甲型H1N1流感新知

（上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心 卢洪洲在《中国医学论坛报》发表了这篇文章，我认为很适时，故转发）

1 临床特征

病情温和

新型甲型H1N1病毒感染者症状和体征与季节性流感相似，病情可从无发热、轻度上呼吸道感染至重症或致死性肺炎。

大多数病例表现为典型的流感样症状，可自愈。最常见症状包括咳嗽、发热、咽痛、疲倦及头痛等，恶心、呕吐和（或）腹泻等胃肠道症状发生率在门诊患者中高达38%。

住院患者可能出现白细胞增多或减少，很多患者表现为明显的淋巴细胞减少、血清转氨酶及乳酸脱氢酶水平升高，部分患者肌酸激酶水平异常升高。

住院患者中约有一半合并一定程度的肾功能不全，可能继发于横纹肌溶解和肌红蛋白尿，其他原因可能还有低血压、脱水和缺氧。部分患者可能有急性心肌炎，尚无相关脑炎的报告。

主要并发症为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

在出现急性呼吸道疾病的墨西哥患者中，13%为新型甲型H1N1感染，约10%的患者需住院治疗，1/3的住院患者需机械通气。在美国加州住院病例中，X线提示60%伴有肺炎，13%需机械通气。4月15日-6月16日，美国有6例妊娠患者死亡，都表现为进展性肺炎及ARDS，都采用机械通气治疗。

新型甲型H1N1流感伴发ARDS往往是致死性的，但儿童及青少年病死率低于成年人。主要临床表现为发热、呼吸短促、肌痛、重度萎靡、心动过速、呼吸急促、血氧饱和度降低，有时出现低血压及发绀。重症肺炎患者胸片可见广泛渗出，包括腺泡结节和多灶性浸润，少见的基底混浊，并快速进展为ARDS、肾脏或多器官功能衰竭，从发病到死亡平均时间为10（2～33）天。

来自墨西哥的尸检报告初步表明，肺主要病理改变为ARDS，表现为支气管壁坏死、中性粒细胞浸润、弥漫性肺泡损害伴肺透明膜病变，未发现肺部细菌感染证据。这与以前季节性流感合并社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）感染不同，可能与采集标本前多采用β-内酰胺类加氟喹诺酮类或大环内酯类抗生素进行经验性治疗有关。其次表现为原发性病毒肺炎，包括弥漫性肺泡损伤、细支气管及血管周围淋巴细胞浸润、气道增生改变和闭塞性细支气管炎，2例死亡患者肌活检还显示骨骼肌坏死。

目前研究提示甲型H1N1流感患者病死率为1.154%。病毒损伤肺泡微血管导致肺出血与血栓形成，体内免疫因子可对抗病毒感染并修复损伤，但炎症反应过度、渗出液充满肺组织又使肺瘢痕形成，进而限制肺功能。此组并发症被描述为“甲流相关性急性呼吸病综合征（FLAARDS）。

当确诊或疑似病例出现以下情况之一时为重症病例：① 持续高热＞3天；② 咳嗽剧烈，咳脓痰、血痰；③ 呼吸频率快、呼吸困难或胸痛；④ 口唇紫绀；⑤ 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；⑥ 神志改变，如反应迟钝、嗜睡、惊厥等；⑦ 原有基础疾病明显加重。

重症肺炎临床表现为：① 意识障碍；② 呼吸频率≥30次/分；③ PaO2<60 mm Hg，氧合指数（PaO2/FiO2）<300，需行机械通气治疗；④ 动脉收缩压<90 mmHg；⑤ 并发脓毒性休克；⑥ X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或人院48 h内病变扩大≥50%；⑦ 少尿，尿量<20 ml/h或<80 ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需透析治疗。

儿童、青少年发病率高

确诊病例年龄中位数为12岁，5~24岁人群感染率最高，≥65岁者感染率较低。确诊的住院患者年龄分布也与季节性流感不同，新型甲型H1N1流感住院患者年龄中位数为20岁，住院率最高者为4岁以下儿童。美国5514例住院患者中仅有282例（5%）年龄≥65岁，353例死亡病例中只有29例（8%）年龄≥65岁。新型甲型H1N1流感死亡患者中位年龄为37岁。相反，多项研究显示，季节性流感住院率和死亡率在年龄≥65岁者中最高，估计与季节性流感相关的死亡和住院分别有90%和60%发生在≥65岁的成年人。

