男性不育科普大讲堂系列14：读懂生殖激素才能读懂男性精子发生

一男性生殖内分泌简介

1指挥系统：下丘脑-垂体-睾丸轴

下丘脑-垂体-睾丸轴精确地调控精子发生，下丘脑脉冲式地释放促性腺激素释放激素（gonadotrobin-releasing hormone, GnRH），GnRH刺激腺垂体分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinising hormone，LH）, FSH作用于Sertoli细胞（睾丸曲细精管内的支持细胞），LH作用于Leydig细胞（间质细胞）并刺激其分泌睾酮（testosterone, T），2%的睾酮是游离睾酮（free testosterone, FT），44%的睾酮与性激素结合球蛋白（Sex hormone-binding globulin, SHBG）结合，54%的睾酮与白蛋白结合，FT和白蛋白结合睾酮由于分子量小能够穿透毛细血管称为生物可利用睾酮（bioavailable testosterone, Bio-T）。

2 FSH与T是启动和维持精子发生的最主要内分泌激素

生精微环境局部的睾丸是精子发生必需的，没有睾酮就不会有精子发生；FSH对于精子发生也是很重要的，但非必需，没有FSH精子发生的效率会降低。

但大家注意的是，这是曲细精管内，即生精微环境的睾酮浓度，而不是血清睾酮浓度，大鼠睾丸内T为其血清水平的10倍，而人类睾丸内T浓度比外周血水平高50~100倍，有研究提示附睾头部附睾管内雄激素浓度比同部位血管内雄激素浓度高50~60倍，这种生精微环境局部高浓度睾酮是由于Sertoli细胞主要分泌雄激素结合球蛋白（andron-binding protein, ABP），ABP对于维持局部高水平雄激素具有重要意义。这不是简单地浓度梯度，所以血清睾酮水平不能反映生精微环境的睾酮水平。

3 睾酮的来源与分泌特点

T分泌主要来自于睾丸Leydig细胞，另外还有5%来自于肾上腺，所以女性体内也有睾酮，这和我中华传统文化是一致的，所谓的阴中有阳，阳中有阴，在《周易·系辞上》，“一阴一阳之谓道”，在六十四卦中，只有乾卦和坤卦是纯阳和纯阴，其余皆是阴阳杂糅；在老子《道德经》中，“万物负阴而抱阳，冲气以为和”。

男性青春期前血清睾酮水平低于0.3nmol/L，进入青春期后，垂体前叶LH脉冲分泌刺激睾丸Leydig细胞合成和分泌睾酮，睾酮分泌亦呈脉冲性，但其分泌峰滞后于LH约40分钟，在青春期早期，只在夜间才可测出血清睾酮水平增高，随着青春期继续发育，在白天也可测出血清睾酮水平增高。Leydig细胞分泌T不仅在男性不同年龄段显著不同，并且还有季节性、昼夜波动和脉冲分泌的变化。Leydig细胞是睾丸间质的主要细胞，20岁的健康男性睾丸含有大约70亿个Leydig细胞，约占睾丸容量的5%～12%。Leydig细胞分泌的T占体内95%（3～10 mg/dl）。Leydig细胞分泌T主要受腺垂体分泌LH的调控。

睾丸Leydig细胞分泌的睾酮主要通过两种途径到达靶器官：一方面通过淋巴系统，并经Sertoli细胞分泌ABP的浓缩，在曲细精管和附睾维持精子发生和成熟；另一方面，进入外周血循环。

睾酮合成所需的胆固醇必须转运到Leydig细胞的线粒体中，此过程受两种转运蛋白的调控：类固醇急性调节蛋白（steroid acute regulatory protein, StAR）和外周苯二氮卓类受体（peripheral benzodiazepine receptor, PBR）；主要有四种酶参与睾酮合成，胆固醇侧链裂解酶（cholesterol side-chain cleavage enzyme）、3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase）、细胞色素P450 17ａ-羟化酶/C17~20裂解酶（cytochrome P450 17ａ-hydroxylase/ C17~20-lyase）和17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-hydroxysteroid dehydrogenase），其中17ａ-羟化酶决定合成何种激素的关键因子，17ａ-羟化酶存在则产生糖皮质激素，17ａ-羟化酶缺失则仅产生盐皮质激素，17ａ-羟化酶和17~20裂解酶都存在则产生性激素;快速调节睾酮合成主要因素是LH，此外抑制素、激活素、表皮生长因子、前列腺素和转移生长因子-β等也可影响Leydig细胞分泌睾酮。

