本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(12):1220-1226DOI:10.19538/j.fk2021120112【引用本文】周晖,刘昀昀,罗铭,等.《2022NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(12):1220-1226.作者:周晖a,刘昀昀a,罗铭b,林仲秋a作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院,a.妇科,b.放疗科,广东广州510120通讯作者:林仲秋,电子信箱:lin-zhongqiu@163.com子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症,严重威胁女性健康。2021年10月26日,美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了“2022NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1版)”。为使大家更好地了解新版指南,现对其进行简要解读。指南讨论的范围包括子宫颈鳞癌、腺鳞癌、腺癌以及小细胞神经内分泌癌。1 新版指南主要更新(1)持续性或复发转移子宫颈癌的监测方法为针对可疑部位进行影像学检查或选择性活检。在此基础上新增:可采用有效的或经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的基因组分析(CGP),如转移部位的组织活检难以获取可考虑血浆ctDNA检测进行CGP。(2)子宫颈神经内分泌癌组织形态学上类似于肺神经内分泌癌。子宫颈小细胞神经内分泌癌免疫组化通常表现为染色粒素、CD56、突触素呈阳性。(3)影像学检查原则进行了较大修改:FIGOⅠB1~ⅠB3期不保留生育功能的患者首选盆腔增强MRI评估局部病灶;首选颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT或PET-MRI评估全身情况。保留生育功能患者首选盆腔MRI评估局部病灶和肿瘤与子宫颈内口的距离;MRI有禁忌者可行经阴道超声检查进行评估。全子宫切除术后意外发现的子宫颈癌患者,建议行颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT评估转移性疾病和盆腔MRI评估盆腔残留病灶。Ⅱ~ⅣA期患者亦首选盆腔增强MRI评估局部病灶。小细胞神经内分泌癌首选颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT+脑部MRI进行评估。(4)复发转移性子宫颈癌(鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌)一线联合治疗更新:PD-L1阳性患者首选帕博利珠单抗+顺铂/紫杉醇±贝伐珠单抗或帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗方案(1类证据);二线治疗药物新增纳武单抗用于PD-L1阳性患者(2A类证据);其他药物新增Tisotumabvedotin-tftv(抗体药物偶联物)(2A类推荐)。2 手术分期采用2018国际妇产科联盟(FIGO)手术分期,影像学和手术病理评估均纳入分期。见表1。 3 手术原则3.1 锥切和单纯子宫切除术(即筋膜外子宫切除术) ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润保留生育功能者可行锥切,切除部分子宫颈及子宫颈管组织。锥切切缘至少有3mm的阴性距离,切缘阴性是指无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变。推荐冷刀锥切,切除深度至少为10mm,已生育者可增加到18~20mm。如能达到足够的切缘,也可采用环形电切除术(LEEP)。应尽量整块切除,保持标本的完整性。切除组织的形状和深度需与病灶大小、形状和病变部位相适应。