危险因素与季节性流感相似

65%的新型甲型H1N1流感患者伴有与季节性流感相同的医学风险因素，如慢性心、肺、肾、肝疾病，癌症或免疫抑制状态，妊娠。

妊娠女性为罹患新型甲型H1N1流感高危人群，其住院比例是普通人群的4倍。

在住院患者中，肥胖[体质指数（BMI）≥30]或病态肥胖（BMI≥40）受到一定关注，但这些患者中多数伴有其他医学风险因素，肥胖或病态肥胖是否是严重感染的独立危险因素尚待研究。

2 流行病学与传播

新型甲型H1N1流感的流行病学特点正在调查中，可能会随传播的继续而改变。在年轻人集中区域易引起暴发，这已成为社区传播的常见原因。

实验室检查主要用于检测较重患者，因此经实验室确诊的病例数远低于实际病例数。很多人可能感染新型甲型H1N1病毒，但其病情无特定诊断或不需要医疗干预，所以未进行任何检测。

新型甲型H1N1流感在健康保健机构传播已有报告，由社区卫生保健部门引起流感扩散也已获证实，对此应提高警惕。

3 预防

一般情况下，WHO不建议预防性使用抗病毒药物。疫苗是预防流感及流感相关并发症最有效的方法。然而，有限的血清学数据表明，季节性流感疫苗不能预防新型甲型H1N1流感。

澳大利亚一项随机、双盲、平行对照研究表明，接种15 μg单剂量新型甲型H1N1流感疫苗21天后，96.7%的受试者抗体滴度达1:40或更高，未出现死亡、严重或特殊不良事件。受试者中46.3%出现注射部位不适，45%出现全身症状（如头痛等），几乎所有不良反应均为轻中度。

各国专门针对新型甲型H1N1流感的疫苗也正加紧研制，我国已开始小范围接种。但最初疫苗供应可能不足以满足全社会的需求。为此，美国预防接种咨询委员会（ACIP）建议，对于存在感染高风险或具有流感相关并发症的人群应首先接种，主要包括妊娠女性、与年龄<6个月的婴儿一起生活或照顾其起居的人群、医疗保健和紧急医疗服务人员、6个月－24岁的儿童和年轻人及25－64岁、确诊患流感并发症相关疾病的高风险人群。

新型甲型H1N1流感仍在全球蔓延，且今冬明春流行形势很可能更加严峻，我国在流感暴发早期采取了积极有效的防控措施，但随秋季来临，自北向南有暴发趋势。因此，不仅医疗防控队伍应把握新型流感的临床特点、治疗要点及预防措施，国家卫生主管部门也应积极建立全民防控网络，有效发挥急救医疗队伍功能。

4 诊断

目前尚无经验证的床边快速诊断检测法，确诊需要逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术或病毒培养等特定手段。用于季节性流感的快速诊断检测法（RIDT）检测甲型H1N1病毒的灵敏度约为40%~70%，阴性RIDT不能排除诊断。

当新的社区疫情开始、或遇到不寻常病例时，通过实验室对新型甲型H1N1流感病毒进行确认，这对病例管理具有重要影响。RT-PCR将提供最及时、敏感的证据。随感染率升高，临床诊断能更加准确地预测新型甲型H1N1感染情况。

检测样本应从鼻腔深处、鼻咽、喉采集，也可从支气管吸出物中采集。从上呼吸道取样时，建议将鼻或鼻咽拭子与咽拭子结合使用，这有利于病毒检出。目前尚不清楚哪种临床标本能取得最佳诊断效果。采集者会接触到患者的呼吸道分泌物，采集标本时应采取适当防护措施。

5 治疗

重症患者

呼吸支持

治疗基础是早期、根据实际需要通过吸氧或机械通气纠正缺氧状态。缺氧处理需要密切关注氧气输送装置、流量及监测患者具体情况。一旦确定用机械通气，对ARDS应采用低容量、低气压保持通气，避免因压力过高导致肺气肿或纵隔气肿。

