、无名与有名“肿毒”。
六神丸的治疗功效清热解毒、抗炎镇痛非常符合慢性前列腺炎的炎症、“内疮”、“痈疡”、疼痛的病理特点,而不是“小金丸(已经有人发出了研究报告)”的性温之散结消肿,化瘀止痛,即寒性疼痛、与慢性前列腺炎的炎症性“内疮”、“痈疡”病理特点相悖,我认为小金丸只有镇痛止痛的作用而对腺体内炎症性病灶无益,作用片面。
临床上六神丸是治疗咽喉肿痛、痈疽疮疖、无名肿毒的要药。六神丸组成包括牛黄、雄黄、珠粉、麝香、冰片、蟾酥6味研末,酒化蟾酥为丸,最后以百草霜为衣而成,出自雷允上的《雷允上诵芬堂方》。其中冰片为镇痛要药,牛黄抗炎抗菌消肿(参考作者好大夫在线文献《牛黄制剂——安宫牛黄丸治疗前列腺炎与慢性盆底疼痛的新释》:炎症因子、神经疼痛、抗菌作用、抗炎作用):牛黄、麝香、珍珠、冰片、蟾酥、雄黄6味组成。 具有清热解毒、消肿止痛之功能,对咽喉肿痛、痈疽疮疖、无名肿毒等有较好的疗效。抗炎、镇痛、抗病毒(生殖器疱疹,老药,尤其是生殖器疱疹合并CPS/CPPS者)、抗寄生虫作用;抗肿瘤作用、促进造血功能、治疗白血病;麻醉镇痛作用。具有较好的增效减毒作用。)、蟾酥治疔疮,痈疽,发背,瘰疬,为消肿要药。 研究表明 六神丸通过降低炎症因子含量、抗菌作用而对对非感染性、感染性炎症动物模型均有抑制作用。基于上述药理学特点作者在长期的临床工作中灵活运用六神丸治疗慢性细菌性前列腺炎、无菌性前列腺炎,无论是镇痛还是抗炎抗感染之效果都远远优于小金丸。
作者的其他应用,包括:生殖器疱疹、带状疱疹与带状疱疹疼痛后遗症;口腔溃疡与口腔疾病、咽喉肿毒、各种原因的扁桃体炎性疾病(口交者尤可以)、包括阴茎硬结症在内的各种肿瘤(前列腺癌、尖锐湿疣、阴茎外生殖器肿瘤的辅助治疗)与癌性疼痛、女性慢性盆底疼痛。
副作用:宜开始小剂量应用、如一天一次,特别是配合其他前列腺炎中成药、抗生素、非甾体类抗炎药等等应用。并密切观察
安宫牛黄丸与前列腺炎与慢性盆底疼痛:没有深入研究慢性前列腺炎综合征(CPS),与慢性盆底疼痛综合征(CPPS)的病机就没有发言权。
CPS/CPPS作为排他性诊断的不明原因的顽固性痛症,其发展到最后就是难治性炎症疼痛,并可能合并严重、带有严重的焦虑、抑郁、紧张等精神心理特点的把人逼“疯“,逼“癫“之顽症。其病理病机特点就是顽固性难治性不明感染,顽固性炎症,湿热淤阻,血淤与微循环障碍,精神心理内环境恶化神郁妄想,“癫狂”而坐卧不安,背根神经节,脊髓甚至中枢胶质细胞激活,外周痛性神经炎与神经性疼痛与内脏牵涉痛症,失眠、淋证、水道不利与尿道刺激症状。问题核心就是精室湿热(合并精囊炎则精室血热),精道精窍,水窍,水道的瘀堵,不畅。
CPS/CPPS的患者与医生往往只看说明书、只看药名,看看是否写得有、标记得有”前列腺“三个字没有,而不去挖掘我们先辈留给我们的传统中成药,反而研制一大批披着治疗“前列腺”外衣的现代中成药,这些现代中成药的应试人口非常有限,哪里赶得上传统中成药、金典中成药的数千年、数百年的临床试验经验,其生存未来谁也不可知。作者在此抛砖引玉,以足技进,服务苍生。
安宫牛黄丸的组成是:牛黄、水牛角浓缩粉、人工麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片,请看:
1、解热作用:急性前列腺炎,起到抗炎镇痛解热抗菌作用。急性前列腺炎治疗用药不当可以并发败血症,安宫牛黄丸具有治疗败血症作用,配合合理抗生素可以应用。
2、抗炎抗感染抗氧化:牛黄、黄芩黄连黄栀子;
3、镇痛作用:牛黄具有重要的抗炎镇痛作用。冰片为镇痛要药,口服制剂非常少见,此为“贵药”,且抗病毒作用;郁金镇痛。
4、抗炎消肿作用:牛黄、水牛角、雄黄均具有抗炎消肿作用。
5、免疫增强作用:该药对小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能有明显的刺激 作用,表现为吞噬百分率及吞噬指数增加,巨噬细胞体积明 显增大,吞噬泡面积增加。珍珠能促进新陈代谢,增强机体免疫力;麝香水溶性 蛋白对体液免疫和细胞免疫有增强作用;
6、治疗水道不利、尿道刺激症状,淋证,湿热毒:黄芩黄连黄栀子、牛黄、水牛角。
7、针对精神神经损伤:神郁妄想(郁金,珍珠)、惊恐(冰片,牛黄)、失眠(朱砂,珍珠)。
8、血瘀:冰片、麝香,郁金都具有强烈的活血化瘀作用,盆底静脉淤血回流障碍往往是盆底疼痛的最要害之处。
9、抗惊厥镇惊安神:冰片既有镇静抗 惊厥又有醒脑的作用。
10、麝香:开窍醒神,活血通经,消肿止痛。保护神经中枢;麝香水溶性 蛋白对体液免疫和细胞免疫有增强作用;慢性前列腺炎综合征慢性盆底疼痛综合征的问题核心就是精窍,水窍,水道的瘀堵,不畅,麝香为利“百窍”要药,善钻死孔而利窍,芳香通利要药。此外,具有雄激素样作用,能提高实验动物精囊前列腺重量。
11、牛黄:牛黄一直是胆家的要药,胆囊炎实质上是奇恒之腑的感染炎症,腑道堵塞、腑室炎症、厌氧菌纳米细菌等感染,顽固难治。CPS/CPPS也具有类似病理病机。牛黄及其代用品具有:镇静及催眠、抗惊厥抗癫痫、解热镇痛以及抗脑损伤保护脑血管作用;具有显著的抗炎作用,抑制炎症的渗出和肉芽组织增生,对急性、慢性炎症模型均有效;清除自由基的一种天然抗氧化剂;抑制肠道平滑肌痉挛,而慢性盆底疼痛平滑肌痉挛是其核心问题,有待进一步研究证实;抗对结核杆菌,对四联球菌、金黄色葡萄球菌,奈氏双球菌、链球菌等有抑制作用。
12、类似药物:六神丸(见六神丸)。
牛黄解毒片(人工牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草。)
牛黄消炎片(牛黄消炎片具有清热解毒,消肿止痛之功效:人工牛黄、大黄、青黛、蟾酥、雄黄、珍珠母、天花粉)
13、安全性:一项关于《安宫牛黄丸中汞、砷在正常和脑缺血模型大鼠体内的吸收与分布研究结论》表明:安宫牛黄丸在血液中的达峰时间为1h,汞主要分布于血液、肾脏,而砷在血液中的浓度最高;汞和砷在正常大鼠和脑缺血模型大鼠 的体内分布特点没有明显区别。但是作者认为长期服用其副作用值得观察
含牛黄(人工牛黄、天然牛黄)的常用中成药一览表
含牛黄(人工牛黄、天然牛黄)的常用中成药
七、国外抗氧化植物药专辑
植物制剂主要指花粉类制剂与植物提取物。其药理作用较为广泛,如非特异性抗炎、抗水肿、促进膀胱逼尿肌收缩与尿道平滑肌松弛等等[引,不良反应也较小
槲皮素菠萝蛋白酶、蔓越莓(德国或者新西兰)、瑞典裸麦花粉制剂、日本Db、德prostagutt、日本cernilton(日本产舍尼通,并非中国南京美瑞)、复方梅笠草片、南瓜籽提取物(德国)、锯叶棕果实提取物、复方蓝棕果片、锯棕榈原生果,国产谷丙甘酸胶囊(安尿通)。
加拿大卫生署NNHPD核准Graminex L.L.C.的PollenAid和Prostanex:PollenAid®和Prostanex®可帮助维护男性前列腺健康、尿路健康、生活品质、性健康[密歇根州萨吉诺 -- (美国商业资讯) -- 加拿大卫生署天然及非处方健康产品局(NNHPD)核准了Graminex® Flower Pollen Extracts™的生产商Graminex® LLC的PollenAid®和Prostanex® Flower Pollen Extract™制剂。]
七、口服植物制剂治疗(抗炎、改善微循环、抗氧化、调节免疫功能)
1川芎嗪:川芎嗪是川芎(根)主要成分提取物之一,对血液循环有着较好的促进作用,可通过抗血小板聚集及调节微小动脉来改善微循环,有着抗缺血、抗氧化、抗纤维化、钙拮抗及改善微循环等重要作用,它能够在疾病的早期抑制炎症,显著降低 此类炎性因子的表达,下调此类炎症因子的水平,抑制此类炎性因子的合成和释放,起到强效的抗炎作用。杨磊等川芎嗪经超声电导前列腺治疗仪的方案治疗90例III型前列腺炎患者一个月个后,其EPS之趋化炎症因子IL-1β、IL-8,及其诱导释放的TNF-α、PGE2水平 ,以及NIH-CPSI评分均明显下降,说明具有良好的镇痛抗炎作用。
2 槲皮素:槲皮素是一种典型的多羟基黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗抑郁等作用。近年来,临床应用表明它能抗病毒、降糖降压、免疫调节及心血管保护作用等生物活性。有研究发现槲皮素能有效减轻慢性神经疼痛,但其镇痛机制还尚未明确.范轶鑫等的研究表明槲皮素可能通过抑制脊髓小胶质细胞中(中基质金属蛋白酶(MMP-9&MMP-2)的活化而改善术后疼痛。司海超等在对槲皮素对坐骨神经慢性缩窄性损伤(CCI) 模型大鼠神经病理性疼痛的影响及其机制的研究中发现槲皮素可能通过抑制Wnt/β-catenin通路及其下游靶分子COX-2和iNOS的表达减轻CCI大鼠的神经病理性疼痛。程丽艳等在对槲皮素对非细菌性前列腺炎治疗作用的实验研究中发现槲皮素对大鼠急慢性非细菌性前列腺炎具有良好的抗炎作用,对耳肿胀试验、肉芽肿试验及光刺激致痛试验具有良好的抑制作用,并对离体的尿道平滑肌具有较好的舒张作用,提示槲皮素对实验性非细菌性前列腺炎具有一定的抑制作用。
国外有人等做了一个前瞻性双盲安慰剂对照试验:30例患者,槲皮素组500mg,1天2次,口服4周,治疗前后的症状改善指数大于25%以上作为有效指标,结果发现安慰剂组为20%,槲皮素组达67%;槲皮素治疗后疼痛与生活质量明显改善;前列腺液白细胞数量改善情况亦以槲皮素组优于安慰剂组;在另一个慢性前列腺炎的开放试验中,口服槲皮素的症状改善率为59%,其中前列腺液培养阴性者的症状改善率达75%。
作者总结槲皮素的抗疼痛作用:抗炎降低EPSWBC,抗氧化与免疫修复、抗病毒作用、通过镇痛解郁抗焦虑,由于对尿道平滑肌的舒张作用而改善后尿道高压,减少尿液反流而减轻反流造成的炎症。
3 植物甾醇:性前列腺炎治疗作用的实验研究
程丽艳,郑晓亮.植物甾醇对非细菌性前列腺炎治疗作用的实验研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2010,15(9) 991-996.: 植物甾醇能很好地控制大鼠慢性非细菌性前列腺炎症,其可能的机
制为通过抑制促炎因子及p38MAPK 信号通路的某一环节,发挥其抗炎镇痛作用。对慢性前列腺炎大鼠血清中的IL-8 及TNF-α有明显的抑制作用; 抑制NGF在前列腺组织的原位表达与由于剂量呈正相关。
4鞣花酸:广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚组分,具有多种生物活性功能,例如抗氧化功能、抗癌、抗突变性能、对人体免疫缺陷病毒的抑制作用。除此之外,鞣花酸还是一种有效的凝血剂,对多种细菌、病毒都有很好地抑制作用,能保护创面免受细菌的侵入,防止感染,抑制溃疡。同时,经研究发现,鞣花酸还具有降压、镇静作用。
5儿茶素:英文名为Catechin,又名儿茶酸、儿茶精(Caredhieacid),系从茶叶等天然植物中提取出来的一类酚类活性物质,具有抗肿瘤、抗氧化、抗病菌以及保护心脑器官等多种药理作用。绿茶含儿茶素,可降低心血管疾病和癌症风险,主要是因为绿茶中含有丰富的类黄酮物质,特别是儿茶素类。已经有大量的临床实验证明,儿茶素具有细胞调节作用以及抗氧化功能。儿茶素是一类具有高活性的类黄酮的总称,在绿茶中含量较高。联合利华针对绿茶中高含量儿茶素功效进行的两个临床实验中发现,在不改变饮食和身体活动的前提下,轻度超重的中国健康男性与女性连续90天饮用高儿茶素含量绿茶后,体重、腰围和内脏脂肪都显著减少,绿茶中的儿茶素可能对人体脂肪分布,特别是腹部脂肪分布产生特定的有益影响,它对控制中心性肥胖具有一定的效果—百度(代谢综合征合并CPS/CPPS在今天非常常见,降低胰岛素抵抗、改善体内的高氧化应激反应状态,增强免疫功能,有利于盆底组织器官肌肉的炎症修复与增强抗菌能力)。
6、东革阿里:东革阿里为广泛分布于印度尼西亚、越南等东南亚国家一种属植物。在治疗疟疾、发热及男性性功能障碍等疾病中具有显著疗效;此外,其萃取物还有提升体力、减轻疲劳、杀菌、抗溃疡以及抗高血压、糖尿病等功效。其主要活性成分为含有的苦木素二萜和生物碱两类化学成分,苦木素二萜类是其主要活性成分,宽缨酮(Eurycomanone,EN)是其中最具代表性的一种。属于抗氧化剂。(1)抗菌抗微生物:CPS/CPPS存在许多未知的感染原因,东革阿里具有直接的抗菌作用、调节免疫抗氧化作用增强免疫作用而起到病原微生物作用。研究发现东革阿里根部提取物TA164与青蒿素联合治疗疟疾疗效显著,说明东革阿里强大的抗微生物感染作用。(2)抗炎抗氧化作用:Varghese等发现东革阿里根部水醇 提取物具有抗氧化和抗炎活性作用。Tran等发现东 革阿里根部提取物具有NF-κB抑制剂活性,而转录因子NF-κB是许多促炎症途径的关键调节物,因此 对NF-κB的抑制活性可表现为抗炎作用。(3)降低尿酸:东革阿里能显著降低血清尿酸水平和24h尿液排泄尿酸的总量:尿酸反流与慢性前列腺炎的形成,与慢性盆底疼痛的发生关系密切,尿液高尿酸反流损害前列腺上皮,造成钾离子重吸收更容易,后者与间质性膀胱炎、慢性盆底疼痛的发生关系密切;高尿酸血症与伴随的其他问题严重威胁男性性功能。(4)今睾酮与雌激素水平失衡与慢性无菌性前列腺炎有密切关系,而慢性前列腺炎患者往往伴随有性欲减退、性功能问题,慢性前列腺炎综合症患者应用东革阿里可以有效改善机体、腺体的激素代谢、促进腺体修复,且有助于性功能康复。天的中青年、中老年慢性前列腺炎除了慢性前列腺炎的典型症状以外,往往还合并性腺功能减退性功能减退、性欲减退,表现为排尿障碍、局部疼痛、早泄、阴萎、阴冷;东革阿里通过强壮性腺腺体、改善精室功能,增强腺体的抗炎抗菌作用。(5)抗糖尿病作用:适用于二型糖尿病并高尿酸血症、慢性盆底疼痛综合症、慢性前列腺炎、生殖泌尿系统感染等,糖尿病患者往往伴随有高尿酸血症、炎性疼痛、下尿路功能障碍。(6)炎症与肿瘤发生关系密切,东革阿里具有抗细胞增殖活性而抗癌而预防肿瘤的发生.
