难治性高血压治疗新技术——经导管射频消融去肾交感神经术

难治性高血压是高血压领域中最难攻克的堡垒之一，发生率约为10%~30%，其心肌梗死、心力衰竭、卒中、终末期肾病等严重并发症的发生率明显升高。难治性高血压定义为在应用足量的3种以上降压药（其中包括利尿剂）后，血压仍高于140/90mmHg。诊断时须除外服药依从性不良、相关疾病（如肥胖、睡眠呼吸暂停综合征及其他继发性高血压）、不当的生活方式、其他药物及精神、气候等诸多因素影响。传统的治疗原则包括提高患者的依从性、治疗原发性疾病、改善生活方式、停用或减少其他影响药物等，再试行调整降压药的组合和剂量。

20世纪30年代，人们逐渐认识到高血压与交感神经异常兴奋有关。科学家曾用切断内脏交感神经的方法治疗难治性高血压，得到了初步效果。但因其严重的不良反应及后遗症使得这一方法未能得到广泛应用。21世纪初由于技术革命的进步，科学家又在探索用新的方法来解决原有内脏交感神经阻断术可能产生的不利后果。目前临床正在验证的方法有：经导管射频消融去肾交感神经术（catheter-based renal sympathetic denervation，RSD）、经皮药物注射阻断肾交感神经术。

1 交感神经系统的组成、功能及与血压的关系

交感神经与迷走神经相互制衡共同组成完整的自主神经系统。交感神经系统由中枢部、交感干、神经节、神经和神经丛组织构成。主要调节心血管及其他不受主观意识支配的脏器活动。在心血管方面的主要功能包括增强心脏的收缩力和频率，引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩，升高血压和心率等。另外，它还促进机体分泌儿茶酚胺，使肾小动脉收缩，肾灌注量减少，肾素分泌增加，进而导致血管紧张素、醛固酮分泌增加，钠水潴留，血压升高。交感神经长期处于异常兴奋状态会使心脏和血管壁增厚、肾缺血，最终导致高血压、心力衰竭和肾功能衰竭。

肾脏交感神经由传入和传出神经组成。传入纤维在T6－L4椎体水平进入交感神经节胞体，沿脊神经上传至交感神经中枢，传出神经自脊髓发出后经交感神经节分布到肾动脉表层，再分布在肾脏各组织结构中。肾交感神经系统将交感神经中枢和肾脏靶器官通过神经和体液两方面的作用联系在一起。对调节血压、血容量、电解质平衡起着重要的作用。交感传入神经将肾脏压力感受器和化学感受器接收到的信号传入交感神经中枢，引起全身交感神经系统做出相应的反馈反应。肾脏交感传出纤维由心血管交感中枢的功能区发出，主要对调节肾血液、水钠重吸收、肾素释放等发挥重要生理功能。

2 去肾交感神经治疗高血压的原理

肾交感神经兴奋可直接或间接引起如下生理反应：（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活；（2）肾脏及全身去甲肾上腺素释放增多；（3）肾脏钠水潴留增多；（4）肾动脉收缩。这些最终导致血压升高。各种阻断肾交感神经的方法均可使上述作用减弱，最终起到降低血压的作用。

3 相关临床研究

20世纪30、40年代，曾有外科专家行内脏交感神经或交感神经节切除术治疗难治性高血压的报道。1955年，Smithwick等报道1506例患者接受了内脏交感神经切除术，一半以上的患者血压都得到了满意的控制，生存率较对照组高1倍以上。术后患者的血压对降压药物变得更为敏感，从而减少了降压药物的服用种类和剂量。但由于这些治疗均为非特异性的交感神经阻断，导致了许多并发症（如严重的体位性低血压、直立性心动过速、呼吸困难、肠道功能紊乱、膀胱括约肌功能不良、无汗症、四肢发冷、阳痿、行走困难和围术期死亡率增加等），故未能在临床上广泛应用。

2007年，澳大利亚Dr.Krum等用经皮穿刺股动脉法，置入6F或8F动脉鞘管，经鞘管插入射频专用导管（Symplicity Catheter，Ardian，Inc）至一侧肾动脉远端，射频导管末端与体外射频发生器联接，开启射频仪射频消融肾动脉交感神经至少2min，然后，导管环形旋转后撤1～2 cm，再次重复前述步骤，每侧肾动脉共射频消融治疗4～6个部位，射频能量6～8瓦。他们入选了50例难治性高血压患者，其中45例患者肾动脉解剖符合射频治疗入选标准进入试验组，另5例患者作为对照组。患者术前平均使用4.7种降压药，收缩压≥160mmHg，平均基线血压为177/101 mmHg。主要观察终点：术前和术后1、3、6、9和12个月的诊室血压和安全性（术后肾动脉是否受损、狭窄；血生化学改变等）。并在术前、术后即刻、术后14～30d行肾血管造影术，术后6个月行肾血管磁共振评价介入技术是否对肾脏产生不良影响。结果：试验组术后1 、3 、6 、9 和12个月血压变化分别为-14/-10、-21/-10 、-22/-11 、-24/-11 和-27/-17 mmHg。而对照组1、3、6、9个月的血压变化分别为3/-2、2/3、14/9和26/17 mm Hg。该研究的并发症为1例肾动脉夹层和1例股动脉假性动脉瘤。