根据笔者经验，呼气末正压（PEEP）常用水平为0.981～2.94 kPa（10～30 cmH2O）。应用时需注意：① PEEP增加或减少应小量[通常0.49 kPa（5 cmH2O）为宜]进行，每次增减之前应测血气、血压、必要时监测心输出量；② 适当心室充盈（前负荷）对有效的PEEP治疗必不可少，故须保证适当液体入量；③ 如有心输出量降低证据（如低血压等），若已适当增加心脏前负荷及运用正性肌力药物仍无效，则应降低PEEP水平；④ 改变吸氧浓度不宜与改变PEEP水平同时进行；⑤ PEEP水平较高时，应进行血流动力学监测。

当出现人机对抗时，可先用吗啡5～10 mg或咪唑安定2～4 mg，每6～8 h一次或持续泵入，适当使用肌松药物。需注意药物剂量与应用时间，防止出现重症肌无力等副作用。

抗病毒治疗

在可能情况下，推荐用奥司他韦治疗，尤其对病情进行性加重或肺炎病例。早期使用神经氨酸酶抑制剂可减轻感染并可缩短病程，有助于防止病情进展及减少死亡。对于某些住院患者，延误抗病毒治疗可能引发不良后果。

抗病毒治疗尤其对下列患者可能有益：① 妊娠女性，应仔细评估抗病毒药物使用，考虑潜在益处和风险；②进行性下呼吸道疾病或肺炎患者；③有基础疾病的患者。

如果使用抗病毒药物，最好在疾病早期就开始。但当预计或资料证明病毒在疾病活动期持续复制时，也可在活动期使用。某些患者由于预先无保护性免疫（IgG2缺乏），病毒在其体内复制持续时间可能延长。

在选用神经氨酸酶抑制剂时，要考虑药理学方面的重要差异。奥司他韦为口服药物，更容易影响全身。扎那米韦经口腔吸入，全身分布较低。奥司他韦是治疗下呼吸道并发症的推荐药物。接受奥司他韦治疗季节性流感的患者很少出现神志恍惚或反常行为等神经精神方面症状，即使是儿童和青少年。吸入扎那米韦会引起暂时性支气管痉挛，原有呼吸道疾病的患者出现该严重不良反应的风险似乎更大。

抗菌药物

不应采用抗菌药物常规化学预防，当出现肺炎时，一般应遵照以循证医学为基础、针对社区获得性肺炎的指南进行抗菌治疗。抗菌药物应根据本地二次感染病原体的相关数据、耐药程度及药物水平来选择。

值得注意的是，季节性流感和既往流感大流行都曾增加继发性金黄色葡萄球菌（某些地区可能为耐甲氧西林菌株）感染的风险，这种感染可能很严重，迅速恶化并造成组织坏死。如果可能，在使用抗生素治疗新型甲型H1N1合并细菌感染时，应以微生物学检验结果为依据。一些墨西哥患者感染了典型院内病原体导致呼吸机相关肺炎或医院获得性肺炎。

皮质类固醇

皮质类固醇可减轻肺渗出和纤维化，阻止间质性肺炎发展，防止或减轻低氧血症及多器官功能障碍综合征、减轻中毒症状及退热等，但不应常规用于新型甲型H1N1流感。对发生感染性休克、需要血管加压药并怀疑有肾上腺功能不全的患者，可考虑小剂量使用。

对发生病毒性ARDS者，皮质类固醇使用显得尤其重要。在墨西哥并未报告应用皮质类固醇的益处。对SARS及其他呼吸道病毒感染患者，大剂量皮质类固醇产生了严重副作用，包括机会性感染及病毒复制持续时间延长，还增加了禽流感H5N1感染者病死率。

其他

血浆疗法该疗法理论上有效，应选择适宜患者及血浆捐献者。对病情发展迅速、有生命危险者及老人、妊娠女性和伴严重基础疾病者可考虑使用。捐献血浆的康复者应为发病后4～6周以上、年龄20～50岁、无基础疾病、血液检测符合国家规定且尽量排除已知传染病病原者。

营养支持该病消耗性极大，需保证足够能量供给，但疾病早期患者各脏器功能均有不同程度损伤，应根据恢复情况逐渐增加营养成分与用量。90%的患者血清白蛋白水平降低，特别是接受有创人工通气者，应根据病情均衡各种营养成分摄入，综合运用肠内外营养支持，保持血浆白蛋白在正常偏低水平即可，但由于ARDS患者毛细血管通透性增加，静脉滴注大剂量白蛋白易导致蛋白外渗，加重间质水肿。

