重度哮喘什么时候用生物制剂

重度哮喘具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差、反复急性发作，是哮喘患者致残、致死的主要原因，严重影响患者生活质量的同时，也造成了沉重的社会经济负担。近年来，随着对哮喘发病机制认识的不断深入，生物制剂的出现，为重度哮喘的治疗开辟了新的途径。

一、我国重度哮喘治疗困难重重，亟需寻找管理新策略

根据我国《支气管哮喘防治指南（2024版）》（以下简称“中国哮喘指南”），重度哮喘定义为连续3个月及以上规范使用中-高剂量吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA）治疗方案并且针对共患疾病和环境因素等进行处理后仍未控制，或在高剂量ICS/LABA治疗方案降级时出现加重。

数据显示，我国成人哮喘患者有4570万，其中重度哮喘约占3.4%~8.3%。尽管重度哮喘在哮喘患者中仅占少数，其疾病负担却占据了哮喘总负担的很大一部分。

目前，重度哮喘治疗主要遵循以激素使用为主的阶梯治疗方案。然而，一项前瞻性研究表明，即使接受2周口服糖皮质激素（OCS）强化治疗后再接受长期高剂量ICS/LABA+OCS治疗，仍有近75%重度哮喘患者难以实现哮喘控制。且OCS的常见副作用还会进一步影响重度哮喘患者的健康和生活质量，亟需探索新型治疗手段。

近年来，靶向哮喘关键炎症通路的生物制剂不断涌现，为重度哮喘临床治疗提供了更丰富的选择。然而，在我国，生物制剂的实际使用率依然较低。来自我国的一项真实世界研究（Adelphi研究）纳入了553例重度哮喘患者，结果显示，多达33%的患者附加使用维持性OCS，仅有5%使用了生物制剂。

事实上，生物制剂启动延迟不仅增加OCS暴露风险，还可能造成不可逆的气道结构改变。因此，把握启用时机、合理应用生物制剂或是优化重度哮喘临床治疗与管理的关键。

二、关注生物制剂启动时机，早期干预助力实现更高治疗目标

目前，我国获批用于重度哮喘治疗的生物制剂主要包括抗IL-5R单抗、抗IL-5单抗、抗IL-4Rα单抗和抗IgE单抗，分别作用于哮喘炎症通路的不同靶点。

1、抗IL-5Rα单抗：直接靶向结合嗜酸性粒细胞（EOS）表面IL-5Rα，阻断IL-5与受体结合，并结合自然杀伤细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用快速诱导EOS凋亡。

2、抗IL-5单抗：特异性结合IL-5，阻断IL-5信号通路，抑制体内的EOS的生物活性并使其数量降低至正常水平，从而控制EOS所介导的炎症，改善气道组织损伤及气道重塑等。

3、抗IL-4Rα单抗：与IL-4Rα结合，同时阻断IL-4和IL-13信号通路，抑制气道炎症，降低FeNO、痰EOS和IgE水平，还可显著减少黏液堵塞和气道重塑，同时改善肺通气和小气道功能。

4、抗IgE单抗：能够特异性地与游离IgE的Fc段结合，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等靶细胞的FcεRI受体结合，从而抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化和脱颗粒。

根据中国哮喘指南，对于具有2型炎症特征的重度哮喘患者，在原有规范化使用中-高剂量ICS/LABA等治疗的基础上，可启动生物制剂治疗，表明在中剂量ICS/LABA控制不佳时即可考虑选择生物制剂。此外，2024版指南还将低剂量OCS列为重度哮喘最后的治疗手段，这意味着在使用OCS之前，应考虑生物制剂等附加治疗。

近年来，随着达标治疗策略的引入，哮喘管理提出了更高的治疗目标——“临床治愈”，即临床控制期患者在生物制剂治疗或其他抗哮喘治疗后，满足以下所有条件：①无症状时长达到1年及以上；②无急性发作；③肺功能检测结果正常或基本正常；④无需OCS治疗。有研究发现，早期启动生物制剂或可帮助重度哮喘患者更好地实现临床治愈。

一项基于23个国家数据的纵向研究，对生物制剂开始时和使用1年后患者的哮喘结局进行了分析，结果显示，生物制剂在基线急性发作少、长期OCS日剂量低、哮喘控制好和肺功能较好的患者中，临床治愈率更高。值得注意的是，随着长期OCS日剂量的增加，患者临床治愈率出现下降。由此可见，生物制剂使用前移可能成为优化重度哮喘管理、改善患者长期预后的关键策略。

重度哮喘是哮喘疾病负担的主要来源，我国重度哮喘管理面临疾病控制不佳、生物制剂使用率低的困境。精准把握生物制剂启动时机、尽早启用生物制剂，可助力患者降低急性发作率、减少激素暴露，增加临床治愈可能性，为患者带来更优预后。