参考文献
Varghese CP, Ambrose C, Jin SC, et al. Int J Pharm Sci Nanotechnol 2013; 5(4): 1875-1878.
Tran TV, Malainer C, Schwaiger S, et al. J Nat Prod 2014; 77(3): 483-488.
7、姜黄素与慢性前列腺炎等前列腺疾病:(1)姜黄,最早《唐本草》:“味辛苦,大寒,无毒。“《本草经疏》谓之:“入足太阴、厥阴。“能破血,行气,通经,止痛。治心腹痞满胀痛,臂痛,症瘕,妇女血瘀经闭,产后瘀停腹痛,跌扑损伤,痈肿。现代多项研究表明,姜黄素具有抗炎、抗氧化、免疫调节、抗肿瘤等药理作用;毒性小,无明显不良反应,价格低,尤其是抗炎、免疫调节、散结符合慢性前列腺炎的病理特点,因而临床上治疗前列腺疾病具有广阔的应用前景。(2)抗感染作用:现代药理学研究证明,姜黄提取物姜黄素对金黄色萄葡球菌及链球菌有抑制作用,并具有镇痛、抑制炎性肿胀等作用;如有人研制的复方姜黄胶囊,配用黄柏(对多种痢疾杆菌、大肠杆菌、链球菌、绿脓杆菌有不同程度的抑制作用)、白蒺藜治疗难治性前列腺炎,效果明显。(3)抗纤维化作用:慢性前列腺炎最大的特点就是炎症、水肿、渗出、腺体持续慢性纤维化、局灶性炎症、钙化灶加隐藏微生物(如纳米细菌)、腺管梗阻堵塞,而姜黄具有降低血浆纤维蛋白原作用(如果配伍黄柏中的果酸能明显抑制毛细管的通透性,抑制肉芽组织增生),因而减少渗出,减轻水肿。解除梗阻,使瘀滞的腺液得以排出。(4)具有调节前列腺液酸碱度的作用,有利于西药抗生素渗透进入前列腺,抗生素联用相得益彰。(5)抗炎抗氧化作用:姜黄素在前列腺炎的起始阶段直接抑制炎症因子的表达和抑制免疫细胞的活动,从而避免进一步级联反应的发生(如环氧合酶-2、诱生型一氧化氮合酶的表达)。姜黄素是一种多效性的分子,具有强大的抗炎抗肿瘤作用并具有一定的抗菌能力,可以抑制多种促炎性因子,如NF-κB、IL-1β、IL-2,IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2及iNOS 、抑制NF-κB等炎性因子的表达而具有显著的抗炎作用等,低毒性、脂溶性、易吸收等特性,因而具有良好的止痛作用特点,弥补抗生素单纯抗菌的缺点;随着剂量的提高,姜黄素对于炎性基因的抑制作用也随之增强,剂量与炎性抑制强度呈正相关。姜黄抗炎作用是其强大的氧化作用,男科疾病如男性不育、精索静脉曲张、慢性前列腺炎、免疫性不育、佩罗氏病、尿道炎都存在着非常严重的过氧化反应,而影响免疫力不利于疾病康复,这是姜黄素的可贵之处。 (6)抗前列腺肿瘤作用:有研究认为前列腺腺体细菌性慢性炎症与前列腺癌、前列腺增生发病有着某种密切的关系,尤其是COX-2与iNOS二者在慢性细菌性前列腺炎中的高表达,而是促使疾病向畸形增生、癌变方向发展的重要因素,姜黄素通过显著降低PC-3细胞的运动能力,改变其微丝结构,降低雄激素受体的表达,抑制前列腺癌细胞的增殖、诱导前列腺癌细胞的凋亡、从而发挥抑制肿瘤发生发展而具有抗癌作用;研究还发现姜黄素能够增强前列腺癌对放、化疗的敏感性。其实,人们最早对姜黄与前列腺的认识就是从前列腺癌开始的,现代研究表明姜黄素及其衍生物具有抑制内皮细胞迁移和特异性地抑制内皮细胞增殖作用,能够起到抑制血管生成的作用,具有抗肿瘤和抗动脉粥样硬化作用。(7)姜黄素不仅仅通过抑制炎症因子表达而预防前列腺增生,而且还可以抑制大鼠前列腺平滑肌细胞生长,降低端粒酶逆转录酶的mRNA表达,而对前列腺增生有预防作用。(8)研究表明姜黄具有酗酒保肝作用,酗酒(乘醉入房性交)同时也是前列腺炎发病、诱发的重要因素(腺体充血水肿、感染、腺管堵塞等等,膀胱颈充血,后尿道因为前列腺充血而狭窄,发生功能性梗阻,酒精对肝脏的影响造成睾酮芳香化酶代谢加快,而干扰机体总睾酮、游离睾酮水平,导致雌激素水平升高,睾酮/雌激素A比例异常,雌激素升高是诱导男性患无菌性前列腺炎的重要原因。姜黄能够保护肝脏醒酒、抵抗酒精造成的肝损伤。 (9)抗动脉粥样硬化,改善血管内皮功能,有助于阴茎勃起组织结构的修复,加之以其治疗前列腺炎抗氧化、抗炎、抗感染、改善腺体纤维化有助于前列腺炎并发勃起功能障碍的恢复。(11)姜黄配伍黄柏、白蒺藜、小檗皮、余甘予、蒲公英、赤芍(含芍药苷)降低前列腺液白细胞,治疗。主要治疗慢性前列腺炎湿热挟瘀,症见尿频尿急、尿痛、尿道灼热、囊湿、会阴少腹坠胀疼痛不适、小便赤涩,前列腺出现炎性硬结。(12) 国外常见制剂:FlogMEVm为姜黄素与槲皮素的联合制剂。国外进口姜黄胶囊,商品名称:Solaray 姜黄胶囊(150粒)主要成分包括: 植物纤维素,米粉,硬脂酸镁,欧芹,洋甘菊,豆瓣和姜黄。 作为膳食补充剂,每天服用一粒,随餐服用或用水送服,或者按照医生的建议服用。生产企业: Solaray Inc。其他如姜黄素(Curcumin)磷脂复合物(Jarrow Formulas),等健客网多个品牌。(13)蒙药复方姜黄胶囊:主要成分姜黄、白藜蒺、栀子、黄柏等,具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、利尿作用。
8、白藜芦醇
9、紫草与紫草素
10、小檗碱
11、白芍总苷
12、锯叶棕果实提取物沙芭特
13、舍尼通:又名正名叫普适泰,其主要成分为主要成份:瑞典纯种裸麦花粉提成成分,水溶性花粉提取物P5,脂溶性花粉提取物EA10。作者多年的临床经验表明,它对盆底疼痛、排尿异常问题具有明显的临床治疗效果。适应症:良性前列腺增生,慢性、非细菌性前列腺炎。药理作用:其作用机理可能与阻碍体内睾酮转化为二氢睾酮及抑制白三烯、前列腺素合成有关。(1)BPH-DHT(双氢睾酮),阻断DHT与前列腺雄激素受体结合,防止前列腺增生。(2)抑制基质的增生、它可以抑制成纤维细胞增生、防前列腺增生。(3)增加膀胱泌尿肌收缩力、松弛尿道平滑肌而改善排尿梗阻症状。(4)抗炎抗水肿:对前列腺局灶性炎症岛型炎症、慢性前列腺精囊炎。(5)针对α肾上腺素受体:前列腺精囊炎前列腺增生。(6)改善盆底肌群的痉挛。(7)改善血流、减轻膀胱三角区的充血水肿、加速均不分泌物的排出。(8)减少前列腺炎患者精液中C3的成分。(9)降低前列腺酸性磷酸酶的活性,增加锌的含量。
日本舍尼通(Cernilton Tablet 100x63mg,舍尼通片,セルニルトン錠):为日本Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd.生产,主要成分丝氨酸花粉提取物(63mg/片),适应症于.慢性前列腺炎,早期前列腺肥大引起的各种症状。排尿困难,排尿频繁,尿液残留和尿液残留的感觉,排尿疼痛,尿路小,会阴部不适。每天口服2片,每次2至3次。临床应用表明(498例)的有效率为良性前列腺增生67.5%(135/200),慢性前列腺炎63.8%(190/298),排尿困难,有残留尿感,排尿疼痛 主观症状和客观发现均得到改善。同样具有抗炎作用(抑制非细菌性前列腺炎模型炎性细胞向腺间隙和间质的浸润)。促进排尿(如增加排尿时的最大膀胱压力;主要成分丝氨酸对下尿道平滑肌的具有积极的影响作用)、抗前列腺肥大作用(前列腺重量的增加分别在正常大鼠和用睾丸激素治疗的去势大鼠中得到抑制)
14、金刚藤原生药及其制剂在CPS/CPPS
1、慢性盆底疼痛综合征/慢性前列腺炎综合(CPS/CPPS)之病机:湿热毒气滞血瘀、感染、瘀血、盆底肌肉痉挛、后尿道高压与尿液反流、膀胱与腺体上皮细胞损伤、神经源性炎症引起的疼痛、疼痛焦虑、炎症与炎性因子表达与疼痛、脊髓甚至中枢神经元细胞激活(胶质细胞)与持续疼痛。
2、金刚藤---菝葜:以根茎入药。
性味甘,温。祛风湿,利小便,消肿毒,能清热解毒散结消肿。
民间:祛风除湿、活血化瘀、解毒散结、收敛止血等。
广泛用于:关节疼痛,肌肉麻木,烧烫伤、蜂窝组织炎、泄痢等胃肠炎,直肠脱垂、水肿,淋病带下乳糜尿,疔疮,牛皮癣、糖尿病、痔疮、肿毒,癌肿瘰疬急性淋巴结炎,痔疮。
主要活性物质:黄酮,而植物黄酮具有抗菌抗炎抗氧化免疫调节作用。抗炎即可以镇痛(金刚藤主要通过外周调节炎性因子,抑制PGE2的合成及释放而止痛、抑制动物肉芽肿生长),此外含多种生物活性物质,如皂苷、生物碱、氨基酸、多元酶类、糖类等化学成分,具有活血化瘀、消肿散结、清热解毒、杀菌抑菌、促进性激素释放、增强免疫等药理作用。
金刚藤具有较明显的抗感染作用,体外实验研究表明金刚藤菝葜对金黄色葡萄球菌、奈瑟氏淋菌双球菌和大肠杆菌绿脓杆菌具有较强的抑制作用;菝葜煎剂对绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、福氏痢疾杆菌均有抑制作用;利用沙棘糠油与金刚藤糖浆合用,对多数革兰阴性菌和部分革兰阳性菌以及沙眼衣原体等微生物敏感;并具有明显的抗炎作用;抑制肿瘤(抗增殖作用)。
3、应用关键点:小便不利(淋浊之症)、疼痛、炎症、感染、微循环病理状态。
4、临床配伍:抗生素、中成药(如,桂枝茯苓丸、妇科千金片)、抗焦虑药、α受体阻滞剂、奥昔布宁、小胶质细胞活性抑制剂米诺环素。
中医配伍:菝葜、积雪草、八月札、青风藤、防己、海金沙(或全草)、虎杖、制大黄、浙贝母、苦参、黄柏、天丁、川牛膝、石韦、元胡索、红景天、红花、连翘、红藤、金银花,体现活血、通利、燥湿、清热解毒之大法。
5、中成药:金刚藤制剂目前已有糖浆剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂及软胶囊等剂型,代表性中成药有三金片、金刚藤(软)胶囊(颗粒)、金刚藤糖浆。