乌司他丁能有效改善急性重症肺炎患者病情及各种炎性反应指标，对炎症性肺损伤有一定保护作用。

抗凝疗法重症患者易出现高凝状态。可应用低分子量肝素0.4 ml，腹壁皮下注射每12 h一次，疗程5～7天；或普通肝素静脉注射5000 U，然后以1000 U维持静点，调节剂量使激活部分凝血活酶时间延长为对照的1.5～2倍，连用3～5天后改为7500 U。

加强监测和器官功能保护多器官功能障碍（MODS）常在ARDS后2～5天发生。患者肾功能突然恶化、少尿、血肌酐及尿素氮很快升高，并发生高钾血症、代谢性酸中毒。肝脏与肾脏功能衰竭常同时出现，表现为血胆红素升高、黄疸及肝功能异常。MODS晚期可发生急性胃黏膜损伤、上消化道出血，弥散性血管内凝血（DIC）是患者临终前表现，预示病情不可逆。早期预防MODS有重要意义，积极对衰竭器官进行治疗。

重症病例治疗需要多学科专家共同协作，制定个体化救治方案，并根据病情变化及时调整，方有望成功。

轻症患者

WHO建议采取对症支持性治疗，水杨酸盐药物可能引起Reye综合征，不应在儿童和年轻人中使用。高风险人群在发病早期即采用神经氨酸酶抑制剂治疗是明智之选。应严格执行感染控制措施（如讲究咳嗽礼仪、手卫生和自然通风等）。

目前，几乎所有流感A/H3N2和A/H1N1病毒都对M2离子通道抑制剂耐药，故只能选用神经氨酸酶抑制剂。2008年12月，美国疾病预防控制中心（CDC）发表的数据显示，A/H1N1病毒对奥司他韦的耐药比例明显增加。已证实流感病毒B和A/H5N1对奥司他韦耐药。因此，使用单药治疗流感是不合理的，可能有助于药物对耐药菌株进一步筛选突变。历史已证明，对流感病毒单一疗法易导致耐药，在一种新的药物压力下产生耐药后，对另一种新药也立即产生耐药。因此有学者提出联合抗病毒治疗的建议，并认为普遍接种疫苗对于保护人群及抗病毒药物效用至关重要。

对于儿童，一项系统回顾和荟萃分析显示，神经氨酸酶抑制剂在缩短季节性流感病程及减少家庭传播方面只能使少数儿童获益，对哮喘进展或抗生素使用效果影响不大。其对严重并发症发生率及目前流行的新型甲型H1N1流感的影响仍待定。

奥司他韦耐药问题

耐奥司他韦病毒株的出现在预料之中，这与早期临床试验观察一致。

日本一项研究表明，在儿童患者，甲型H1N1病毒对奥司他韦的耐药发生率高于H3N2或乙型流感病毒，抗病毒治疗中的病毒学检测对于发现耐药及指导大流行时药物储备策略必不可少。迄今已发现的28株耐药毒株均表现出同样的H275Y突变，但对扎那米韦仍敏感。因此，对耐奥司他韦病毒引起的严重或病情恶化患者，扎那米韦仍是对因治疗的选择。

WHO提醒临床医师警惕两种情况导致的病毒对奥司他韦耐药风险升高。一是免疫力严重低下或长期疾病抑制免疫系统，特别是接受奥司他韦治疗（尤其较长时间）后仍有持续病毒复制证据者。二是接受奥司他韦进行所谓“暴露后预防”的健康人，若与新型甲型H1N1流感确诊患者接触后患病，他们对奥司他韦的耐药风险也会大大增加。

WHO建议，一旦耐药毒株确定，应进行流行病学调查以进一步决定是否有耐药病毒交叉感染发生，应加强对社区耐奥司他韦毒株的监测。对已采用奥司他韦预防但仍发病的患者，扎那米韦是首选治疗方案。

尽管耐奥司他韦病毒已出现，但仍是偶发和少见的，没有证据表明耐奥司他韦流感病毒在社区内或全球流行。迄今为止，耐奥司他韦毒株人-人传播尚未被最后证明。除免疫功能低下患者，感染耐奥司他韦H1N1毒株者只表现为典型的简单流感症状。没有证据表明耐奥司他韦毒株导致不同或更严重的病情。