位于子宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌,锥切应设计成一个窄长锥形,延伸至子宫颈内口以避免遗漏子宫颈管病变。推荐在锥顶上方的子宫颈管取样以评估是否残留病灶。不保留生育功能者,经锥切确诊的ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润者可行单纯筋膜外子宫切除术。ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者,保留生育功能者可行锥切加前哨淋巴结(SLN)显影。不保留生育功能着按ⅠA2处理,行改良根治性子宫切除术+双侧盆腔淋巴结切除术(或SLN显影)。3.2 根治性子宫切除术+双侧盆腔淋巴结切除术(或SLN显影) 是ⅠA2~ⅠB2及部分ⅠB3~ⅡA1期患者的首选治疗方法。相比筋膜外子宫切除术切除了更多宫旁组织,包括部分主韧带、宫骶韧带、阴道上段和盆腔淋巴结,必要时切除腹主动脉旁淋巴结。根治性子宫切除术的标准术式是开腹入路(1类)。前瞻性随机对照试验表明,微创根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术相比,无病生存率(DFS)和总体生存率(OS)较低。此外,最近的2项研究还表明,对于ⅠA2~ⅠB1期子宫颈癌,微创根治性子宫切除术与开腹手术相比OS更低。QM分型描述了三维(3D)切除程度和神经保留情况(无更新,详见本刊2020年第36卷第2期132页表1)。3.3 腹主动脉淋巴结切除 通常限于肠系膜下动脉(IMA)的水平。可根据临床和影像学结果调整手术范围。主动脉旁淋巴结受累与原发肿瘤>2cm、髂总淋巴结转移密切相关。GOG85、GOG120和GOG165研究的结果数据分析显示,对腹主动脉旁淋巴结阳性的患者来说,手术分期比影像学分期的预后更好。有研究提示,在主动脉旁淋巴结受累患者中,将放射野延伸至主动脉旁区域有益,尤其是对于小的淋巴结转移的患者。比较手术分期和影像学分期评估主动脉旁淋巴结受累的临床研究正在进行。专家组建议对≥ⅠB1期患者进行主动脉旁淋巴结切除。3.4 根治性子宫颈切除术 适用于ⅠA2~ⅠB1保留生育功能者。经阴道广泛子宫颈切除+腹腔镜下淋巴结切除(SLN显影)适用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期需要保留生育功能的患者。宫旁和阴道上段的切除范围同B型根治性子宫切除术,但保留子宫体。已报道有300多例妊娠,中孕期流产率为10%,72%的患者可维持到孕37周或以上。经腹根治性子宫颈切除术与经阴道途径相比能切除更多的宫旁组织,适用于部分ⅠB1~ⅠB2期患者,手术范围类似C型根治性子宫切除术。3.5 ⅡB期及以上的晚期病例 通常不采用手术治疗。大多数美国的晚期患者采用放化疗。在有些国家,部分ⅡB期病例可能首选根治性子宫切除术或新辅助化疗后进行根治性子宫切除术。3.6 放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者 采用盆腔器官廓清术仍有治愈的可能。术前需明确是否存在远处转移。如复发局限于盆腔,可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘,可保留盆底肌肉和肛门括约肌。盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围无更新(详见本刊2020年第36卷第2期133页表2)。盆腔器官廓清术很少用于初治,仅用于不宜盆腔放疗或因既往患有其他疾病,已接受过盆腔放疗或局部晚期子宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。3.7 SLN显影 该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期子宫颈癌患者手术程序中。前瞻性研究结果支持在早期子宫颈癌患者中检测SLN的可行性,并建议在大部分早期病例中可安全地避免系统的盆腔淋巴结切除。尽管SLN显影可用于病灶直径达4cm的患者,但肿瘤直径<2cm时的检测率和显影效果最好。