金刚藤胶囊原本用于妇科用于湿热下注所致的带下量多、黄稠,经前腹痛;慢性盆腔炎、附件炎或附件炎性包块见上述证候者,具有清热解毒,化湿消肿作用。即湿热毒瘀血慢性炎症疼痛,符合CPS/CPPS病机。
三金片:抗氧化制剂的最早代表,抗氧化可以解郁、止痛、通利小便,修复尿道上皮细胞。 尿道刺激症状、慢性感染性前列腺炎、慢性炎症型前列腺炎最大的问题除可能存在的种种感染与持续性炎症以外、在炎症感染之基础上发生的生殖泌尿系统的持续过氧化状态与由此产生的免疫异常、前列腺、盆底、膀胱逼尿肌及尿道a.受体兴奋以及盆底肌、膀胱逼尿肌及尿道括约肌痉挛性收缩有关陵。尿道痉挛,尿道内压力升高致尿液反流入前列腺,尿液内的尿酸产生化学刺激引起疼痛,患者持续一时耐药扭转的疼痛、不适以及由此产生的焦虑、烦躁、抑郁、恐惧等极端的精神心理状态,因此抗感染抗炎抗氧化镇痛抗焦虑之中药的综合用药非常重要,三金片由金樱根、菝葜、羊开口(八月札)、金沙藤、积雪草造成,所有成分药都有利尿通淋的作用。
作者认为其真正的主药就是金刚藤即菝葜与积雪草。研究发现它对中枢胆碱能系统具有抑制作用,积雪草煎剂对动物具有镇定、安定作用,即镇静解郁止痛作用;积雪草体外实验研究表明挥发油具有明显的抗实验性抑郁作用;增强神经功能,可显著促进人类某种细胞神经突触的生长、减慢健康老年人因年龄引起的认知能力衰退;上述作用可能与抑制背根神经节与胶质细胞活性有关,从根本上镇痛抗焦虑;积雪草能抑制增生性瘢痕和促进创伤愈合、抑制成纤维细胞的增殖;符合慢性前列腺炎的慢性病理改变,组织修复、抗炎(显著抑制NO、TNF-α和IL-6等炎症因子的表达)与抗炎性增殖;能抑制脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导的痛觉增敏,减轻小鼠对痛觉刺激的敏感性,具有明显的镇痛效应。
当然抗炎、镇痛、组织修复是建立在充分抗感染、抗氧化的情况之下,积雪草、菝葜、海金沙都具有不同程度的抗菌作用,除菝葜具有明显的抗菌作用外,体外实验表明积雪草苷对多种致病菌显示抗菌活性,尤其对各种耐药细菌,包括耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)、表葡菌(MRSE)、耐5种氨基糖苷类抗生素、产钝化酶的粪肠球菌,产β-内酰胺酶、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌和醋酸钙不动杆菌,以及耐哌拉西林的铜绿假单胞菌,均有较强抗菌活性、对小鼠膀胱上行性肾感染大肠埃希氏菌26的清除效果较强(ED50为1.87 g/kg),表明积雪草苷对革兰阴性菌所致感染有抑制作用。积雪草发挥药效的主要成分是积雪草苷、羟基积雪草等五环三帖类化合物,由于含量较低,临床应用该药时建议加上强效抗生素联用,尽量应用中成药制剂而相得益彰。作者这里所要强调的是抗氧化与免疫修复对于抗感染、神经受体肌肉痉挛修复往往起到事半功倍的效果。
金刚藤糖浆或颗粒剂:慢性前列腺炎、妇科盆腔炎
15、地奥司明:一、地奥司明是典型的黄酮类化合物,最早从玄参属植物中被分离出,地奥司明可以是天然来源或从天然产物橙皮苷经半合成方法得到,而在欧洲,地奥司明作为血管保护药剂和慢性静脉疾病治疗剂的使用已经超过30年。中药佛手可能含地奥斯明。
地奥司明是一种微粒化,属于柑橘类生物黄酮,是纯化的黄酮类的静脉活性药物,含静脉亲和性的半合成药物,具有维生素P样作用(芦丁,是由柑桔属生物类黄酮、芸香素和橙皮素构成的,在复合维生素C中一般都含有维生素P,也是水溶性的,防止维生素C被氧化而受到破坏,增强维生素C的效果,增强毛细血管壁,防止瘀伤,柑橘类水果、杏、枣、樱桃、茄子、荞麦、茶、紫甘蓝等含有),能显著减轻炎性反应、清除自由基、改善微循环作用其通过增加静脉张力,促进淋巴液回流,促进微循环起到治疗痔疮和慢性静脉功能不全的作用“.
二、一般作用机制与应用:
1 增强静脉张力:地奥司明增强静脉壁张力,即使在高温状态下也不例外,它引起静脉的收缩作用比芦丁等其他药物更强,在机体酸中毒时,仍可增强静脉的张力.地奥司明对于静脉有特异的亲和性,而不影响动脉系统.
2 改善微循环:地奥司明可明显降低白细胞与血管内皮细胞的黏附,移行,崩解释放炎性物质,如组胺,缓激肽,补体,白三烯,前列腺素及过多的自由基等,从而降低毛细血管的通透性及增强其张力,地奥司明还具有降低血液黏稠度,增强红细胞流速的功能,从而减少微循环淤滞情况.
3 促进淋巴回流:地奥司明增加淋巴引流速度以及淋巴管收缩作用,从而加快组织间液的回流,改善淋巴回流,减轻水肿.
4、抑制药物外排作用;
5、抗炎作用:降低组胺,缓激肽,补体,白三烯,前列腺素的释放。黄酮类化合物是前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2 (TxA2)[ 7]的有效抑制剂,同时还能够抑制白细胞的活化、迁移和黏附。
主要用于治疗静脉淋巴功能不全相关的各种症状(腿部沉重、疼痛、晨起酸胀不适感),主要作为治疗急性痔发作有关的各种症状。地奥司明通过其三大作用机制,在改善肛肠疾病、下肢静脉功能不全、术后术前肿胀、疼痛方面有着明显的功效。
网络搜索地奥司明的相关应用研究有:痔、混合痔高位结扎切除术后、慢性前列腺炎、 对糖尿病大鼠早期视网膜病变的保护作用、良性前列腺增生、 联合尼美舒利联用治疗膝关节创伤性滑膜炎、 联合仙灵骨葆胶囊联治疗腰椎间盘突出症、 联合阿司匹治疗大隐静脉曲张术后、联合坦索罗辛治疗远端输尿管结石、慢性静脉功能不全、糖尿病足、下肢静脉疾病、包皮环切缝合器行包皮手术后伤口消肿及淋巴管、血管残端“迂曲疙瘩”软化中的应用、 治疗糖尿病微血管并发症、地奥司明可通过减轻氧化应激,抑制心肌缺血再灌注损伤诱导的细胞过度自噬,从而减轻心肌缺血再灌注损伤、良好的血管保护剂。
三、 地奥司明治疗慢性前列腺炎的机理:
前列腺血供丰富,静脉回流阻力相对比较大,因此容易瘀血发生,静脉血淤可使感染的机会增大,局部免疫力下降,而瘀血,免疫力下降,盆底组织器官静脉瘀血与组织器官的慢性炎症是慢性前列腺炎综合症(CPS)/慢性盆底疼痛综合症(CPPS)特征之一;尤其是盆底组织器官与前列腺存在的过氧化反应是应用地奥司明的理论根据,植物黄酮抗氧化,清除自由基,降低组胺,缓激肽,补体,白三烯,前列腺素的释放显著减轻炎性反应而止痛,改善血管功能,减轻静脉瘀血,改善微循环促进淋巴回流而促进器官修复,因此近年已经开始尝试治疗CNBP。
四、最近几年国内应用地奥司明治疗男科疾病的相关研究应用:
慢性无菌性前列腺炎(CNBP)的治疗现状:CNBP包括炎症型与非炎症型两种,临床治疗很困难,效果不理想,主要治疗手段包括:α受体阻滞剂,M受体阻滞剂,针对炎症型的高渗透力抗生素试用,物理治疗,棕榈果制品,舍尼通,中医药活血化瘀疏肝解郁辅助以补肾利湿,活血化瘀止痛药,疏肝解郁中成药,非甾体类抗炎药,抗抑郁抗焦虑制剂,针灸治疗,肌松剂,生物反馈,各种花粉类提取物,甚至5α还原酶抑制剂等等。
由于治疗肛门疾病,盆底静脉一体化,治疗肛门疾病有助于前列腺疾病康复。
(1)崔功廷等人的研究报告:地奥司明对盆腔淤血所致慢性前列腺炎具有与舍尼通相似的治疗作用,其机制可能与通过降低血清IL-1β、IL-8、NO水平,并提高IL-10的水平来减轻局部的炎症反应有关。
(2)刘敏,朱同玉等人的研究报告:验通过对120例慢性非细菌性前列腺炎患者的血清、前列腺液中 MIP-1α、 MIP-2含量、临床疗效及不良反应进行比较分析,证实了地奥司明治疗慢性非细菌性前列腺炎能够降低患 者血清、前列腺液中 MIP-1α、 MIP-2的含量,改善盆腔疼痛、排尿困难、性功能障碍等症状,且不良反应小。因此,地奥司明对治疗慢性非细菌性前列腺炎患者具有重要意义。
(3)程敏捷、李红等人的研究报告:萘哌地尔与地奥司明联合使用能显著降低老年慢性非细菌性前列腺炎患者血清和前列腺液 MIP-1α、 MIP-2的水平,改善尿痛、排尿困难等症状,不良发应少。
(4)前列腺增生症:主要是纠正微循环障碍。有人运用地奥司明配合保列治治疗中老年前列腺增生,收到良好的效果,其中夜尿频、小腹下坠、阴囊潮湿等均有好转。
(5)口服地奥司明干预前列腺增生症术后肛周坠胀。
(6)糖尿病阳痿,改善糖尿病微循环障碍有助于性功能恢复,延缓ED发生。良好的血管保护剂。
(7)治疗精索静脉曲张:它通过增强静脉壁张力,即使在高温状态下也不例外,它引起静脉的收缩作用比芦丁等其他药物更强,在机体酸中毒时,仍可增强静脉的张力。地奥司明对于静脉有特异的亲和性,而不影响动脉系统;改善微循环;促进淋巴回流。地奥司明增加淋巴引流速度以及淋巴管收缩作用,从而加快组织间液的回流,改善淋巴回流,减轻水肿。地奥司明能明显地缩小亚临床型精索静脉曲张的精索静脉内径,增强亚临床型、轻度精索静脉曲张精索静脉在血管压力升高时的静脉壁弹性,值得在临床上进一步推广使用
五、佩罗氏病存在氧化应激反应异常,改善微循环,是否可以应用值得探索、包皮环切术后水肿疙瘩、糖尿病并发微血管损害阳痿综合性治疗,微血管损害阳痿,
五、用法与用量:
常用剂量为每天2片,当疼痛比较明显、剧烈时,前4 d每天6片,以后3 d,每天4片;用方法:将每日剂量平均分为2次于午餐和晚餐时服用。
六、注意事项
(1)不良反应有少数患者出现轻微肠胃反应和自主神经紊乱,不良反应发生率约3%,均能迅速缓解,不必中断治疗。
(2)禁忌至今未发现明显禁忌证。
参考文献:
(1)崔功廷、袁铭.地奥司明对盆腔淤血所致大鼠慢性非细菌性前列腺炎的影响,《解放军医学杂志》 2014年39卷6期 444-447.
(2)刘敏,朱同玉,等. 地奥斯明对老年慢性前列腺炎患者血清及前列腺液内免疫介导因子的影响及临床疗效研究,《中国生化药物杂志》 2015年6期 121-123,126.