2009年，Symplicity HTN-1研究入选了澳大利亚、欧洲和美国19个中心的153例患者，平均年龄（57±11）岁，女性39%。基线血压（176/98±17/15）mmHg，平均使用5种抗高血压药物，肾小球滤过率为（83±20）ml/min。治疗方法同上，但每次导管仅后撤5mm。前10例患者分2次完成双侧肾动脉射频治疗，此后所有患者均1次完成双侧肾动脉射频治疗。手术并发症发生率为3%，其中3例股动脉假性动脉瘤，1例肾动脉夹层。随访6~12个月未发现射频相关的肾动脉狭窄或肾血流减少，血浆肌酐和肌酐清除率稳定。分别于术后1、3、6、12、18和24个月观察血压变化情况，结果显示血压下降幅度稳定，平均为-25/-12mm Hg。

Symplicity HTN-2研究结果于2009年公布：这是由24所医学中心进行的前瞻性、随机对照试验，选择106例难治性高血压患者，实验组（52例）采用RSD＋多药联合治疗，对照组（54例）采用多药联合治疗。RSD组和对照组基线血压分别为178/97和178/98mmHg， 6个月结果：RSD组血压下降32/12mmHg，术前有90%的病人收缩压≥160mmHg，术后该比例降至18%，但仍需服用5种降压药；对照组：血压仅下降1/0 mmHg，收缩压≥160mmHg的病人比例仅下降了10%。未发现手术相关的并发症或不良事件。本研究的缺陷是所有受试者中仅有17%曾接受过醛固酮拮抗剂治疗。

上述初步研究表明，RSD操作简单，并发症少，能使难治性高血压患者血压显著而持续降低，是一种新颖、简单、有效的方法。目前存在的问题：（1）术后仍需服用多种抗高血压药物才能使血压达标；（2）肾脏交感传出神经可能有一定的再生长能力，如何掌握最佳射频能量，还需进一步探索；（3）由于造影剂的肾毒性，目前仅适用于肾小球滤过率>45mL·min·1.73m-2的人群；（4）对肾脏交感神经传入纤维进行消融的程度还不确定；（5）疗效能够维持多长时间，现仅有二年的临床资料，长期疗效如何尚待观察；（6）如何解释疗效不佳者。

4 RSD的其它应用前景

Dr.Krum指出，RSD从理论上不仅可用于治疗难治性高血压，还可治疗其他交感神经过度激活的疾病，如胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征（80%难治性高血压人群合并有睡眠呼吸暂停综合征）、慢性肾病、左心室肥厚、收缩期和舒张期慢性心力衰竭等。2011年5月Circulation刊登了Mahfoud F等的研究：50例患者，37例行RSD，13例作为对照，术后3个月随访结果表明，除确切的降压效应外，还有效改善了患者的糖代谢和胰岛素敏感性。

波兰Adam Witkowsk医师报道了一组（10例）难治性高血压伴睡眠呼吸暂停综合征患者行RSD术后3个月和6个月的随访结果：血压平均降低34/13mmHg，与对照组比较，RSD组葡萄糖耐量试验血糖降低（7.0 mmol/L : 6.4 mmol/L），糖化血红蛋白改善（6.1% : 5.6%），呼吸暂停低通气指数下降（16.3次/h : 4.5次/h）。其机理尚不清楚，可能的机制有：（1）减少了钠水潴留和静脉血容量；（2）血压下降通过压力感觉器反馈引起化学感觉器反应或直接作用于呼吸中枢进行调整；（3）交感神经兴奋性下降的额外作用。

5 其他去肾交感神经方法

美国Mercator MedSystems公司生产了一种Bullfrog微注射导管（一侧带充气球囊），其对侧有一根极细的注射针头，导管到位后，将针头探出，穿刺至肾动脉外膜层下，注射药物呱乙啶。该药在1960年就已被证实可治疗中重度高血压，其机理为当药物进入肾动脉外膜层下时，组织中的去甲肾上腺素吸收泵特异性地吸收该药进入交感神经，此药在大剂量时可引起线粒体呼吸抑制，并导致免疫反应，使肾动脉交感神经失去作用。此技术正在做临床研究，其结果让我们拭目以待。