不明原因动脉血栓

动脉血栓形成是全球发病率和死亡率的主要原因。最常见的动脉血栓形成形式，如缺血性心脏病（包括急性心肌梗死）、缺血性中风、外周动脉血栓等。有时，当这些部位或罕见解剖位置的动脉事件发生时，没有明显的病因。

在尝试确定血栓事件的病因和后续治疗时，第一步是确认解剖血管位置并了解由此产生的终末器官损伤。虽然动脉血栓形成在一些血管床中可能很明显，但其他血管床，如供应内脏器官或视网膜中央血管的血管，可能被误认为是动脉事件，而实际上是静脉事件。对患者的症状进行专门的回顾，以及与影像学检查相结合，并与专科医生讨论，可能会有所帮助。

对于不明原因动脉血栓的评估和管理方法，可以通过考虑以下可能引发动脉血栓形成的 6 个类别来指导：

（1）动脉粥样硬化；

（2）栓塞；

（3）全身 (系统) 性疾病；

（4）药物/物质；

（5）血管/解剖异常；

（6）血栓形成倾向。

大多数动脉事件是由于动脉粥样硬化和栓塞引起的，因此在评估较少见的原因之前，建议对这些原因进行重点评估。

重要的是，在考虑所有抗凝治疗的患者中，必须权衡复发性血栓的风险与出血的风险，因此建议进行有针对性的病史询问以评估出血风险。可以使用风险计算器来指导询问，并在认识到它们在本罕见人群中未经验证的情况下将其纳入风险讨论。

动脉粥样硬化

诊断：动脉粥样硬化性疾病的诊断通常是基于影像学表现和危险因素的结合，如果有的话，还需要病理标本。在影像学评估中，管腔狭窄的识别通常用于确定血栓事件的动脉粥样硬化病因，尽管事实上可见的动脉狭窄并不能很好地预测斑块易损性。这在缺血性卒中的评估中尤其相关——传统标准要求＞50%狭窄才能诊断为大型动脉粥样硬化，但研究表明非狭窄斑块也可能破裂并导致卒中。因此，评估图像中是否存在非狭窄斑块和钙化也可能是有用的。

鉴于影像学的局限性，应进行全面评估动脉粥样硬化风险因素，并在发现后积极管理。脂蛋白(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的新兴生物标志物，现在指南建议考虑对早发 ASCVD 或缺血性卒中（＜55 岁）、ASCVD 家族史或尽管接受最佳降脂治疗但仍有复发/进展的 ASCVD 患者进行检测。包括前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/激肽原样 9 抑制剂在内的新治疗方法，在降低脂蛋白(a)水平和降低复发缺血事件风险方面显示出希望。

管理：抗血小板治疗长期以来一直是治疗和预防动脉粥样硬化事件的基础。然而，近年关于稳定型冠状动脉疾病和血运重建后外周动脉疾病的研究表明，双重途径抑制（DPI；不要与双重抗血小板治疗混淆），结合非常低剂量的抗凝治疗（利伐沙班 2.5 毫克，每日两次）与抗血小板治疗，是有效的。由于 DPI 和双重抗血小板治疗在命名上的相似性，以及非常低剂量的利伐沙班 2.5 毫克与低剂量的阿哌沙班 2.5 毫克之间的相似性，因此，谨慎使用术语和仔细选择直接口服抗凝剂的剂量对于防止用药错误至关重要。 DPI 在目前批准的适应症（稳定型冠状动脉疾病、血运重建后的周围动脉疾病）之外的作用尚未研究，但预计它可能越来越多地被考虑用于罕见解剖位置的某些事件，在这些事件中，存在有限的证据来指导抗凝治疗的选择。

栓塞

诊断：栓塞事件可以起源于心脏，由于结构或功能异常，血栓在此形成，但栓子可以起源于血管系统的任何部位，并由许多材料组成（例如，血栓栓子、动脉粥样硬化栓子、脂肪栓子、感染栓子）。某些影像学特征（例如，同一血管分布区内缺血性改变的年龄差异）可以提示栓塞病因。在脑血管系统中，在不同的血管区域发现多发性梗死通常被认为是栓塞的一个指标，但最近的一项研究表明，这种模式的存在无法始终预测，而它的缺失也不能始终排除栓塞机制。相反，腔隙性梗塞（定义为单个、小的[直径＜15mm]、穿通动脉分布区的皮质下梗塞）可能提示小血管疾病，并有助于排除栓塞原因。 此外，某些解剖部位的梗死更常见于栓塞现象（例如，肾脏和脾脏梗死分别由栓塞引起，占 68%和 43%）。