(3)程敏捷, 李红. 萘哌地尔对老年前列腺炎患者血清及前列腺液MIP-2、MIP-1α水平的影响 《中国生化药物杂志》 2016年36卷4期 95-96,99
16、日本DB前列腺配合锭:
主要核心针对症状:炎症性排尿梗阻症状、炎症性尿道疼痛、耻骨上区疼痛。
主要适应病症:前列腺肥大(不必拘泥于前列腺增生),前列腺炎,尿意频急,排尿困难,膀胱三角炎,尿潴留,附睾炎。
商品名:日本DB前列腺配合锭(エビプロスタット配合錠DB),实际上是日本版的爱活尿通[EVIPROSTATN(Eviprostat)]。
主要成分与主要作用机理:抗炎性水肿、抗氧化缩小炎症增生体积(如“可以改善一些诸如由于腺体的压迫导致的尿道前列腺区到膀胱的颈部的粘膜的水肿和炎症等可逆转因素”)。其主要成分有伞形梅笠草酸,山杨(中国自古用柳树根根治疗下尿路症状的习惯用法)具有强烈的利尿及抗菌作用。小麦胚芽油的主要成份是维生素E,它可促进周围血液循环、激活组织,刺激脑垂体内分泌和平衡内分泌系统。花粉制剂,含有多种生物活性酶、微量元素和氨基酸等,通过调节性激素代谢以缩小前列腺体积和改善有关症状;可抑制双氢睾酮与其受体的结合;可同时抑制5α还原酶和磷脂酸A2,可缩小前列腺体积,可抗炎抗水肿。(德国版爱活尿通主要成分:独特成分:小麦胚油,伞花梅笠草、白杨乙醇提取物,洋白头翁乙醇提取物,木贼乙醇提取物,二氯化锰。)
服用方法:饭后吞服,每日三次,每次二粒。
副作用:已报道有厌食,腹痛,胃不适,皮疹,瘙痒,多形性红斑(圆形或椭圆形红疹),黄疸等超敏反应症状。
南京美瑞-舍尼通
17、复方梅笠草制剂:复方梅笠草片---爱活尿通
18、灯盏花素(erigeron breviscapine,EB)与慢性盆底疼痛:灯盏花素注射液是从菊科植物短葶飞蓬植物灯盏花中分离出来的黄酮类有效成分,其舒筋活血镇痛作用早在《本草纲目》就有报道。黄酮是强大的抗氧化剂,改善血液循环,具有抗炎抗菌镇痛作用。陶杰梅(2005)报道灯盏花素可以用于治疗类风湿关节炎,其原理包括降低肿瘤坏死因子的表达而达到止痛的作用;此外还具有抗凝、降低血液黏稠度、扩张血管的作用,与非甾体类抗炎药美洛昔康对照效果相当,联合用药效果好。慢性前列腺炎综合征、慢性盆底疼痛综合征的病理特点就是久病造成细胞因子的异常表达,炎症因子损害血管内皮功能造成瘀血与勃起功能损害;腺体静脉瘀血回流障碍、急慢性应激性充血而持续性疼痛。髋关节股骨头缺血性坏死因各种原因造成股骨头发生部分或完全性缺血,骨细胞、骨髓造血细胞及脂肪细胞坏死,随后机体对坏死部分进行自然的修复,坏死的骨小梁被逐步吸收,股骨头力学强度下降,塌陷变形,患者髋部出现疼痛、活动障碍,往往出现的症状类似于CPS/CPPS而难以鉴别,张欣(2004)应用灯盏花素治疗40例早期股骨头缺血性坏死患者,结果表明能明显改善这一类患者的全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数。外周神经腺体病变—盆底神经丛病变往往涉及到勃起功能与盆底疼痛问题,吴静(2002)灯盏花素注射液能明显抑制红细胞醛糖还原酶活性,提高血液中NO的水平,从而有效改善糖尿病周围神经病变患者的症状及体征,使四肢感觉神经传导速度显著提高。我们认为灯盏花素对于CPS/CPPS的治疗作用包括(1)降低炎症因子的表达而起到抗炎镇痛作用;(2)改善微循环,促进盆底、腺体腺管微循环改变而有利于炎症物质的带走吸收而缓解疼痛,微循环的改善而有利于盆底与局部腺体等器官的免疫功能的改善而达到正向免疫调节作用;(3)对神经系统的影响,特别是对外周神经、盆底神经的积极影响有助于顽固性CPS/CPPS盆底疼痛的康复。(4)对包括冠状动脉微循环的改善以及提高血NO水平是否有利于男性勃起功能障碍(特别是合并CPS/CPPS)的改善值得进一步观察。19、荨麻(根)与前列腺疾病、盆底疾病:荨麻属植物全世界约有35种,在美国与西欧荨麻根已经引入治疗前列腺炎,如国外文献经常提到的ProstaMEVm[锯叶矮棕榈浆果(Serenoa repens)与异株荨麻(Urtica dioica)联合制剂]),荨麻除用于风湿关节炎的治疗外,还可用于前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、牛皮癣、过敏性鼻炎、白血病、外伤出血、尿石疗、 糖尿病、贫血、男性脱发、湿疹等病的治疗,大多数与男科疾病有关。维吾尔族用荨麻消炎肿、利尿、通终、催乳、壮阳、通肝利脾。上述作用可能与所含黄酮、萜、木脂素、脂类、有机酸、挥发油、蛋白质、微量元素等类型化合物有密切关系。
(1)治疗前列腺增生,改善下尿路功能:荨麻提取物如石竹素、齐墩果酸等具有芳香化酶作用、具有很强的抑制前列腺增生作用。甲醇提取物对前列腺上皮细胞、前列腺癌细胞的生长有显著的抑制作用,能改善前列腺指数、减小前列腺体积和质量。
荨麻制剂能改善下尿路症状,Bercovich E等(2010)用含有鳄梨、豆油的锯棕榈提取物和异株荨麻提取物联合治疗BPH患者的下尿路症状,发现患者的生活质量显著提高,尿流率增加,残余尿量明显减少,夜尿症明显减轻。荨麻根提取物能缓解患者的夜尿症,其地上部分煎汤饮用,可以治疗小儿夜间遗尿症,荨麻的种子粉碎加入饼干中食用或荨麻根煎汤都可以治疗尿潴留。
(2)可应用于盆底疼痛与慢性前列腺炎:荨麻从古罗马时期就开始药用,用于治疗风湿关节炎。以色列学者在应用本品治疗风湿性关节炎的同时发现其可以抑制炎症反应因子、组胺、血小板活化因子、IL-1、TNF、及白三烯等炎症介质的产生;抑制中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞定向、趋化及吞噬活性; 其活性成分,对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿有明显抑制作用,具有免疫增强活性、抗炎活性且明显优于吲哚美辛;而上述病理表现也同样发生在慢性盆底疼痛综合症(CPPS)当中,其机理类似于国内应用青藤碱治疗CPPS。慢性前列腺炎、CPPS错综复杂的发病机理中氧化应激反应占有重要地位,荨麻所含主要成分—植物黄酮具有强大的抗氧化作用,因而具有强大的抗炎调节免疫作用。
与单用抗生素对照,国外学者Cai T(2009)联合应用异株荨麻与锯棕榈提取物普卢利沙星联合治疗慢性细菌性前列腺炎患者,结果表明能能显著改善这一类患者的症状和生活质量。
(3)对血管内皮的作用:能刺激胰脏分泌而具有降糖作用,此外还具有降压、降脂的作用。二型糖尿病与生殖系统感染与细菌性前列腺疗效、炎症因子表达关系紧密相关,荨麻对糖代谢的积极作用以及抗炎镇痛、抗氧化等作用,有利于中老年前列腺疾病、盆底疾病的治疗。
参考文献
Cai T,et al . Serenoa repens associated with Urtica dioica(ProstaMEVm)and curcumin and quercitin (FlogMEVm)extracts are able to improve the efficacy of prulifloxacin in bacterial prostatitis patients:results from a prospective randomised study [J]. Inter J Antimicro Ag,2009,33(6):549-553.
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昆虫类毒素与慢性前列腺炎、慢性盆底疼痛的治疗
蜂毒是公蜂毒腺和副腺分泌出的具有芳香气味的淡黄色透明毒液,具有多种药理学和生物学活性的复杂混合物,蜂毒肽(melittin) 是肽类的一种,由26个氨基酸残基组成,其含量占蜂毒的40%以上,蜂毒疗法治疗疾病已有悠久的历史,特别是对于治疗风湿、类风湿性关节炎、肩周炎等疾病具有较好的治疗效果,此外蜂毒与蜂毒肽可以抗菌、抗病毒、近年来用于艾滋病、恶性肿瘤,同其它动物源性的毒性物质一样,蜂毒治疗疾病存在较大的个体差异,某些患者经治疗一段时间后,还可能出现过敏反应。蜂胶所含成分极其复杂,黄酮化合物是蜂胶中的主要活性物质,约占蜂胶的4.13%,蜂胶独有的两种成分是:5,7-二羟基-3`,4`-二甲基黄酮和5-羟基-4`,7-二甲氧基双氢黄酮。
1.抗菌抗病毒作用:研究表明蜂毒肽对20多种革兰氏阳性阴性菌有抑制作用,特别是耐青霉素的金黄色葡萄球菌。蜂毒肽是能够广谱抗菌的阳离子抗菌肽,实验发现蜂毒肽对白菜软腐病菌、番茄叶霉菌、酵母菌和金黄色葡萄球菌等都有不同程度的杀伤作用,并且能够增强磺胺类与青霉素类药物的抗菌能力。蜂毒肽能穿透各种生物膜,它对细菌、真菌、病毒、真核细胞都具有一定的穿透裂解作用,其杀菌机制可能是蜂毒肽与膜磷脂分子相互作用,在膜上形成膜孔使细胞 裂解死亡。抗HIV作用:目前的研究的最新趋势。用于治疗尖锐湿疣,特别是高危HPV感染类型,能直接杀伤细胞、诱导细胞启动凋亡程序发生。
2.抗发炎镇痛作用:
(1)蜂毒肽具有类激素样作用,在对机体无刺激和伤害的情况下能持续发挥其镇痛的作用,因而认为蜂毒肽有较好的抗炎镇痛作用,可以通过激活α2肾上腺素受体、中央和脊髓阿片受体,激活降血清素的途径,以及抑制 c-Fos受体在脊髓中的表达等因而减轻甲醛引起的疼痛。
(2)治疗慢性前列腺炎疼痛:研究表明临床单纯抗感染抗炎治疗前列腺痛疗效欠佳,即单用抗生素不能治愈前列腺炎引起的神经肌肉排尿功能障碍,说明炎症仅是前列腺痛病因之一。研究证实前列腺炎可增加原癌基因c-fos在脊髓中表达,而c-Fos是一个伤害性细胞激活标志物,显示前列腺内有害刺激可导致脊髓病理改变,蜂毒肽抑制c-Fos受体在脊髓中的表达符合III型慢性前列腺炎疼痛的发病机制,国内已经有人开展尝试用蜂毒肽治疗慢性前列腺炎(《蜂毒肽对大鼠慢性前列腺炎疼痛的作用》,林黎《中华实验外科杂志》2010年27卷),其发挥镇痛主要依赖激活脊髓中α2肾上腺受体,抑制 Ca2+通道,激活K+通道,引起神经元兴奋性降低和膜超极化,蜂毒肽能减轻福马林诱导的大鼠内脏炎症痛和慢性关节炎疼痛,还能起到与COX-2抑制剂相似的抗炎作用,蜂毒肽能提高痛阈,抑制脊髓中GFAP表达,提示它是通过脊髓来发挥镇痛作用;并且还能抑制局部COX-2表达发挥抗炎作用,减少炎症细胞数量。本研究结果表明, 蜂毒肽对于前列腺炎症和疼痛具有一定抑制作用,可能为将来的临床药物应用提供参考。
(3)用于治疗神经痛等神经系统疾病:顽固性CPS/CPPS实际上就是一个顽固性难治性神经疼痛事件。蜂毒与蜂毒肽能够提高疼痛阈,具有较好的镇痛作用,临床用于三叉 神经痛、坐骨神经痛、偏头痛等,具有消炎止痛、活血化瘀、见效快、疗效可靠的特点;蜂毒注射液糖尿病 患者并发糖尿病性神经病的发病率高达60%-90%,主要表现为对称性或非对称性的双下肢、上肢、全身肌肉呈针刺样、烧灼样痛,感觉异常,有蚁行感等症状。
毒性和不良反应:虽然蜂毒治疗量与中毒量、致死量之间有很大距离,但毕竟是一种昆虫类毒素,因而各种不同年龄、性别的人对其敏感性有所不同,尤其是儿童、老人和妇女。蜂毒中磷酯酶、透明质酸酶有很强的致敏性 ,局部过敏较强烈,有全身荨麻疹神经性 水肿,少数患者在治疗初期伴有低热或淋巴结肿大等全身反应,经治疗一段时间后症状消失,国内临床有过敏致死的报道,其次蜂毒有溶血作用,能发生溶血性贫血,急性非淋巴细胞白血病,对血小板凝集作用有影响,能发生紫癜,另外还有肾脏损伤,迟发性超敏感性反应,急性多发性神经炎,视神经炎等报道,而且还可能致畸致突变。如果蜇刺过敏,尤其是过敏性休克,必须及时抢救,以免造成严重后果。
中成药抗氧化剂研究
第X节阴部神经电刺激疗法(Pudendal nerve stimulation therapy,PNS)
PNS国外又有人称之为慢性阴部神经刺激(Chronic pudendal nerve stimulation,CPNS),国内又称之为阴部神经电刺激疗法。
