TP53突变的肿瘤患者如何治疗

肺癌患者，目前查肺癌七抗体，七种自身抗体分别是GAGE7、PGP9.5、 CAGE 、MAGEA1、SOX2、p53、GBU4-5自身抗体，其中p53自身抗体值得关注。p53是全世界最早发现的抑癌基因之一，p53蛋白能调节细胞周期以及避免细胞癌变的发生。在许多癌症病例中，p53基因突变导致的p53蛋白失活是癌症产生的一个重要步骤。p53自身抗体增高，说明肿瘤免疫应答已经激发，表示有敌情来犯。临床上经常碰到肺癌术后患者随访过程中，查肺癌七抗体发现异常增高的病例。比如有一个女性患者，2021年右肺结节手术，病理为右肺浸润性腺癌，术后随访复查肺癌七抗体，2023年发现p53自身抗体增高至35.5U/ml，给予中药益气活血、清热解毒治疗三个月，复查p53自身抗体降至28.9U/ml，继续给予中药益气养阴活血、清热解毒治疗三个月，复查p53自身抗体降至10.2U/ml恢复正常，之后一直中药维持治疗至今，最近一次p53自身抗体值8.9U/ml（正常值＜13.1 U/ml），肺部影像未见复发病灶，病情一直稳定。

目前全球每年新发癌症病例超过1900万，随着人口老龄化加剧，世卫组织预计2050年全球将有3500万癌症病例，由于全球一半的癌症患者都带有p53突变，因此每年能够使用p53激活剂的潜在患者将达到1750万人。带有p53 Y200C突变的患者占所有实体瘤患者的1%，预计每年全球新发携带p53 Y220C的癌症患者10万人以上。

p53是一个抑癌基因，被誉为“ 基因组守护者 ”，在应激或者逆境状态下（例如DNA损伤），p53会被激活，促进DNA修复，或促进DNA不能正确修复的细胞发生凋亡，从而阻止癌症的发生和发展。p53基因突变有多个亚型，存在于约50%的肿瘤病人中，是癌症发生和进展的重要原因已被发现50年，然而p53至今尚未成药。其中一个重要原因是它不同于原癌基因，是一个抑癌基因，现在所有的肿瘤药都针对原癌基因，抑癌基因和原癌基因天然互补。这一作用机制决定了p53可以和其他疗法产生互补的作用。肿瘤细胞自身有修复功能，如果在化疗或放疗过程中，受伤的肿瘤细胞会通过自身修复功能让细胞活下去。而p53的特殊能力是，对受损的肿瘤细胞进行凋亡，起到清除肿瘤细胞的作用。

p53是与RAS、MYC齐名的三大不可成药靶点之一，因为p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，这使得p53很难成药。因此，许多药企选择通过抑制p53与其他蛋白的结合来恢复p53的功能。JAB-Y220C 将p53致癌突变恢复成野生型构象和功能，激活p53的抑癌功能。开发p53激活剂需要恢复它的功能才能杀伤肿瘤。目前所有的肿瘤药都是通过破坏靶点功能从而治疗癌症，通过恢复靶点功能产生治疗作用的案例少之又少。所以如何恢复p53的功能，成为了癌症治疗中“皇冠上的明珠”。

研发p53激活剂的排头兵是美国公司PMV，该公司的PC14586是此前唯一进入临床的同靶点项目，II期单臂临床于2024年在美国启动，并获得FDA的“快速通道资格认定”，日后也将开展p53和PD-1的联用。PC14586是一款first-in-class小分子p53激活剂，旨在选择性地结合p53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复p53野生型（正常）构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。从PMV于2023 AACR-NCIEORTC International Conference公布的数据，PC14586单药在RP2D剂量（2000 mg QD）下，在16例既往接受过治疗的实体瘤患者中，总体客观响应率（ORR）为38%（6/16）。这6例患者中，包括卵巢癌，肺癌，乳腺癌，子宫内膜癌。这也说明，p53激活剂在未来很有可能成为一个泛瘤种抗癌药。

2024年3月，加科思药业自主研发的p53 Y220C激活剂JAB-30355在美国获批新药临床试验申请（IND），目前正在中国招募晚期肿瘤患者。

对于TP53突变的肿瘤患者，中药治疗能够抑制其TP53突变，值得深入研究和探讨。