认识治疗肺癌的双抗药物依沃西单抗

通用名称：依沃西单抗（Ivonescimab, AK112）

商品名称：依达方

规格：100mg（10ml）/瓶

用法用量：20mg/kg，每3周给药一次，通过静脉输注的方式给药。

适应症：1.用于治疗EGFR-TKI治疗失败的NSCLC

2. 用于治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗

一．依沃西单抗的作用机制

依沃西单抗是PD-1/VEGF双特异性抗体（ivonescimab、AK112，商品名：依达方）。简单来说，依沃西单抗就像一把特别设计的双头锁，一头可以锁住VEGF-A（发挥抗血管生成药物的作用），另一头可以锁住T淋巴细胞上的PD-1（发挥肿瘤免疫治疗的作用）；依沃西单抗兼具阻断免疫信号通路和抑制异常血管生成的“双重”功能，通过“双头锁”来杀死癌细胞。

AK112的作用机制

VEGF和PD-1是肿瘤治疗领域里的两个关键点：

VEGF：肿瘤的生长极度耗氧，因此会诱导产生大量异常血管来维持肿瘤自身生长。而VEGF抑制剂可以靶向结合血管内皮生长因子（VEGF），影响异常血管的生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

PD-1：PD-1/PD-L1通路是关键的免疫检查点，其中PD-1主要表达于T淋巴细胞表面，而PD-L1则多见于肿瘤细胞。当两者结合时，肿瘤细胞能够向T细胞发送抑制信号，导致T细胞的功能受到抑制。这种机制使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监视，维持自身的生存与发展。

有着“双头锁”功能的依沃西单抗，在肿瘤微环境中能发挥更好的抗肿瘤活性。并且由于依沃西单抗在正常血管中的抗血管生成作用比在肿瘤新生血管小，因此正常血管中能够保留足够的VEGF-A，用于修复肿瘤侵犯导致的血管损伤；依沃西单抗在正常组织中的免疫激活作用小于肿瘤组织中，有利于减少免疫不良反应的发生。

换句话说，依沃西单抗“很聪明”，在该发力的地方发力，这样既能有效地打击肿瘤，又能减少对身体的伤害。AK112作为PD-1/VEGF双特异性抗体药物，其独特性在于其双头设计，犹如一把精巧的双刃剑。一端精准锁定T淋巴细胞上的PD-1，激活肿瘤免疫治疗功能；另一端则紧握VEGF-A，发挥抗血管生成效果。通过这种双靶向策略，AK112同时作用于PD-1（程序性死亡蛋白受体-1）和VEGF-A（血管内皮 生长因子-A），实现了“免疫治疗与抗血管生成”的协同效应，为癌症治疗开辟了新的路径。

具体来说，依沃西单抗的作用机制包括：

免疫激活：阻断PD-1与PD-L1/L2的结合，解除肿瘤对免疫系统的抑制，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

抗血管生成：抑制VEGF与受体结合，切断肿瘤的血液供应，限制其生长和转移。

协同增效：通过双靶点阻断，既增强抗肿瘤免疫应答，又减少肿瘤微环境中的免疫抑制，提升综合疗效。

二．依沃西单抗的疗效数据

【TKI耐药人群简要数据】：

III期RCT研究HARMONi-A：PFS=7.06个月，ORR=50.6%，PFS HR=0.46；脑转移亚组HR=0.4；T790M阳性亚组HR=0.22；

【一线治疗PD-L1 TPS≥1%人群简要数据】:

III 期临床研究 (HARMONi-2/AK112-303）：依沃西单抗对比帕博利珠单抗，PFS是11.14vs5.82个月，延长了5.3个月，HR值0.51。

PD-L1 TPS 1-49% 的人群中，依沃西单抗相比帕博利珠单抗的 PFS HR 为 0.54。

PD-L1 TPS≥50% 人群中，依沃西单抗相比帕博利珠单抗的 PFS HR 达 0.46。

HARMONi-A研究是依沃西单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌的随机、双盲、Ⅲ期临床研究。研究显示，依沃西单抗联合化疗的中位PFS为7.1个月，相较于对照组的4.8个月有显著的延长，HR值为0.46。且无论是否合并T790M突变，是否存在基线脑转移等，各亚组均全面获益。

（图为依沃西单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗的PFS数据）

从安全性数据来看，依沃西单抗治疗相关的不良反应大多与化疗有关，由依沃西单抗带来的不良反应较少，联合用药耐受性较好。

（图为依沃西单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗的安全性数据）

此外，截至2024年年底，当OS（总生存期）的成熟度达到52%时，接受依沃西单抗治疗组的患者总生存期有延长的趋势。

（图为依沃西单抗 vs. 帕博利珠单抗1L治疗PD-L1+晚期NSCLC的PFS数据）

依沃西单抗HARMONi-2研究依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，是首个单药头对头对比帕博利珠单抗取得阳性结果的临床研究。

依沃西单抗注射液单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（HARMONi-2或AK112-303），从疗效数据上看，依沃西单抗治疗组的PFS为11.14个月，相较于对照组的5.82个月，有了显著的延长。同时，无论PD-L1表达水平如何、无论组织学类型是鳞癌或腺癌、无论基线是否伴有脑转移或肝转移，各个亚组的患者都能从依沃西单抗单药治疗中得到显著获益。此外，次要研究终点ORR率（50.0%vs.38.5%）及DCR率（89.9%vs.70.5%）亦均具有显著优势。安全性数据同样表现良好，尤其依沃西单抗治疗组的鳞癌患者均未发生≥3级的出血事件。依沃西成为全球首个且唯一在3期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。结果显示，AK112显著延长了患者的无进展生存期（PFS），优于帕博利珠单抗。

依沃西单抗作为一种具有创新作用机制的双特异性抗体，通过同时靶向PD-1和VEGF-A，实现了免疫和抗血管生成双重治疗作用。

其他临床试验研究：AK112还在进行多项临床研究，包括联合化疗一线治疗鳞状NSCLC、联合方案一线治疗胆道癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈鳞癌等。

AK112正在进行的临床研究（图源：药物临床试验登记与信息公示平台）