盆底肌肉 、神经的解剖特点:盆底包括腹膜和外阴皮肤之间的许多结构 ,可分为前盆(膀胱、尿道)、中盆(子宫、阴道)和后盆(直肠、肛门)。 盆底器官正常生理位置依赖于盆底肌肉 群 、筋膜 、韧带及其神经的支持和承托 。 肛提肌是盆底肌中最重要的支持结构 。 肛提肌由来自第3、4骶 神经前支发出的分支神经支配;另外,肛提肌下面还有阴部神经的分支,主要分布于耻骨直肠肌。 阴部神经由第2~4骶(S2-S4)神经根的躯体纤维组成,为运动和 感觉混合神经,是支配盆底肌肉 、尿道外括约肌 、肛门括约肌和盆腔器官的主要神经。其通过梨状肌下 孔穿出盆腔 ,绕过坐骨棘的背面,出坐骨小孔,到达坐骨直肠窝,在离开阴部神经管之前 ,分成3个终末支:肛(直肠下)神经、会阴神经、阴茎(阴蒂)背神经。盆底肌肉由阴部神经和骶神经分支直接支配。可见,从神经分布的走向分析,阴部神经涵盖了更多的盆底肌肉和脏器。盆底解剖和功能的复杂性显著提高了盆底肌肉、神经功能病变的发生率,这些疾病会 引起疼痛、失禁和性生活障碍等,用传统模式无法得到满意的诊治。开启阴部神经的研究,会有更广阔的前景和收获。
泌尿系统的器官和盆底组织由躯体神经或/和自主神经支配,分支起源于骶髓节段。阴部神经及其分支调节骨盆躯体感觉和骨骼运动,来源于S1-S4。自主神经有交感和副交感纤维,其中副交感纤维起源于S1-S4。而支配骨盆的交感纤维来自于T10- L1。泌尿系统和盆底的神经生理可以简单概括为一系列神经反射,传入冲动自内脏或躯体阴部神经传递至骶神经,沿脊髓上传至中枢神经系统;换元后输出信号通过下行通路至骶段经周围神经的终末感觉神经传出。神经调控缓解疼痛和改善功能作用与其调控这些反射通路有关,包括:①改变经传入神经传递的信号类型;②改变大脑对传入信号的处理;③改变传递到膀胱或盆底的传出信号。这些假说还需要将来更进一步的实验证实。
神经调控治疗方法的概述:国际神经调控学会(international Neuromodulation Society,INS)将神经调控定义为将电刺激或化学药物输送到身体的靶部位来改变神经活性的技术。即通过引入外部电流改变神经系统本身的电信号而产生镇痛效应。神经调控利用体外临时刺激装置或者植入式脉冲发生器(implantable pulse generator,IPG)产生电刺激,通过连接的电缆将刺激传递到附着于靶神经组织的电极来调节周围神经、背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)、脊髓背柱的疼痛传入刺激,通过调节刺激参数,如刺激强度、频率和脉宽来获得适宜的刺激感受,减弱大脑对痛觉信号的感知,起到缓解疼痛和改善功能的作用。
20世纪70年代始,美国经历二十多年骶神经调控的基础和临床的研究,1997年终于获美国FDA批准上市,使这一疗法在全世界范围内国内的盆底神经刺激的应用大多用于失禁的治疗得以使用推广,截至2004年,全世界范围内植入骶神经刺激器例数已超过15000例。国内,2011年8月后我国北京、上海等18家医院先后开展了Interstim®神经刺激器植入技术进行尿控治疗。2016年1月,甘肃省人民医院黄贤德教授团队,为一名间质性膀胱炎患者成功完成首例西北地区Interstim®神经刺激器植入。2017年,山西省人民医院为一名肛门痛患者进行了成功植入,完成了首例对后盆底Interstim®神经刺激器植入治疗。国内外关于神经刺激器植入的报道多是用于前盆的尿控治疗,对于中盆、后盆的报道甚少。面对中国生活工作方式的巨大改变,CPS/CPPS发病率会越来越高,也随着中国经济的崛起与持续向好,相信Interstim®应用于顽固性CPS/CPPS疼痛的治疗会越来越多。
阴部神经刺激(CPNS)治疗的盆底相关疾病:
(1)盆腔慢性疼痛: 与盆底肌功能障碍相关的疾病包括外阴痛、膀胱痛、直肠痛等。其中外阴痛包括阴道前庭痛和阴蒂痛,膀胱痛包括间质性膀胱炎和膀胱疼痛综合征,直肠痛包括肛提肌综合征、痉挛性肛门直肠痛和尾骨痛。慢性疼痛的初始诱发因素通常是急性的感染或炎症,通过脊髓调节反射引起肌肉过度活动,引起渐进性神经肌肉紧张,而逐渐变成慢性疼痛。85%~90%患者的慢性疼痛综合征起源于肌肉。阴部神经电刺激治疗对肌肉神经的调整,可以缓解疼痛
(2)尿失禁:研究发现90%的压力性尿失禁为解剖性,由盆底组织松弛引起;10%为尿道内括约肌障碍引起,是先天性缺陷造成的。尿道、阴道、前列腺的手术等均可破坏尿道、膀胱正常解剖支持造成失禁;另外,先天性功能障碍、盆腔肿物、体质量过大及腹型肥胖均可造成压力性尿失禁。表明压力性尿失禁骶神经和阴部神经刺激均对尿失禁有改善作用。
(3) 大便失禁:虽然药物食物肠道疾病可能会导致大便失禁,但是而中枢和外周神经调控异常是大便失禁的重要原因。往往排便中枢(脊髓骶段)病变,引起痉挛性肠功能异常或弛缓性肠功能失调,导致排便认知障碍和感觉异常,引起大便失禁(女性产科损伤、肛门疾病外科手术造成括约肌断裂也是大便失禁的常见原因)。另外,肛门括约肌和盆底肌肉的去神经支配引起大便失禁也较常见,阴部神经电刺激治疗对后者有调整作用。
(4)便秘:研究显示,骶神经电刺激术是治疗顽固性便秘的一种微创而安全有效的新方法,其疗效确切,具有良好的应用前景。
治疗CPPS常用的神经调控方式
1.骶神经刺激(sacral nerve stimulation,SNS):SNS是临床治疗CPPS最常用的一种神经调控。SNS治疗的CPPS患者绝大多数是药物、神经阻滞和手术等传统治疗方法疗效不佳的患者。目前比较普遍的方法是从骶孔植入多触点电极来刺激相应的骶神经。刺激S1、S2神经根常会导致同侧下肢肌肉痉挛甚至抽搐给患者带来较强的不适感;刺激S4神经作用范围有限;而刺激S3神经不良反应最小,同时可提供最大的传入神经刺激,因此SNS通常选择刺激S3神经。
国际著名的骶神经调控Van等人应用SNS治疗慢性功能性肛肠疼痛。在这项研究中,共有9名患者入选,其中4名患者接受了成功的试验刺激,符合永久性植入的条件。所有患者在24个月的随访中都有持续的改善(van Wunnik BP, Govaert B, Leong R, Nieman FH, Baeten CG.Patient experience and satisfaction with sacral neuromodulation:results of a single-center sample survey. Dis Colon Rectum.2011;54(1):95–100.)。。骶神经刺激(SNS)是治疗急迫性尿失禁、尿频、尿潴留的有效方法。通常,它解决或减少相关的CPPS。Marinkovic等人对植入intersim(Medtronic,Fridley,MN)至少6年的随访患者进行评估,确定SNS对难治性间质性膀胱炎的症状有足够的改善。(InterStim,骶神经调控)(Van,荷兰Maastricht大学医院泌尿外科国际著名的骶神经调控(Interstim)专家 ) Interstim 3023型神经刺激系统注册号是国食药监械(进)字2004第3211172号,售后服务机构是美敦力中国有限公司。
SNS还可用于大便失禁、便秘,甚至肛裂愈合。Kim等人报道2例经SNS治疗成功的马尾综合征(CES)伴顽固性疼痛。如腰椎间盘突出症手术后出现顽固性盆腔疼痛伴尿失禁和大便失禁。或突发性骨折术后出现顽固性骨盆区疼痛、右腿疼痛、尿频过多、尿失禁、排尿困难和便秘。患者疼痛均有明显改善,尿症状明显减轻。(Kim JH, Hong JC, Kim MS, Kim SH. Sacral nerve stimulation for treatment of intractable pain associated with cauda equine syndrome. J Korean Neurosurg Soc. 2010;47(6):473–6. Epub 2010 Jun 30)
慢性阴部神经刺激(CPNS)是一种替代方法,尤其是在那些SNS失败的患者中。彼得斯等人。对84例接受CPNS治疗的患者的症状、并发症和满意度进行评估。60例(71.4%)出现阴部反应。几乎所有(93.2%)以前失败的SNS对阴部刺激都有反应。24个月后,膀胱、盆腔疼痛、尿失禁、急症和频率症状均有改善。研究人员得出结论,对于那些对其他疗法(包括SNS)有抵抗力的复杂患者,CPNS是一个合理的选择。(Peters KM, Killinger KA, Boguslawski BM, Boura JA. Chronic pudendal neuromodulation: expanding available treatment options for refractory urologic symptoms. Neurourol Urodyn. 2010;29 (7):1267–71.)
电针阴部神经刺激疗法治疗前列腺痛:适用于曾服用种种抗生素、α受体阻滞剂、国外抗氧化剂、中药、针灸治疗无效者:方法:患者俯卧位,根据阴部神经走向选择骶尾部四个针刺点。上两针刺点:骶尾关节旁开1 cm处(双侧)。使用4寸(0.4 mm×100 mm)长针(针灸针)直刺,针刺深度为3~3.5(80 mm~95 mm)寸,使针感放射到尿道或肛门。下两针刺点:尾骨尖旁开0.5寸(双侧),使用4寸长针,向坐骨直肠窝方向斜刺,深度3.5~4.5寸(90 m m-110 m m),使针感放射至会阴部周围。针感达上述部位后与 G6805电针仪的一对电极相连,上针接正极,下针接负极。电刺激采用连续波,应用频率2.5Hz(150次/ min),强度以患者能适应或感到舒适为度。在电针期间需要保持盆底肌以会阴部为中心有节律地向上收缩的感觉。治疗一周3次,每次持续60分。治疗6次后,会阴坠胀不适感降低。治疗12次后,会阴坠胀不适感明显降低[李俊贤, 汪司右. 电针阴部神经刺激疗法治疗前列腺痛综合症1例[J].中外健康文摘, 2013,27: 219-219]
第X节 肌肉松弛剂与行为松弛治疗(补充)
针对骨骼肌压痛(Tenderness of Skeletal Muscles),Ragi Doggweiler认为至少一半受CP/CPPS影响的患者有PFM痉挛或功能障碍。中枢解痉:地西泮、巴氯芬和替扎尼定是治疗痉挛最常用的药物。在用肌肉松弛剂治疗CPPS方面没有进行对照研究。其二:肌筋膜物理治疗和盆底治疗性按摩,肌筋膜组57%的整体评估回复率明显高于按摩组21%的整体评估回复率。识别盆底内外肌筋膜触发点群有助于提供集中的治疗方法。盆底生物反馈联合肌筋膜松解术是该类患者的主要治疗方法。自我实施触发点释放和持续骨盆肌肉放松技术有助于患者减少疼痛和功能障碍。116名男性接受了随访,平均随访6个月。CPSI分数随访时下降30%(P<0.001),60%的患者出现6点或更大的下降(范围从6到30)。疼痛、排尿功能障碍和生活质量评分有显著改善。盆底反应评估显示82%的患者报告有改善。
(Pelvic Floor Therapies in Chronic Pelvic Pain Syndrome,by Ragi Doggweiler & Adam F. Stewart)
外周解痉:盐酸坦索罗辛-α受体
盆底肌肉的痉挛:下尿针对盆底肌肉痉挛的方法与药物
路功能障碍(盆底肌肉痉挛、损伤、疼痛引起);会阴部不适、疼痛(中枢胶质细胞的异常活跃所致,盆底肌肉痉挛);肛门坠胀(肛周肌肉痉挛、肛周盆底的神经官能症、肛门直肠脱垂);小腹的不适(?)。
1、血府逐瘀汤、少腹逐瘀汤;
2、安定,氯唑沙宗(凡是镇静剂);
3、α肾上腺素受体阻滞剂,松解平滑肌痉挛,扩展尿道,降低后尿道压力,减少反流而减少疼痛发生。腺体上皮分布有M受体,对腺体分泌功能构成影响;前列腺前括约肌是膀胱三角区的平滑肌向下呈管状延伸进入前列腺直至精阜水平,在该平面,有致密的胶原组织嵌入前列腺前括约肌肌纤维中间,加固尿道。该括约肌受去甲肾上腺素能和胆碱能神经双重支配;射精管也受M受体微弱的调控支配;因此M受体阻滞剂除了对膀胱体有作用外,对前列腺可能存在作用,因此对盆底某些肌肉有作用。
4、加巴喷丁---对疼痛的缓解就是对肌肉痉挛的缓解;
5、生物反馈训练(人工生物反馈训练加仪器)
6、心理咨询。
7、疏肝解郁中成药与抗抑郁药,抑制肾上腺素的再摄取。
8、间接的治疗:槲皮素、番茄红素----降低盆底组织器官过氧化反应----达到抗炎的目的---炎症消除----循环改善---解痉。
9、针灸。
10、肛门直肠按摩、灌肠。
八、物理治疗
陈慧兴 陈辉熔.“宽焦斑-低强度”体外冲击波治疗泌尿男科疾病新进展[J],中华医学杂, 2016,96(,3) 2446-2448.