操作时可直接在子宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体99Tc。通过注射吲哚菁绿(ICG)者用荧光摄像头显影;注射99Tc者使用γ探测器探测;注射染料者直接肉眼观察,从而在术中识别SLN。SLN通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝上部。SLN通常由病理学家进行超分期,从而可以更高程度地检测可能会改变术后处理的微转移。关键技术是严格按照以下检测流程:切除所有显影的淋巴结(这些淋巴结如HE染色无转移,病理专家需采用更高级的检测技术)→切除任何可疑淋巴结(不论有无显影)→一侧没有显影淋巴结时,切除该侧淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。Meta分析结果显示,SLN检测率为89%~92%,灵敏度为89%~90%。Ⅲ期临床试验表明,采用ICG能识别出比蓝色染料更多的SLN(总体和双侧)。 4 放射治疗原则放疗是局部晚期或不能耐受手术者的最佳治疗方法以及根治性子宫切除术后的辅助治疗方法。4.1 一般原则 CT为基础的治疗计划和适形挡块是盆腔外照射(EBRT)的标准。MRI是判断晚期肿瘤患者软组织和宫旁浸润最好的方法。PET则有助于确定淋巴结转移范围和术后是否有异常淋巴结。放疗范围包括已知及可疑肿瘤侵犯的部位。EBRT是作用于有或无腹主动脉旁区域侵犯的盆腔区域。近距离放疗是所有不适合手术的原发子宫颈癌患者根治性放疗中的关键部分,通过腔内±组织间插植的方式实施。对于大多数接受EBRT的患者,放疗期间予同期含铂方案化疗,8周内完成治疗者效果最佳。4.2 一般治疗信息 靶体积:适形放疗中已定义了关于大体肿瘤体积(GTV)、临床靶体积(CTV)、计划靶体积(PTV)、危及器官(OARs)、内部器官运动、剂量-体积直方图(DVH)等用于适形放疗,特别是调强放疗(IMRT)中。特别注意细节和可重复性(包括考虑靶区和正常组织定义、病人和内部器官运动、软组织变形以及严格的剂量学和物理质量保证),这些对于正确地实施IMRT和相关的高度适形技术是必要的。常规的图像引导(如CBCT),应该用于每天判断内部软组织运动。EBRT的范围应该包括大体肿瘤(如果有)、宫旁、宫骶韧带以及距大体肿瘤足够的阴道范围(至少3cm)、骶前淋巴结以及其他危险的淋巴结区域。对于手术及放射影像淋巴结阴性的患者,照射范围应该包括全部髂外、髂内、闭孔和骶前淋巴结区域。对于更高危淋巴结转移的患者(大肿瘤;可疑或确定为低位真骨盆区域淋巴结),靶区需延伸到包括髂总淋巴结区域。对于确定为髂总和(或)腹主动脉旁区域淋巴结转移的患者,建议盆腔扩大野和腹主动脉旁淋巴结区域照射,直到肾血管水平,或者根据累及的淋巴结范围向头侧扩展。对于侵犯阴道下1/3的患者,放疗区域需要包括双侧腹股沟淋巴结区域。EBRT运用多个适形照射野或者容积调强技术实施,如IMRT/VMAT/Tomotherapy。IMRT有助于减少术后照射区域和必要时照射腹主动脉旁淋巴结区域时减少肠道等OARs的剂量。这些技术在需要更高剂量治疗阳性淋巴结时也有价值。但是适形外照射技术(如IMRT或者SBRT)不能常规作为有完整子宫患者的中心病变的近距离放疗的替代治疗。在完成初始EBRT后,对于有宫旁侵犯/盆壁侵犯的选择性的病例可宫旁照射增加5~10Gy。IMRT可同时给予大的阳性淋巴结更高的剂量,而对微浸润给予更低的剂量,称同时补量(SIB)。运用IMRT结合SIB可在更短时间内给予大的阳性淋巴结更高的剂量,同时避开正常组织。依据靶区及OARs的体积,一个SIB靶区可加量至约2.1~2.2Gy/次。有时额外的外照射推量非常必要。淋巴结靶区剂量可通过外照射加量至54~63Gy,但需要特别注意近距离放疗对靶区的贡献,以及慎重考虑邻近OARs剂量。立体定向放射治疗(SBRT)是一种EBRT以1~5次实施非常高剂量照射的方式,可用于独立的转移灶及再照射区域内局限性的病变。4.3 放疗剂量 覆盖微小淋巴结病变的剂量需要外照射剂量约40~45Gy(每天按传统分割1.8~2.0Gy,可能IMRT方式时SIB),可给予未切除的局限性的大的淋巴结病变予高度适形的推量10~20Gy,但需考虑阴道近距离放疗对这部分的剂量贡献。