心脏影像学检查，通常通过经胸超声心动图进行，是评估栓塞事件的初步步骤，用于识别心房增大、瓣膜疾病和心内物质。通过使用振荡盐水，在患者咳嗽和/或进行 Valsalva 动作（“气泡研究”）时，对未闭卵圆孔（PFO）的初步评估，即静脉物质可以进入动脉循环的通道。如果初步研究无发现，应考虑进行经食道超声心动图，这是 PFO 形态学特征和瓣膜评估的黄金标准。如果怀疑动脉粥样硬化栓塞病因，则建议进行周围动脉（例如，颈动脉、主动脉）的影像学检查。也建议进行门诊心律监测，尽管最佳持续时间和首选设备存在争议。一组专家赞成缺血性中风至少30天，并考虑在高危患者中植入循环记录仪。然而，现有数据尚未证明通过延长监测来增加心律失常检测可以降低复发中风的风险，而针对设备检测到的短暂房颤的最佳治疗方案是临床试验的主题（NCT01938248，NCT02618577）。

处理：当确定心房颤动相关的心脏血栓栓塞时，处理是直截了当的，并存在循证指南。在缺血性卒中中，随着不明来源栓塞性卒中（ESUS）类别的创建，对无可识别的心律失常和无记录的心内血栓栓塞源的假定心脏栓塞患者的管理进行了探索。假设ESUS通常由隐蔽性心房颤动引起，因此，抗凝治疗在二级预防方面优于抗血小板治疗。然而，在ESUS患者中进行的两项大型随机试验显示，与阿司匹林每天100毫克相比，抗凝治疗（利伐沙班每天15毫克，达比加群150毫克或100毫克，每天两次）并没有减少复发，反而与出血增加有关。因此，抗血小板药物仍然是ESUS患者首选的抗血栓药物。因此，在临床试验之外，目前没有将中风定义为ESUS的临床用途。这些发现对其他部位不明原因动脉血栓形成的适用性尚不清楚，使用抗血小板治疗还是抗凝治疗的决定通常是经验性的。

左心室血栓的治疗是一个有争议的领域，尽管现有的指南推荐使用华法林，但超说明书使用直接口服抗凝剂（DOACs）是很常见的。最近的一项回顾性队列研究（RED VELVT， DOACs和左心室血栓血管终点的回顾性评估）引入了进一步的不确定性，因为与华法林相比，服用DOACs的患者卒中或全身栓塞的风险增加。这些数据有许多局限性，包括回顾性和观察性设计，未知的DOAC给药方案，频繁的交叉，以及随后的一项小型非盲随机试验（左心室血栓口服抗凝比较研究，No-LVT）表明利伐沙班的疗效不低于华法林。在等待更多的数据时，一些专家支持华法林治疗左心室血栓。

PFO 封堵在预防反复栓塞事件中的作用也存在争议，并在其他地方进行了广泛综述。PFO 存在于成年人口的 25%中，因此，临床医生面临的挑战是确定 PFO 是偶然存在、因此无需封堵，还是致病因素、因此需要封堵。米国神经学会指南概述了在确定 PFO 封堵价值时需要考虑的因素。重要的是，没有单一因素足以证明干预的必要性，因此，与相关专科密切合作进行全面的、针对患者的评估是必不可少的，同时要充分考虑患者的偏好。

药物和物质

某些药物已知会增加血栓形成风险，尽管与静脉事件的关联比与动脉事件的关联更为常见。此外，心血管事件和缺血性中风的风险更为一致地得到证实，因为其他部位的血栓形成很少见，因此很难确定因果关系。

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系统性疾病

恶性肿瘤患者在诊断前5个月内发生动脉血栓形成的风险增加，其中1个月前风险最高。应进行全面的病史询问和恶性肿瘤体征的体格检查，并根据年龄（如结肠镜检查、乳房x线检查）和危险因素（如对吸烟患者进行低剂量胸部计算机断层扫描）进行癌症筛查。目前尚未对动脉血栓栓塞患者进行更广泛影像学检查的益处进行研究。然而，由于癌症导致的动脉事件罕见，而且即使在静脉血栓栓塞患者中也无获益，因此该疗法不太可能有益。

需要考虑的其他系统性疾病类别包括自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎、狼疮、血管炎）和血液系统疾病（例如，骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症[PNH]、镰状细胞病、浆细胞疾病、冷球蛋白血症）。