九、注射治疗
负面情绪在CPS/CPPS的治疗中非常重要,注射疗法包括局部注射、髓管内注射、静脉注射、泌尿系组织器官的注射。
(1)局部疼痛部位注射利多卡因:会阴部、腹股沟、腰骶部、大腿内侧;
(2)髓管内注射药物:美满霉素、胶质细胞活性抑制剂
(3)维生素B1, B2局部注射、维生素B12
(4)氟比洛芬酯:疼痛往往是CPS/CPPS焦虑情绪产生的重要原因,控制减轻疼痛症状,有利于患者焦虑情绪的蔓延发展。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药,通过在脊髓和外周抑制致痛物质环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成,降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。脂微球制剂药效更强,起效更迅速,持续时间更长,且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。其用于术后镇痛,优点在于没有中枢抑制作用,具有显著的镇痛、解热和抗炎作用,氟比洛芬酯与喷他佐辛相比,氟比洛芬酯的镇痛作用相似或更强,作用持续时间更长:与口服氟比洛芬相比,镇痛效果相似或更强,起效时间更短。国内外目前未见用于CPS/CPPS慢性疼痛的治疗,但是有用于三叉神经疼痛治疗的研究报告。
(5) 肉毒毒素(Botulinum toxin,BTX):BTX肉毒毒素是肉毒梭菌在生长繁殖过程中 产生的一种细菌外毒素,属高分子蛋白神经毒素。分别为A、B、C、D、E、F和G。BTX-A的结构功能及作用机制相对较为清楚,并最早应用于科研及临床,目前国际上商用的A型肉毒毒素有多种制品包括:美国的保妥适/Botox(Allergan)、英国的丽舒妥/Dysport(Ispen)、德国的Xeomin(Mertz)、中国的衡力(兰州生化),均为干粉制剂。B型肉毒毒素只有一种制剂:美国的Myobloc,注射液,可直接使用。目前在我国获得国家食品药品监督管理局批准使用的只有保妥适和衡力,并以A型肉毒毒素作为其通用名。美国科学家于1960年成功地制备了A 型肉毒杆菌毒素,并用于治疗肌肉张力性疾病。1989年12月FDA(美国食品及药品管理局)正式批准该毒素用于临床,如今已广泛用于治疗肌肉痉挛性疾病(如斜视、眼肌痉挛、面部抽搐、肌肉痉挛性斜颈及痉挛性发声困难等疾病)。
肉毒素治疗慢性盆底疼痛综合症、下尿路功能障碍、间质性膀胱炎的作用原理肌肉“化学性去神经支配(chemodenervation)”,即利用即肉毒素与周围胆碱能神经末梢的受体具有比较高的选择性结合力,通过作用于周围运动神经末梢的神经肌肉接头即突触处,抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,阻断神经肌肉接头处的兴奋传递,引起神经肌肉传导阻滞,降低肌张力,导致肌肉的可逆性松弛麻痹,而产生失神经支配效应。有三个阶段,①结合到肉毒素突触前膜;②BTX内化及转运;③降低细胞对钙离子的敏感性,影响钙离子诱导的细胞分泌功能,从而阻断囊泡释放乙酰胆碱,此为最重要的一阶段。其他的作用机制包括BTX通过阻止膀胱传人纤维神经递质ATP、P物质、神经激肽A、一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CGRP)的释放,抑制逼尿肌收缩。对感觉神经的作用还包括抑制P物质等神经调节剂的释放,以此减轻炎症痛觉、抑制血管扩张,因此兼具调节膀胱感觉及运动的双重功能。BTX-A通过抑制副交感节后纤维的神经递质乙酰胆碱,还可用于治疗自主神经性疾病。一般来说,作用于平滑肌效应的持续时间较骨骼肌长,膀胱逼尿肌注射A型肉毒毒素疗效通常可持续3~12个月.
BTX经60℃加热2分钟,接近完全破坏,遇热、过度稀释、配制药物时过度晃动产生的气泡,容易导致药物变性和毒素灭活而失效。口服肉毒毒素由于蛋白水解酶作用,破坏了非血凝活性蛋白会使其毒性升高。BTX临床常用注射治疗,由于非血凝活性蛋白的作用,不但不会增加肉毒毒素的毒性而且对毒性还有干扰作用,延缓药物扩散以增加其稳定性,发挥更好的治疗效果。
近年来A型肉毒毒素逐渐应用于泌尿外科领域如神经源性膀胱、间质性膀胱炎、盆底疼痛综合征、膀胱过度活动症、慢性前列腺炎和前列腺增生症等下尿路功能障碍的研究与治疗并取得了良好的效果。脊髓损伤往往造成神经源性膀胱,并且CPS/CPPS往往也存在逼尿肌尿道外括约肌协同功能失调(DESD)即在逼尿肌收缩的同时尿道外括约肌同时出现的不适当收缩,CPS/CPPS往往因为盆底组织器官(后尿道、前列腺、膀胱、肌肉)共同的脊髓中枢射精调控与调控区域的重叠、往往因为盆骶整体观理论的影响而影响膀胱的排尿功能。研究表明BTX-A尿道外括约肌注射,可导致尿道外括约肌的松弛瘫痪,起到化学性去神经支配作用,以此调节膀胱尿道功能,恢复正常排尿。Gottsch等人(2011),华盛顿大学对会阴肌肉注射BTX-A治疗CPPS进行了随机安慰剂对照研究。在1个月的随访中,BTX-A治疗的有效率为30%,而安慰剂为13%。BTX-A的使用可以加强多种治疗疼痛的管理。BTX-A注射和物理治疗后的评估结果值得在CPPS领域考虑。
不良反应与禁忌症:BTX-A,临床常规剂量应用安全,不会危及生命。临床应用保妥适一般每次不超过400U,丽舒妥不超过1000U,且剂量个体化,中国康复医学会《肉毒毒素治疗成人肢体痉挛指南》指出保妥适成人注射安全剂量为600U/次。国外有报道了应用BTX-A尿道外括约肌注射后发生轻度上肢肌无力,且持续了2~3周,因此周围运动神经病变、重症肌无力患者禁用。膀胱局部应用A型肉毒毒素出现过敏反应或流感样症状少见,多数为治疗后出现逼尿肌收缩无力和尿潴留等不良反应,且有自限性。应注意避免同加强BTX-A毒性的氨基糖苷类药物如庆大霉素同用。BTX-A疗效与药物稀释体积、注射方法以及个体差异等因素有关,疗效持续时间多不相同,多数的病人需要接受重复注射以维持疗效,剂量过大、间隔时间短、初次应用BTX-A治疗的年龄早者容易产生抗体,由于目前改良了药物配方,形成抗体的事件比较罕见,不具有临床意义。
参考文献
Pelvic Floor Therapies in Chronic Pelvic Pain Syndrome,by Ragi Doggweiler & Adam F. Stewart.
Gottsch HP, Yang CC, Berger RE. A pilot study of botulinum toxin A for male chronic pelvic pain syndrome. Scand J Urol Nephrol. 2011;45(1):72–6.
santos JI,swensen P,Glasgow LA.Potentiation of clostridiumbotulinum toxin aminoglycoside antibiotics:C1inical and laboratoryobservations[J],Pediatrics,1981,68:50-54.
JankovicMD,Schwartz Kenneth PA.ResponseandbotulinumtoxininjectionsNeurology1995,45:1743-1746.
蔡宁, 傅强 . 氟比洛芬酯对三叉神经痛静息态功能磁共振成像低频振荡振幅的影响[J].中国医学科学院学报, 2019,41(2) 228-233.
TNF-α受体抑制剂
赛妥珠单抗注射剂与CPS,IC,CPPS
间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(interstitial cystitis/bladder pain syndrome,IC/BPS)的症状:是一系列具有典型泌尿系症状的临床综合征,如盆腔、膀胱、尿道疼痛及尿路刺激症状,它是基于与膀胱相关的慢性盆腔疼痛、压迫感或不适感而诊断出的,同时至少伴有一种其他尿路症状(如持续急迫排尿感或尿频),需排除混淆疾病。典型症状是所有BPS患者排尿后膀胱疼痛都会好转。其他常见症状包括;感觉就像你需要经常在白天和晚上小便(即使你实际上没有小便);经常在白天和晚上小便下腹部或尿液离开身体的区域疼痛;非常容易与III型前列腺炎症状相混淆,或二者同时兼有。美国泌尿外科学会将之定义为“一种与膀胱充盈相关的不适感(憋胀、疼痛、压迫感),病史大于6周,合并下尿路症状,排除其他疾病,其中尿频和疼痛是两大要素”.
至今发病机制不明,包括尿路上皮功能失调/葡萄糖氨基聚糖(glycosaminoglycan,GAG,应用药物戊聚糖多硫酸钠)层缺损、亚临床感染、 肥大细胞激活、神经性炎症、自身免疫疾病、膀胱感觉神经功能上调、遗传及NO代谢异常等。其中有可能确实存在难治性,隐匿性、顽固性感染,并且感染与炎症存在的持续状态、渗透性上皮理论、肥大细胞激活、CGRP(降钙素基因相关肽)、NGF(神经生长因子)、SP(P物质)、谷氨酸盐、ATP与嘌呤能受体(PX)等等与神经痛觉传递与神经源性炎症、性激素水平异常、 自身免疫性炎症等为IC/BPS、前列腺炎共同发病机制。
IC/BPS的病因和病理生理学基础尚不确定,目前没有普遍有效的治疗方法。常用药物包括阿米替林、肝素、透明质酸钠、二甲基亚砜、局部麻醉药及H2受体阻滞剂等,药物治疗只有50%的患者可以缓解。
基于自身免疫一直被认为是IC/BPS可能病因之一,而肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是自身免疫性疾病的重要因素,研究证实在炎症反应中TNF-α是其中较重要的炎性因子,它在调节免疫应答和炎症反应中发挥重要作用,在IC/BPS尿液或膀胱冲洗液中具有较高的表达,在慢性前列腺炎患者前列腺液中也存在高水平表达,他可介导自身免疫疾病中的过度炎症反应,造成目标器官的损伤。研究发现通过药物降低免疫性膀胱炎动物模型膀胱TNF-α的表达可使肥大细胞活化中断,抑制了膀胱炎症进展。赛妥珠单抗(Certolizumab Pegol)注射剂是一种新型抗TNF-α药物。与其他抗TNF-α药物相比,赛妥珠单抗更具有治疗IC/BPS优势,它对人TNF-α具有很强的特异性,其聚乙二醇部分结构能够增加药物血浆半衰期并抑制肥大细胞脱颗粒。2018欧洲泌尿科学(European Urology)首次报道通过单中心数据报道了赛妥珠单抗治疗难治性IC/BPS女性的疗效和安全性.研究结果研究者最终认为:与安慰剂治疗相比,赛妥珠单抗Pe901能够使中度至重度难治性IC/BPS的女性症状得到改善,药物副作用较少,安全性高,并在开始药物治疗前,对IC/BPS患者进行咨询,指导其进行自我生活管理和专业行为治疗,赛妥珠单抗治疗IC/BPS的准确效果还需要大规模、长时间、多中心RCT研究才能证实;基于Certolizumab Pegol对IC/BPS的治疗效果、基于IC/BPS与CPS/CPPS发病机理的极大相似性,Certolizumab Pegol应用于治疗男性难治性CPS/CPPS值得期待。
参考文献:
BOSCH PC A Randornized,doubIe—blind,placebo-controlled trial of certolizumab Pegol in women with refractory interstitial cystitis/bladder pain sylldrome.European Urology,2018,74(5):623-630.
Yasumoto R,Kawano M,Tsujino T,et a1.Seminl plasma cytokines in nonbacterial prostatitis changes following cytokines in nonbacterial prostatitis:changes folio-wing cytokines in sparftoxacin.Hinyokika 1995;41(10)771-774.