二、生殖内分泌异常与男性不育

临床上只有不到3%的男性不育患者是由于原发性生殖内分泌紊乱导致的，所以我们一般以下情况下需要检测生殖内分泌激素的：病史或体格检查有异常；精子浓度<10×106/ml，当精子浓度≥10×106/ml时一般没有生殖内分泌异常。

实验室检测的生殖内分泌激素主要有泌乳素（Prolactin, PRL）、卵泡刺激素（follicle—stimulating hormone, FSH）、黄体生成素（luteinising hormone, LH）、雌二醇（estradiol, E2）和睾酮（testosterone, T）等，初步筛查一般检测FSH、LH和晨间T；如果初步筛查异常，则复查晨起时T，检测PRL，必要时还可以检测甲状腺激素。

男性不育患者最常见的内分泌异常是FSH异常，FSH水平明显升高提示精子发生过程中可能存在严重缺陷，如唯支持细胞综合症或生殖过程停滞；但FSH正常也不能说明生精功能正常。如果患者精子浓度＞5×106/ml，且睾丸体积正常，则一般不需要评估FSH水平。

如果仅有T水平降低或处于临界值，而LH没有明显升高，建议复查晨起时T和生物可利用睾酮（bioavailable testosterone, BT），如果复查结果仍低，则建议查PRL，必要时还要查垂体的核磁，以排除垂体肿瘤等。如果T水平降低而LH水平没有升高，提示下丘脑-垂体-睾丸轴系可能受到外源性具有激素活性物质的抑制，如雄激素、同化类固醇激素和类雌激素等。

三、欧洲男性不育诊疗指南关于血清睾酮水平的观点及个人观点

由于雄激素分泌有昼夜节律，所以血清睾酮检测建议在上午10点前。目前睾酮补充治疗主要是根据血清总睾酮水平。

如果血清总睾酮水平＞12 nmol ⁄ L (350 ng ⁄ dL)，则不需要补充睾酮；如果血清高通水平位于8~12 nmol ⁄ L之间，是否需要补充则需要根据有无临床症状；如果血清睾酮水平＜8 nmol ⁄ L (230 ng ⁄ dL)则建议睾酮替代治疗。

但这是白种人的资料，每个实验室最好有自己的标准，目前中华医学会男科学分会的切点值为8.89。

四、关于生殖内分泌，个人经验，仅供参考：

1天人合一的系统论告诉我们，下丘脑-垂体-睾丸轴分泌的激素是密切联系的。比如睾酮降低，则LH先升高，此时Leydig细胞会增加分泌的，血清T水平仍在正常范围内；如果Leydig细胞功能分泌睾酮功能继续受损，超过LH升高增加睾酮分泌的代偿能力，此时系统才会失衡，睾酮才会降低。

2下丘脑-垂体-睾丸轴系统是上帝的作品，自然力是鬼斧神工的，是精确的系统，天人合一，有四时、昼夜分泌节律的，如果非科学的外源盲目补充激素，是没有节律性和适合肌体的最佳剂量，往往需要慎重进行。

①非科学的外源盲目补充激素，药物按照自身的药代动力学进行，而不与人体系统匹配，会对天人合一的系统产生干扰，甚至适得其反，反而会导致自身的生殖内分泌系统紊乱。

②非科学的外源补充的药物，很难把握最佳剂量，少了达不到目的，多了适得其反，过犹不及。譬如我们喝美酒，少量微醺，“花未全开月未圆”，曾文正公视为的最佳境界，因为鲜艳明媚能几时，一旦完全开放，马上就是凋零，黛玉葬花的情景；中等量酒精入肚，进入酣畅境界，抱石斋主人会才思敏捷，创造出《江山如此多娇》等不朽作品；再多酩酊，回家倒头就睡；过量，则要到急诊科；再过，英雄末路，灰飞烟灭。雄激素相对不足，从而影响勃起功能。临床碰到长期过量补充睾丸导致自身睾丸萎缩的病例。

PS：万物负阴而抱阳，故男性有雌激素女性有雄激素

阴中有阳，阳中有阴，在《周易·系辞上》，“一阴一阳之谓道”，在六十四卦中，只有乾卦和坤卦是纯阳和纯阴，其余皆是阴阳杂糅；在老子《道德经》中，“万物负阴而抱阳，冲气以为和”。

睾丸分泌主要来自于睾丸Leydig细胞，另外还有5%来自于肾上腺。

女性体内也有睾酮主要来源于肾上腺，目前有些女性使用DHEA保护卵巢功能，DHEA就是雄激素的一种，用于弥补自身分泌的不足。

男性的睾酮在脂肪组织内通过芳香化酶会转化成雌激素，过胖或者不锻炼的男性体内雌激素水平升高，对生育和性功能都不利；反之，则是有利的。