对于多数接受EBRT的患者,在放疗期间需给予同期含铂方案化疗。4.4 初治病例的根治性放疗 有完整子宫的患者(如未手术),原发肿瘤及有转移风险的区域淋巴结通常给予根治性EBRT至大约45Gy(40~50Gy)。外照射的体积要根据手术分期或者影像学分期淋巴结的状况来决定。接着用近距离照射推量原发子宫颈肿瘤,用图像引导(首选)推量30~40Gy或者至A点[低剂量率(LDR)相当的剂量],使小肿瘤的A点总剂量达到80Gy或者大肿瘤的A点≥85Gy(根据指南中建议)。对于非常小的肿瘤(医学上可手术ⅠA1或ⅠA2期),等效剂量(EQD2)D90的剂量可考虑为75~80Gy。大体上不可切除的淋巴结可通过高度适形的(或者减少体积的)外照射予推量10~15Gy。对于图像引导的盆腔外照射时使用更高剂量必须注意避开OARs或者严格限制其剂量。4.5 子宫切除术后的辅助放疗 子宫切除术后病理发现1个或更多危险因素时需补充放疗。放射野至少需包括阴道断端上3~4cm、宫旁组织和直接的淋巴结引流区(如髂内、外淋巴结区、闭孔和骶前)。如确定有淋巴结转移时,放射野的上界还需要相应延伸。通常建议常规分割的45~50Gy,对于未切除的大淋巴结应该用高度适形的外照射推量10~20Gy(并且减少体积的)EBRT。使用更高剂量,特别是EBRT时,必须注意避开OARs或者严格限制其剂量。4.6 术中放疗(intraoperativeradiationtherapy,IORT) 是指在开腹手术时,对有肿瘤残留风险的瘤床或无法切除的孤立残留病灶进行单次大剂量放疗。尤其适合放疗后复发的病例。IORT时,可将高危区域内的正常组织(如小肠和其它内脏)移开。IORT通常选用电子线、后装,或者需匹配术中界定的有风险区域的不同型号的施源器的小型X线装置,进一步限制了辐射涉及的范围和深度,从而避开周围正常组织。4.7 阴道近距离放疗及剂量 近距离放疗是原发子宫颈癌根治性放疗的关键部分。通常采用宫腔内和阴道施源器。根据患者及肿瘤解剖,有完整子宫患者阴道近距离放疗的阴道部分使用卵圆形、环状或者圆柱状施源器(结合宫腔内施源器)。对于更晚期患者或者没有足够肿瘤退缩,组织间插植可以提高靶区剂量并且可能最大限度减小正常组织剂量。阴道近距离放疗前立即或者放疗过程中行MRI检查有助于勾画残留肿瘤形状。如果联合EBRT,近距离放疗通常安排在治疗的后半部分,因足够的原发肿瘤退缩可以有更好的近距离照射剂量分布。对于仔细选择的、非常早期的患者(如ⅠA2),单纯近距离放疗(不结合EBRT)也可作为一种选择。少数腔内近距离放疗无法进行的患者可使用组织间插植。在选择性的术后患者(特别是那些阴道切缘阳性或者切缘靠近病灶的患者),阴道圆柱状施源器可以作为EBRT的补量,通常以阴道表面及黏膜下5mm为参考点。通常的分割方案有黏膜下5mm处5.5Gy×2次或者阴道黏膜表面6Gy×3次。SBRT不能常规作为阴道近距离放疗的替代治疗。A点代表宫旁参考点,是广泛使用的宫旁剂量点。但是A点的限量没有考虑到肿瘤的3D形状,也没有考虑到不同个体的肿瘤和正常组织结构的关系。传统的A点剂量是以40~70cGy/hLDR(低剂量率照射)来认定的。传统的LDR近距离照射,A点是70~80Gy。通常早期患者A点的处方剂量是5.5Gy×5次,大肿瘤或确定为治疗反应不佳的患者6Gy×5次。另一个经欧洲实验证实的合理选择是对于高危临床靶体积(CTV)的腔内剂量是28Gy/4F。组织间插植是一种多针/管插入大体肿瘤/靶区内的一种先进技术。当腔内放疗不能实施或者解剖学上有利于组织间插植时,组织间插植可以最大限度提高靶区剂量而使OAR剂量最小化。3D治疗计划可以用DVHs评估在CT和(或)MRI上评估勾画的OAR体积。剂量和分割方式取决于以前放疗的剂量、靶体积以及OAR剂量。有证据表明,图像引导的阴道近距离放疗提高了治疗效果,也减少了毒性。对于残留的病变,MRI可提供最好软组织图像,阴道近距离放疗前的MRI有助于指导治疗。在没有MRI的情况下,可用CT,但是CT对于判断残留的病变及靶区勾画不够精确。对于高危CTV(HR-CTV)相对2Gy的EQD2的剂量目标是D9080~85Gy;但对于大肿瘤或者治疗反应不佳的剂量目标是HR-CTVD90≥87Gy。