西施泰
免疫因素与慢性前列腺炎发病密切有关,研究表明CPS患者EPS中的炎症介质水平较高,如IL-8和IFN-α水平较健康人群显著升高,因此炎症介质可能参与了前列腺炎的发病。西施泰(透明质酸钠)最早应用于眼科手术,现在被广泛应用于泌尿道疾病如膀胱炎、前列腺炎等。透明质酸是构成尿路上皮氨基葡聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)的重要物质之一,可避免尿液直接刺激尿路上皮细胞,增强GAGs的保护作用,抑制血管平滑肌成纤维细胞增生和抗黏附,并抑制白细胞增殖抗炎和抗黏附。而且透明质烷与参与炎症级联反应的重要受体结合,因此透明质酸钠也有一定的抗炎作用。西施泰是泌尿道灌注的非动物源性透明质酸钠,较常规动物源性透明质酸钠具有纯度高、活性高、无动物抗体的优势。西施泰联合经尿道微波治疗前列腺炎患者的优势在于:热疗作用使患处温度升高,提高了药物的治疗效果。有人采用口服左氧氟沙星联合经尿道微波治疗加尿道灌注西施泰注射液取得明显的治疗效果,研究组IL-8、IFN-α 水平低于对照组,治疗有效率高于对照组,且不良反应发生率低于对照组(P<0.05 )。提示西施泰联合经尿道微波治疗前列腺炎患者安全可靠,疗效高,不良反应发生率低。
参考文献
苏大军,蒋云华.西施泰联合经尿道微波治疗前列腺炎患者的临床效果[J]. 医疗装备,2019 ,32 (1 ) :6-7
柳氮磺吡啶与CPS/CPPS
柳氮磺吡啶是水杨酸与磺胺吡吡啶的偶氮化合物,具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用。在肠道内被该处细菌分解为磺胺吡啶(SP)与5-氨基水杨酸(5-ASA)。SP有微弱的抗菌作用,它在药物分子中主要起载体作用,阻止5-ASA在胃和十二指肠部位吸收,仅在肠道碱性条件下,肠道微生物使重氮键破裂而释出有效成分。其机制目前认为主要是5-ASA与大肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,减少大肠杆菌和梭状芽胞杆菌,同时抑制肠前列腺素的合成(溃疡性结肠炎患者前列腺素增加)以及其他炎症介质(白三烯)的合成。其抗风湿作用可能是通过磺胺吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质而产生的,从而抑制强直性脊柱炎和类风湿关节炎的免疫过程。柳氮磺吡啶在胃肠道几无吸收,对结缔组织有特别的亲和力,并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡吡啶。
适用于治疗急慢性溃疡性结肠炎、风湿性关节炎与强直性脊柱炎
柳氮磺胺吡啶具有一定抗感染作用与较强的免疫调节作用。大肠杆菌、厌氧菌为难治性前列腺炎、慢性盆底疼痛综合症的可能致病菌,这是柳氮磺胺吡啶治疗CPS/CPPS的切入点之一。肠道球菌失调是慢性前列腺炎的重要发病原因,即可能影响泌尿系统菌群而诱发CPS/CPPS;国外Shoskes通过对小型哺乳动物的研究显示,肠道微生物群和中枢神经系统(CNS)之间的关系比之前认为的还要多,存在“肠-脑轴”,肠道微生物群调节中枢神经系统,二者存在相互影响相互调节作用的可能,即与中枢调控神经性疼痛事件有关。CPS/CPPS疼痛发生机理中“肿瘤坏死因子”、“白三烯”、“前列腺素”占有非常具有重要的地位,而柳氮磺胺吡啶能够抑制肠道前列腺素的合成用于治疗风湿性关节炎与强直性脊柱炎,这一机制已经被应用于慢性盆底疼痛综合症,作者在临床上发现台湾有风湿没有可医生用于治疗顽固性盆底疼痛综合征,并取得一定疗效。
十、Biofeedback(生物反馈)治疗
( 前列腺炎治疗的现状[中文期刊]
康健 肖明朝 《山西医科大学学报》 2007年38卷5期 463-466页)
性行为、盆底肌肉与慢性盆腔疼痛《中国性科学》2013年1月第22卷第1期 田聚群
生物反馈训练治疗盆底肌痉挛综合症的临床疗效观察 路明 刘扬 温浩 《中华结直肠疾病电子杂志》 2016年5卷1期 60-63页
在意大利的一项研究中,生物反馈治疗提肛综合征(LAS)优于电刺激和按摩。然而,只有直肠检查中有压痛的病人受益,改进维持了12个月。只有可能诊断为LAS的患者不能从任何治疗中获益(Pelvic Floor Therapies in Chronic Pelvic Pain Syndrome,by Ragi Doggweiler & Adam F. Stewart)。。
十一、心理治疗&精神科的药物应用
1、盐酸度洛西汀肠溶胶囊(欣百达)治疗慢性前列腺炎综合症/慢性盆底疼痛综合征
目前,对于III型前列腺炎(NIH-IIIA/B型),即慢性前列腺炎综合症/慢性盆底疼痛综合征(CPS/CPPS),特别是以反复发作或持续性下腹、会阴及外生殖器等部位顽固性疼痛为主要表现的患者,尚缺乏特异性的治疗方法;现有的方法如:抗生素、α-受体阻断剂和非甾体类抗炎药等仅仅能够起到有限的、暂时性的缓解作用。CPS/CPPS疼痛发生的机制包括尿道、前列腺或盆腔肌肉筋膜组织持续性的痉挛所导致,痉挛引起疼痛,而疼痛又反过来进一步—精神&中枢&脊髓(星形胶质细胞与小胶质细胞)—背根神经节—盆底(C神经纤维)—加重痉挛,从而形成“恶性循环”,况且中枢&脊髓(星形胶质细胞与小胶质细胞)、背根神经节、盆底(C神经纤维)的修复并非一朝一夕,病程相当漫长,作者见过的好大夫在线咨询患者最快达半年之久,这正是CPS/CPPS难以治愈的重要原因之一。
针对这种情况,目前尚缺乏特异性的治疗方法,现有的方法如:抗生素、α肾上腺素受体阻滞剂和非甾体类抗炎药、别嘌呤醇、阿片类药物、5α还原酶抑制剂、植物疗法(如舍尼通、戊聚糖)、肌肉松弛剂(地西泮、巴氯芬)、抗癫痫药普瑞巴林、肉毒毒素(BTX-A)、物理治疗、电磁治疗、微波热疗、体外冲击波疗法、电针疗法、胫神经刺激、肌筋膜物理治疗、心理治疗等等,其作用不确定,或仅仅能够起到有限的、暂时性的缓解作用。
近年来,国内外不断出现大量文献报道抗抑郁药治疗NIH-IIIA/B型前列腺炎所致疼痛,取得了令人鼓舞的良好疗效。盐酸度洛西汀肠溶胶囊(欣百达)是一个新型的抗抑郁药,对疼痛特别是神经病理性疼痛较其他类型抗抑郁药具有更好的镇痛的效果,从而被广泛应用于糖尿病性、带状疱疹等所致的神经病理性疼痛和慢性盆腔疼痛综合症(包括NIH-IIIA/B型前列腺炎)等,取得了较好的疗效。研究发现抗抑郁药物对疼痛的作用谱相当广泛,也明确其通过激活去甲肾上腺素及5-羟色胺,增强抑制性下行通路功能,抑制疼痛信息向中枢的传导及参与中枢对疼痛信息的调制等途径起到镇痛作用。度洛西汀是精神医学科临床常用的双“通道”的再摄取抑制类抗抑郁药,对5-HT和去肾上腺素再摄取均具有较强的抑制作用,能显著提高脑组织中5-HT和去甲肾上腺素水平,从而提高5-HT和去甲肾上腺素作为神经递质在调控疼痛和情感方面的作用,以提高机体对疼痛的耐受力,明显改善抑郁、焦虑症状及疼痛症状。因此度洛西汀能有效缓解CPPS患者的疼痛以及抑郁、焦虑症状,可作为CPPS的辅助治疗方法。 临床发现仍有部分患者的治疗效果不理想,提示CPS/CPPS的发病机制极其复杂,还有他疼痛机制参与,比如内源性疼痛调控功能的紊乱或中枢疼痛矩阵结构和功能的变化等都可能造成慢性疼痛的发生,所以还需要进一步的研究来揭示CPPS的病因及影响因素,以便于发现更好的治疗靶点和治疗策略。
慢性前列腺炎属于难治性的临床综合症,特别是以疼痛为主要表现的CPS/CPPS,给患者的身心均造成了极大的困扰,严重地影响了患者的生活质量。抗抑郁药应用在CPS/CPPS尽管取得了很好的疗效,但应严格掌握治疗的适应症,主要应用在1.前列腺炎合并明显的精神心理障碍; 2.常规治疗无效,疼痛症状无明显缓解,症状反复发作、迁延不愈者。
常规用法:60mg,最大的有报道120mg,必须综合用药,如配伍α肾上腺素受体阻滞剂(奈派地儿、可多华、盐酸坦索罗辛),并且必须在经验丰富的高年资精神科医师指导下应用。
度洛西汀停药:与其他精神科药物一样,不能突然全部停药,而是建议尽可能的逐渐减药。骤停药物或逐渐减药有关的不良反应,包括:头晕、头疼、恶心、腹泻、感觉异常、易怒、呕吐,失眠、焦虑、多汗和疲劳。
与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)间的换药:MAOI停药后至少14天才可开始本品的治疗。本品停药后至少5天才可以开始MAOI的治疗。
与其他MAOI(如利奈唑胺和亚甲基蓝)合用:由于会增加发生五羟色胺综合征的危险,正在使用MAOI(如利奈唑胺或静脉注射用亚甲基蓝)的患者不应该开始服用本品。需要紧急治疗的精神疾病患者,应该考虑其他干预措施(包括住院治疗)。
十二、神经性疼痛的治疗(口服药物:刘敏,李东.慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的治疗进展[J].临床外科杂志,2019,29(2):105-107之原文:慢性神经性疼痛会在生理上和心理上给CP/CPPS病人带来巨大的负担,在刺激性因素的作用下,前列腺组织中某些神经末梢出现相应改变,表现为表达上调或功能亢进,同时前列腺NECs分泌多种活性物质,在这些因素的作用下,前列腺上皮分泌功能下降、平滑肌收缩,并向中枢传递疼痛信号心1|。对于常规治疗无效的病人,临床医生可以使用阿米替林或加巴喷丁为病人缓解痛苦,改善症状。近几年有报道认为合理的使用医用大麻对CP/CPPS病人可能是有益的[223。但不建议使用阿片类制剂来缓解疼痛,因为阿片类药物成瘾性较强,且容易产生耐受,得不偿失)
介入:背根神经节脉冲射频术
“奇神经节调制技术”
(刘靖芷.背根神经节脉冲射频术对炎性痛大鼠痛阈及 脊髓胶质细胞活化的影响[J]天津医药 2019,47 (4):400-403[吕小平,徐群.奇神经节调制技术在治疗慢性非细菌性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征中的临床应用与疗效观察[J].中国全科医学, 2016,19(18) 2197-2200.])
十三、针灸电针治疗
电刺激治疗;90年代以来,电刺激开始治疗排尿功能障碍与难治性骨盒痛,并获得良好的近期与远期效应。电刺激治疗原理如下:(1)模拟神经电活动,控制器官功能;(2)阻断或抑制神经电活动,或增强神经电活动,改变器官功能;(3)直接作用于肌肉,改变其舒张和收缩状态;(4)长期、慢性刺激改变组织结构和功能,达到治疗目的19”。根据疼痛部位选择电刺激方式,如位置表浅,通常用经皮电刺激(TENS)治疗,如位置较深则行经直肠电刺激治疗。TENS参数:60-70Hz以得长期效应,2-10Hz以得短期效应。经直肠电刺激治疗深部疼痛,以低频(20Hz)为主,是治疗慢性深部疼痛最有效的方法。电刺激采用(30-50Hz,250us的波宽,10分钟两次)以不引起盆底的本体感受或者盆底肌的轻度收缩为宜。目的是增加本体感受器的感觉和促进自主收缩。一旦这些治疗目的达到,开始进行生物反馈训练,目的是松驰盆底。
电针八豂穴治疗盆底痉挛综合征疗效观察【中文期刊】 杨士伟 辛学知 刘钧宁 李志 《中国针灸》 2014年34卷9期 869-872页 被引5次
十四、骶管注射[(1)美满霉素、(2)利多卡因曲安奈德维生素B1、12]
虎杖活血汤配合骶管阻滞治疗ⅢB型慢性骨盆疼痛综合征的临床研究[中文期刊] 李跃兵 喻国华 喻文球 王建华 袁勇辉 《时珍国医国药》 2012年23卷4期 1037-1039页 被引4次
十五、经肛门直肠用药治疗、物理治疗CPS/CPPS
十六、中医辨证施治与中成药(病机分型论治中成药)
治疗CPS/CPPS的中药、植物药抗氧化中药分为抗菌抗感染抗氧化为主,大部分具有抗炎作用(大黄、黄柏、黄连、黄芩);具有抗炎镇痛甚至镇静抗氧化作用类的中药(东革阿里、青风藤、金刚藤等);或同时具有抗感染、抗炎、镇静镇痛作用的中药或植物药具有抗氧化修复作用的中药(如蔓越莓、槲皮素、植物花类、花粉类);除了抗炎抗氧化作用以外,还具有特殊作用的中药,如具有抑制芳香化酶作用的荨麻根,抗炎抗氧化中枢神经修复作用的紫草;抗炎抗氧化兼有清利水道作用的中药如大黄、金刚藤、石韦(含大量黄酮)、蔓越莓、黄柏,大黄,虎杖,海金沙全草,八月扎。
第X节、作用于神经系统的镇痛植物药
高乌甲素片及其外用制剂治疗慢性前列腺炎综合征/慢性盆底疼...
川芎嗪
天仙子(莨菪子)
最早记载于《本经》,味苦辛,温,有毒。能定痫,止痛。治癫狂,风痫,风痹厥痛,神经痛,喘咳,胃痛,久痢,久泻,脱肛,牙痛,痈肿,恶疮。《本经》:“肉痹拘急”、《别录》:“疗癫狂风痫,颠倒拘挛”、《药性论》:“治下部脱肛” 、《日华子本草》:“洗阴汗”。 研究表明天仙子(1)所含阿托品具有M胆碱能受体阻滞剂作用,类似于奥昔布宁、卫喜康、舍尼亭作用;阿托品对腺体分泌有抑制作用,对活动过强或痉挛状态下的很多内脏平滑肌有明显的弛缓作用。(2)中枢镇痛作用与细胞修复:ATP及其代谢产物及其受体参与神经痛觉传递,天仙子碱能明显抑制中枢Na+-K+-ATPase的活性;钙离子与钙离子通道与神经性疼痛、细胞损伤有密切关系,天仙子对Ca++-通道的阻滞作用以减少Ca++在细胞内的积聚而保护细胞,预防和减轻神经细胞损伤,对脊髓损伤有治疗作用;对神经-内分泌-免疫调节网络的调节作用,能减轻吗啡成瘾性的作用。上述作用表明天仙子可缓解盆底平滑肌痉挛、减少腺体的旺盛分泌而减轻腺体的慢性充血,修复腺体组织细胞与神经细胞损伤,可应用于治疗难治性前列腺炎与顽固性盆底疼痛。
参考文献
阴健.中药现代研究与临床应用(3)[M].中国古籍出版社,1997,第一版,34-37.