新数据表明，感染严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型与血栓风险增加有关，已在多个动脉部位报告了相关病例。阿斯利康和强生公司生产的 COVID-19 疫苗也已被证明会导致一种类似肝素诱导的血小板减少症的前血栓综合征，称为血栓性血小板减少症综合征（TTS）或疫苗诱导的免疫血栓性血小板减少症（VITT）。TTS/VITT 表现为血小板减少和主要为中心静脉窦血栓形成，但也有报道称其可导致动脉血栓形成。应考虑详细询问潜在的 COVID-19 暴露史、疫苗接种时间及制造商、进行 COVID-19 检测以及血小板计数（如果怀疑 TTS/VITT）。

血管和解剖障碍

许多可能导致血栓形成的血管异常已详细审查。这些疾病可能影响动脉壁（例如，撕裂、动脉瘤、肌纤维发育不良、血管炎）和/或管径（例如，外部压迫、血管痉挛）。因此，应仔细检查现有的血管异常影像。可能需要CTA、磁共振血管造影或导管定向血管造影等额外成像来更好地观察关注区域，并对每个血管床进行独特的考虑。

血栓形成倾向

遗传性血栓性疾病和动脉血栓形成之间的关系还没有很好地表征。鉴于较强的遗传性血栓形成的罕见性及其在动脉血栓形成中的可疑作用，可考虑在对年轻患者（年龄小于50-55岁）的其他原因进行广泛评估后进行检测，特别是如果有静脉或动脉血栓形成的家族史。如果进行检测，可考虑评估蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、因子V Leiden突变和凝血酶原20210突变。检测V Leiden因子和凝血酶原20210仅用于鉴别纯合子或复合杂合子患者，因为分离的杂合子性与动脉血栓形成风险没有临床显著相关性。重要的是，在急性血栓发作和抗凝期间，一些测定是不准确的，因此了解测定的局限性是必要的，以确保适当的采集时间和正确的解释。确定的遗传性血栓患者的抗血栓药物选择同样没有数据指导。考虑在低出血风险的患者中使用抗凝，每日加或不加阿司匹林81mg，但要定期评估风险/获益并考虑新发表的数据。

抗磷脂综合征（APS）是一种已知的具有动脉血栓形成风险的获得性血栓形成性疾病，因此可考虑根据更新的札幌（也称为悉尼）标准对所有无明确病因的患者进行检测 。对于动脉血栓形成和抗磷脂抗体（APLAs）阳性但不符合 APS 悉尼标准（例如，低滴度 APLA，仅在 1 次检测中呈阳性）的患者，应与类似血栓事件的无 APLA 阴性患者以相同的方式进行管理。对于确诊为 APS 的患者，最佳的抗血栓策略存在争议；可以考虑抗凝治疗、抗血小板治疗或两者的联合治疗。一些专家倾向于在出血风险低的患者中使用联合治疗，基于一项小型随机试验，该试验表明，与单独使用阿司匹林相比，华法林（目标国际标准化比率[INR] 2-3）加每日 100 毫克阿司匹林可降低中风复发的发生率，并且出血发生率相似。当使用抗凝治疗时，鉴于两项试验表明利伐沙班与华法林相比动脉血栓形成的风险增加，因此首选华法林。然而，鉴于上述两项试验主要纳入了三阳性的患者，并且存在重要的方法学局限性，关于是否所有具有抗磷脂综合征（APS）的患者都需要华法林，而不仅仅是那些具有高血栓形成风险特征（三阳性）的患者，仍存在争议。尽管一些专家通常倾向于为 APS 患者使用华法林进行抗凝治疗，但可考虑在单阳性或双阳性患者中使用直接口服抗凝剂（DOACs），且这些患者（1）已经耐受 DOAC 超过一年，（2）难以忍受华法林的局限性（例如，INR 波动，无法遵守定期监测），或（3）由于存在狼疮抗凝剂而 INR 无效。然而，鉴于现有数据的局限性，与患者进行知情讨论以及纳入患者偏好是抗凝剂选择的重要部分。

总而言之，不明原因动脉血栓形成的诊断和管理是一个复杂的、多学科的努力，系统的评估方法是必要的，包括考虑常见的病因（动脉粥样硬化和血栓栓塞）以及不常见的病因（药物和物质、血管和解剖异常、全身性疾病和血栓症）。管理需要对特定血管区域或疾病的现有文献进行审查，并在很大程度上依赖于患者特异性血栓和出血风险以及患者的偏好。随着时间的推移，可能出现新的数据或新的症状，并且可能出现新的出血和血栓形成危险因素，因此持续密切随访并定期重新评估治疗计划也是必要的。