正常组织限量应该根据已出版的指南:2-cc直肠剂量≤65~75Gy,乙状结肠2-cc剂量≤70~75Gy,和2-cc膀胱剂量≤80~90Gy。如果这些参数不能达到,可以考虑组织间插植作为补充剂量。如果后装结合盆腔外照射,外照射每次分割剂量是1.8~2Gy/d,使用高剂量率阴道近距离放疗(HDR)要根据线性二次模型将HDR剂量转换为生物学上LDR等效剂量。6Gy×5次的正常剂量HDR近距离照射就是30Gy/5F,相当于LDR的近距离照射的A点(肿瘤替代剂量)40Gy。5 全身治疗(化疗)原则5.1 同期放化疗 一般采用顺铂单药,不能耐受顺铂者可采用卡铂。5.2 一线联合化疗 持续性、复发转移子宫颈癌患者如PD-L1阳性(CPS≥1)首选帕博丽珠单抗+顺铂+紫杉醇±贝伐单抗或帕博丽珠单抗+卡铂+紫杉醇±贝伐单抗(证据等级1)。其他患者首选顺铂+紫杉醇+贝伐单抗或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗(证据等级1)。5.3 单药化疗 顺铂是最有效的化疗单药,被推荐作为一线单药治疗复发或转移性子宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者,顺铂、卡铂或紫杉醇都是合理的一线单药方案。5.4 二线治疗药物 推荐帕博丽珠单抗用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR肿瘤患者;新增纳武单抗用于PD-L1阳性患者。其他推荐药物有:贝伐单抗、白蛋白紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓朴替康、培美曲塞和长春瑞滨(证据等级2B)。新增Tisotumabvedotin-tftv(证据等级2A)。某些情况下可用药物:帕博丽珠单抗用于TMB-H肿瘤,拉罗曲替尼、恩曲替尼用于NTRK基因阳性肿瘤(证据等级2B)。靶向治疗和生物制剂仅在某些特定病例中具有明确作用,使用这类药物仍然需要更多的临床研究数据支持。6 影像学检查原则除了胸部CT不要求增强,指南中提及的MRI及CT均为增强检查,除非有禁忌证。6.1 初始检查影像学检查推荐6.1.1 Ⅰ期 非保留生育功能者FIGOⅠB1~ⅠB3期患者首选盆腔增强MRI评估局部病灶。首选颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT或PET-MRI评估全身情况。根据临床症状及可疑转移病灶可选择其他影像学检查进行诊断。全子宫切除术后意外发现的子宫颈癌患者,建议颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT评估转移性疾病和盆腔MRI评估盆腔残留病灶。保留生育功能患者首选盆腔MRI以评估局部病灶和肿瘤与子宫颈内口的距离;MRI有禁忌者可行经阴道超声检查进行评估。考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT(首选)或胸部/腹部/盆腔CT检查。6.1.2 Ⅱ~Ⅳ期 盆腔增强MRI评估局部病灶范围;颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况;根据临床症状及可疑转移病灶选择其他影像学检查进行诊断;全子宫切除术后意外发现子宫颈癌者考虑颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况,盆腔MRI评估盆腔残留病灶。6.2 随访时影像学检查推荐6.2.1 Ⅰ期 非保留生育功能患者的影像学检查选择基于临床症状及复发/转移灶;ⅠB3期患者或术后有高/中危因素接受辅助放疗及放化疗的患者,在治疗结束3~6个月后可行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT检查;保留生育功能者术后6个月考虑行盆腔MRI平扫+增强检查,之后的2~3年间每年1次;若怀疑复发,根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。