王敏, 李俊松 .天仙子药理作用研究概述[J].长春中医学院学报, 2003,19(1) 56-57.
抗炎镇痛中药单位药及其制剂
青风藤
慢性非细菌性前列腺炎大鼠前列腺组织中TGF-β1、CTGF的表达及意义【中文期刊】 谭丹 张唯力 张建华 刘颖 《中国男科学杂志》 2008年22卷5期 22-25,34页 被引13次
雷公藤制剂雷公藤多甙与III前列腺炎,前列腺痛
市场网络销售:名称雷公藤多苷片
雷公藤是目前免疫抑制作用最为明确的中药之一,具有祛风除湿消肿、舒筋通络作用,能有效抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用,过去用于风湿热瘀,毒邪阻滞所致的类风湿性关节炎,肾病综合症,白塞氏三联症, 麻风反应,自身免疫性肝炎等,但是有大毒,目前已经少有应用。
雷公藤苷不仅具有抑制多种促炎症细胞因子在炎症中的表达作用,还能通过细胞因子网络阻断趋化因子COX-2 的上调,抑制PGE2 的释放。
业已研究发现研究发现,慢性非细菌性前列腺炎模型大鼠口服雷公藤多甙7天后,前列腺组织TNF-α、调控着TNF-α和iNOS表达、且能能有效地抑制前列腺素( PGE) 和NO的合成而起抗炎作用的核因子NF-κB、诱导型NO合酶( iNOS) 显著降低。
临床应用:有人采用盐酸坦索罗辛胶囊(每天0.2mg/次)联合口服雷公藤多苷片(上海复旦复华药业有限公司,国药准字号出品,规格:10mg)1.5 mg/(kg·d),4周为1个疗程,连续治疗2个疗程,治疗纳入观察组的的慢性非细菌性前列腺炎患者63例,总有效率达到92%,远远高于单用哈乐组患者。研究认为雷公藤多苷片具有很好的免疫抑制作用,能够兴奋下丘脑一垂体-肾上腺轴,提高糖皮质激素合成,因此能明显降低炎性反应,同时还能够抑制肾小球系膜细胞增殖作用,从而使肾小球通透性改变,且减少蛋白尿的产生,能明显降低患者血清炎性因子TNF-α和IL-8水平,从而抑制免疫反应,降低炎性反应损伤,进而增强机体抗病能力,降低NIH-CPSI评分,提高最大尿流率和降低EPS-WBC,从而改善患者症状、体征,且未见明显不良反应。
副作用:虽然雷公藤多甙通过多种途径抑制炎症细胞因子的表达,抑制T细胞的活化,减少炎症细胞因子产生,抑制免疫反应,从而改善患者前列腺炎症状,特别是疼痛症状,但是它有明确的肝毒性、肾毒性、生殖毒性等,且与剂量呈明显相关性,其中生殖毒性为其最为严重的不良反应,目前尚未找到好的减轻其毒副作用的方法,因此必须在正规医院医生指导下短期,严格监测指标而应用。此外,消化道(引起溃疡,有溃疡者禁用)、肝肾功能损害(肝肾功能损害禁用)、造血系统损害(白细胞、血小板下降;严重者可出现粒细胞缺乏和全血细胞减少)、心血管损害(心悸、胸闷、血压升高或下降、心电图异常)、神经系统症状(头昏失眠等)
参考文献
杨镒魟,张唯力.雷公藤多甙对大鼠慢性非细菌性前列腺炎NF-κB及iNOS表达影响的实验研究[J].中国男科学杂志, 2008,22(9): 14-18.
中成药
桂龙药膏:肉桂叶、土茯苓、红药、过岗龙、红杜仲、玉郎伞、土生地、三爪龙、白芷、老鸦嘴、千斤拨、砂仁、黄精、牛大力、高山龙、川芎、大芦、土甘草、青藤、五爪龙、万筋藤、首乌藤、当归藤、四方藤、温姜、狮子尾、九牛力、黑老虎根. 原方功用,能祛风除湿,舒筋活络,温肾补血,适用于久病用于盆底疼痛、肾虚腰痛伴有排尿功能障碍。原用于主治风湿骨痛,慢性腰腿痛,肾阳不足及气血亏虚引起的贫血,失眠多梦,气短,心悸,多汗,厌食,腹胀,尿频。CPS/CPPS慢性疼痛的发生机理包括免疫力降低、大量炎症因子聚集、神经源性炎症、慢性前列腺炎盆底疼痛,原方汇聚了众多的抗炎抗氧化镇痛的中药,具有抗炎镇痛增强免疫功能的作用,适用于CPS/CPPS肾虚血瘀的慢性疼痛患者。
从妇科治疗盆腔炎中成药得到的治疗CPS/CPPS的启发
妇科盆腔炎的发生机理包括了感染、大量炎症因子表达参与的炎症反应、与精道瘀血类似的微循环瘀血、或有性欲膨胀度驱使的与性问题有关的疼痛、由中枢外周参与的神经源性炎症性疼痛。女性慢性盆底疼痛往往可能合并间质性膀胱炎与慢性膀胱疼痛综合征,与尿道症状这一些与泌尿道上皮屏障损害、感染关系密切。CPS/CPPS往往也涵盖了上述发病机理。慢性前列腺炎中成药开发的片面性,即绝大大多数都强调清热抗菌利尿通淋、抗炎有活血化瘀,而缺乏针对CPS/CPPS发病机理:精道瘀阻、微循环障碍与静脉瘀血、湿热与感染与炎症因子表达、炎症型神经源性疼痛、组织损伤、下尿路症状等全面综合考虑的中成药,特别是缺乏把抗炎镇痛镇静的中药品种自觉有机地融合进所谓的治疗慢性前列腺炎中成药中,实际上抗氧化抗炎镇痛的中药单体很多同时具有不同程度的抗菌抗病毒抗支原体衣原体作用,也因为含植物黄酮与蒽醌、有机植物甙类而具有不同程度抗氧化作用。具有上述作用的不仅仅是黄家药(黄柏、黄芩、黄栀子、大黄、黄虎杖)与清热利尿通淋药,且还包括祛风除湿解郁行气活血止痛,如青风藤,紫草,天仙子,金刚藤,两面针,积雪草,威灵仙,东革阿里,红景天,雷公藤&天雄&马钱子等有毒中药之安全提取物(雷公藤苷与高乌甲素),郁金,三棱莪术,姜黄等等。因此妇科治疗盆底疼痛盆腔炎的中成药值得关注、借鉴。作者认为临床上可应用于男性包括慢性前列腺炎、尿道刺激症状、不明原因的慢性盆底疼痛、流脓滴白患者。在内的目前常用的妇科治疗盆腔炎中成药如下,其中的药物可以归纳为抗菌抗炎类(如忍冬藤、黄芩、大青叶等等)、抗炎镇痛类(如肉桂、金刚藤、元胡索、刘寄奴、两面针等等)、 行气活血化瘀镇痛抗炎(大血藤、三棱、莪术等等)、解郁镇痛(元胡索)等。也体现了中医有关CPS/CPPS病机核心—湿热毒邪的认识的治法,包括清热燥湿、利湿、通淋、渗湿。CPS/CPPS久病腺体多纤维化,下列制剂也体现了软坚散结针对纤维化的治法(如半枝莲、鳖甲、三棱、莪术、海藻等)。
(1)丹黄祛瘀胶囊:组成:黄芪、丹参、党参、山药、土茯苓、当归、鸡血藤、芡实、鱼腥草、三棱、莪术、全蝎、败酱草、肉桂、白术、炮姜、土鳖虫、延胡索、川楝子、苦参。功效:活血止痛,软坚散结。主治:用于气虚血瘀,痰湿凝滞引起的慢性盆腔炎,症见白带增多者。
(2)妇乐胶囊:组成:忍冬藤、大血藤、甘草、大青叶、蒲公英等。功效:清热凉血,除湿止痛。主治:用于盆腔炎湿热蕴结症引起的带下、腹痛。(可应用于热度壅盛、精道遇阻之NIHI/II炎症型、感染性前列腺炎)
(3)胜红清热胶囊:组成:胜红蓟,连翘,三叶鬼针草,红木香。功效:清热解毒,理气止痛,化瘀散结。主治:用于湿热下注,气滞血瘀慢性盆腔炎见有腹部疼痛者。(CPS/CPPS之湿热气滞血瘀之下腹疼痛)
(4)妇科千金胶囊:组成:千斤拨、金樱根、穿心莲、功劳木、单面针、当归、鸡血藤、党参。功效:清热除湿,益气化瘀。主治:用于湿热瘀阻所致的带下病,腹痛,症见带下量多、色黄质稠,小腹疼痛,腰骶酸痛,神疲乏力慢性盆腔炎见有上述证候者。(适用于慢性细菌性前列腺炎并下尿路刺激感染之患者)
(5)妇宝颗粒:组成:地黄、忍冬藤、盐续断、杜仲叶(盐炙)、麦冬、炒川楝子、酒白芍、醋延胡索、甘草、侧柏叶(炒)、莲房炭、大血藤。功效:益肾和血,理气止痛。主治:用于肾虚夹瘀所致的腰酸腿软、小腹胀痛、白带量多;慢性盆腔炎、附件炎见上述证候者。
(6)坤复康胶囊:组成:赤芍、苦参、香附、猪苓、女贞子、南刘寄奴、乌药、粉萆解、篇蓄。功效:活血化瘀,清利湿热。主治:用于气滞血瘀,湿热蕴结之盆腔炎,症见带下量多,下腹疼痛等症。
(7)盆炎净颗粒:组成:忍冬藤、鸡血藤、狗脊、蒲公英、益母草、车前草、赤芍、川芎。功效:清热利湿,和血通络,调经止带。主治:用于湿热下注,白带过多,盆腔炎见以上的证候者。
(8)妇炎净胶囊:组成:苦玄参、地胆草、当归、鸡血藤、两面针、横经席、柿叶、菥蓂、五指毛桃。功效:清热祛湿,调经止带。主治:用于湿热蕴结所致的带下病、月经不调、痛经;慢性盆腔炎、附件炎、子宫内膜炎见上述证候者。
(9)金鸡化瘀颗粒:组成:金银花、黄芩、蒲公英、紫花地丁、皂角刺、赤芍、鸡血藤、三棱、川芎、香附(醋制)、延胡索(醋制)、王不留行(炒)。功效:清热解毒,软坚散结,活血化瘀,行气止痛。主治:用于妇女慢性盆腔炎证属湿热蕴结,气滞血瘀型者的辅助治疗。
(10)丹鳖胶囊:组成:丹参、三七、三棱、莪术、桃仁(去皮)、当归、鳖甲、海藻、杜仲(盐炒)、白术(炒)、半枝莲、桂枝。功效:活血化瘀,软坚散结。主治:用于气滞血瘀所致子宫肌瘤、盆腔炎性包块,症见小腹胀痛、腰骶酸痛、带下量多、肛门坠胀、舌暗有斑。(可试用于气滞血瘀的肛门坠胀)
(11)妇炎泰颗粒:组成:金银花、赤芍、黄芩、连翘、牡丹皮、桃仁、莪术、香附、延胡索(醋制)、海藻、煅牡蛎、薏苡仁、皂角刺、柴胡。功效:清热解毒,活血化瘀,行气止痛,除湿软坚。主治:用于慢性盆腔炎属于湿热瘀毒蕴结证者,可改善下腹胀痛或刺痛。(可应用于CPS/CPPS久病的慢性瘀血疼痛)
(12)宫炎康胶囊:组成:当归、赤芍、北败酱、香附(醋制)、炮姜、泽兰、川芎、红花、柴胡、车前子(盐炙)、海藻、延胡索。功效:活血化瘀,解毒消肿。主治:用于慢性盆腔炎(适用于气滞血瘀,腺体肿大的CPS)。
(13)金刚藤胶囊:组成:金刚藤。功效:清热解毒、化湿消肿。主治:用于湿热下注所致的带下量多、黄稠、经期腹痛、慢性盆腔炎、附件炎或附件炎性包块见上述证候者。(金刚藤广泛用于下尿路感染与与妇科盆底疼痛,能通淋、消肿、抗炎镇痛)
(14)龙首颗粒:组成:龙胆草、何首乌、鳖甲、泽泻、柴胡、香附、当归、赤芍、栀子、荔枝核、五灵脂、甘草。功效:清热利湿,行气活血,补肾益阴。主治:用于慢性盆腔炎症,属湿热内蕴兼肾虚的少腹疼痛,腰膝酸软,乏力等症的辅助治疗。(可应用于CPS/CPPS见肾虚湿热血瘀腹痛类的病例)
十七、综合治疗问题
参考文献
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发表于:2024-12-10