6.2.2 Ⅱ~Ⅳ期 治疗结束后3~6个月内行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT检查(首选)或胸部/腹部/盆腔CT平扫+增强检查;治疗结束后3~6个月后选择性行盆腔MRI平扫+增强检查;根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。Ⅳ期患者根据症状或下一步处理决策选用相应的检查方法。可疑复发转移者均建议PET-CT及选用MRI。7 各期子宫颈癌的初始治疗方法ⅠA期子宫颈癌需经锥切诊断。首选冷刀锥切,只要能整块切除和获得足够的切缘,也可用LEEP。有适应证者加子宫颈搔刮术(ECC)。早期鳞癌卵巢转移发生率低,<45岁的绝经前患者可选择保留卵巢。SLN显影在肿瘤直径<2cm者检出率和准确性最高。7.1 保留生育功能 推荐用于病灶小于2cm的鳞癌,普通腺癌并非绝对禁忌。目前尚无数据支持小细胞神经内分泌肿瘤、胃型腺癌等病理类型的患者保留生育功能。不建议伴有高危和中危因素的患者保留生育功能。生育后是否切除子宫由患者和医生共同确定,但强烈建议术后持续性异常巴氏涂片或HPV感染的患者在完成生育后切除子宫。7.1.1 ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润 该期淋巴结转移率<1%,不需要切除淋巴结。建议先锥切。如锥切切缘阴性,术后可随访观察。如切缘阳性,建议再次锥切或行子宫颈切除术。7.1.2 ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期 可选择:(1)根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除,可考虑行SLN显影。(2)锥切+盆腔淋巴结切除,可考虑行SLN显影。锥切切缘阴性者术后随访观察。切缘阳性者,再次锥切或行子宫颈切除术。7.1.3 ⅠB1和选择性ⅠB2期 根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除,可考虑行SLN显影。保留生育功能原则上推荐选择肿瘤直径≤2cm者,可选择经阴道或经腹行根治性子宫颈切除术。肿瘤直径2~4cm者,推荐行经腹根治性子宫颈切除术。7.2 不保留生育功能7.2.1 ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润 先锥切诊断。切缘阴性并有手术禁忌证者,可观察随访。无手术禁忌证者行筋膜外子宫切除术。切缘阳性者最好再次锥切以评估浸润深度排除ⅠA2/ⅠB1期。不再次锥切直接手术者,切缘为高级别鳞状上皮内病变(HSIL)行筋膜外全子宫切除,切缘为癌者行改良根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术(淋巴切除证据等级2B),可考虑行SLN显影。7.2.2 ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期 可选择:(1)改良根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术,可考虑行SLN显影。(2)有手术禁忌证或拒绝手术者,可盆腔外照射+近距离放疗。7.2.3 ⅠB1/ⅠB2和ⅡA1 可选择:(1)根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除(证据等级1)±主动脉旁淋巴结切除(证据等级2B),可考虑行SLN显影。(2)有手术禁忌证或拒绝手术者,盆腔外照射+近距离放疗±含铂的同期化疗。7.2.4 ⅠB3和ⅡA2期(选择手术分期者见7.2.6) 可选择:(1)盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗(证据等级1)。(2)根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除(证据等级2B)。(3)盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗+子宫切除术(适用于放疗效果不佳、子宫颈病灶太大超出近距离放疗覆盖范围)(证据等级3)。7.2.5 术后辅助治疗 初治子宫颈癌手术指征推荐限于≤ⅡA2期,接受初治手术者术后辅助治疗取决于手术发现及病理分期。“高危因素”包括淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润。具备任何一个“高危因素”均推荐进一步影像学检查以了解其他部位转移情况,然后补充盆腔外照射+含铂同期化疗(证据等级1)±近距离放疗。中危因素(肿瘤大小、间质浸润、淋巴脉管间隙阳性)按照“Sedlis标准”(证据等级1)(见表2)补充盆腔外照射±含铂同期化疗(同期化疗证据等级2B)。但中危因素不限于Sedlis标准,如腺癌和肿瘤靠近切缘等。最近的研究提示腺癌淋巴结转移的预测因素可能与鳞癌不同。子宫颈间质侵犯的模式和是否存在淋巴脉管间隙浸润(LVSI)比原发肿瘤大小更能预测淋巴结转移的风险。因此提出了腺癌采用新的间质侵袭模式替代FIGO分期系统,但有待临床进一步验证。主动脉旁淋巴结阳性者先行影像学检查以了解其他部位的转移。如无远处转移者行延伸野外照射+含铂同期化疗±阴道近距离放疗。影像学发现远处转移者,对有指征的疑似部位进行活检,活检阴性者行延伸野外照射+含铂同期化疗±阴道近距离放疗,活检阳性者进行系统治疗加个体化外照射。7.2.6 部分ⅠB3/ⅡA2期(选择手术者见7.2.4)和ⅡB~ⅣA期 可选择影像学分期或手术分期(手术分期证据等级2B)。7.2.6.1 影像学分期 淋巴结阴性者行盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗(证据等级1);若CT、MRI和(或)PET-CT提示盆腔淋巴结阳性/主动脉旁淋巴结阴性,即ⅢC1r者,可选择:(1)盆腔外照射+近距离放疗+含铂同期化疗(证据等级1)±主动脉旁淋巴结放疗。(2)腹主动脉旁淋巴结手术分期,阴性者即ⅢC1p行盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗(证据等级1);主动脉旁淋巴结阳性者即ⅢC2p期,行延伸野放疗+含铂同期化疗+近距离放疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性即ⅢC2r者,行延伸野放疗+含铂同期化疗+近距离放疗。影像学检查发现有远处转移并有临床指征经活检证实转移者,行全身治疗±个体化放疗。远处转移局限于锁骨上淋巴结者,可以选择根治性治疗。如果原发灶已被控制,转移灶在1~5个者可考虑立体定向放疗(证据等级2B)。7.2.6.2 手术分期 指切除腹膜后淋巴结,病理提示(1)淋巴结阴性者,行盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗(证据等级1)。(2)盆腔淋巴结阳性、主动脉旁淋巴结阴性即ⅢC1p期行盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗(证据等级1);ⅢC2p期即主动脉旁淋巴结阳性者,需根据临床指征补充进一步的影像学检查以排除更广泛的转移。无远处转移行延者伸野外照射+含铂同期化疗+近距离放疗。有更远处转移者在可疑处活检,活检阴性者行延伸野外照射+含铂同期化疗+近距离放疗,活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。7.2.7 ⅣB期或远处转移 (1)若适合局部治疗,可考虑局部切除±个体化放疗,或局部消融治疗±个体化放疗,或个体化放疗±全身系统治疗,也可考虑辅助性系统性治疗。(2)不适合局部治疗者,全身系统性治疗或支持治疗。7.3 单纯筋膜外子宫切除术后意外发现的浸润性子宫颈癌 经病理复核确认的ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润者,可随访观察。ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润或ⅠA2/ⅠB1期或切缘阳性或有肉眼残留病灶者,先完善病史、体格检查、血常规(含血小板)和肝肾功能检测及影像学检查。(1)切缘及影像学检查均阴性者,可选择盆腔外照射+近距离放疗±含铂同期化疗。对于已切除的子宫病理无Sedlis标准所述的危险因素者也可行宫旁广泛切除加阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样(主动脉旁淋巴结取样证据等级2B)。术后淋巴结阴性且无残余病灶者可以观察。术后淋巴或切缘或宫旁阳性者,补充盆腔外照射(若主动脉旁淋巴结阳性加主动脉旁区放疗)+含铂的同期化疗(1类证据)±个体化近距离放疗(阴道切缘阳性者)。(2)初次手术切缘为癌,存在肉眼残留病灶、影像学检查阳性、或肿瘤特征符合Sedlis标准者,直接行盆腔外照射(若主动脉旁淋巴结阳性加主动脉旁区放疗)+含铂的同期化疗(证据等级1)+近距离放疗(阴道切缘阳性者)。7.4 妊娠合并子宫颈癌 妊娠合并妇科恶性肿瘤中,最常见的是子宫颈癌,大多数为Ⅰ期患者。是延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出的困难选择。延迟治疗直至胎儿成熟的患者应接受剖宫产,并可在剖宫产的同时行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。根治性子宫颈切除术已在部分早期子宫颈癌患者中成功实施。对那些选择放疗的患者,传统的放疗±化疗需要做适当调整。8 子宫颈小细胞神经内分泌癌8.1 病理特征 子宫颈小细胞神经内分泌癌为形态学诊断。通常与HPV相关,以16和18型多见(18型多于16型)。主要的生长方式呈弥漫型及岛状生长(细胞呈实性巢状,巢周细胞呈栅栏状,伴有间质收缩现象);围血管生长和厚的小梁状生长方式,伴有匍匐状或波浪状的间质血管;不同程度的出现假腺样或菊形团样结构。细胞学特征包括细胞大小一致、胞界不清、胞浆稀少、核染色质呈细颗粒样深染、核分裂象和凋亡易见,核仁不明显,坏死常见。合并子宫颈腺体病变(癌前病变或癌变),可考虑诊断为腺癌混合性神经内分泌癌。鉴别诊断小细胞和大细胞神经内分泌癌是比较困难的,无法鉴别时建议诊断为“高级别神经内分泌癌”。嗜铬粒蛋白、CD56、突触素可能表达阳性。CD56和突触素是最敏感的神经内分泌癌标志物,但CD56缺乏特异性。嗜铬粒蛋白是特异性最高的标志物,但缺乏敏感性,仅约50%~60%的小细胞神经内分泌癌呈阳性。神经元特异性烯醇化酶(NSE)和突触素也可作为标志物,阳性率分别为80%和70%。如果肿瘤表现出小细胞神经内分泌癌的经典形态特征,即使免疫组化标志物阴性,也可诊断,但大细胞神经内分泌癌并非如此。小细胞神经内分泌癌可能仅局灶阳性表达上述标志物(通常为点状细胞质染色),甚至广谱细胞角蛋白也为阴性。多数原发性高级别神经内分泌癌为TTF1阳性,部分患者呈现弥漫性强阳性,但TTF1表达与肺转移无相关。大多数高级别神经内分泌癌的p16染色为弥漫阳性。但是p16阳性不能用来确定肿瘤原发部位。其他部位的神经内分泌癌虽无HPV感染,但仍可能高表达p16。在一些高级别神经内分泌癌中肽类激素表达阳性,包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、5-羟色胺、生长抑素、降钙素、胰高血糖素和胃泌素。8.2 影像学检查8.2.1 治疗前检查 颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT+脑部增强MRI或胸部/腹部/盆腔CT+脑MRI。8.2.2 治疗评估 初治如选择同期放化疗,则行胸部/腹部/盆腔CT±脑MRI;初治如选择新辅助化疗,在接受后续治疗前,应考虑重新评估以排除转移性疾病。8.2.3 随访 颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟PET-CT+脑部MRI或胸部/腹部/盆腔CT+脑MRI。8.3 治疗流程8.3.1 肿瘤局限在子宫颈 (1)肿瘤≤4cm者,适合手术者首选根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样,术后行化疗(依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂)或同期放化疗(盆腔外照射加顺铂+依托泊苷同期化疗,顺铂不能耐受者改为卡铂+依托泊苷);亦可选择同期放化疗+近距离放疗,后续考虑联合其他全身治疗。(2)肿瘤>4cm者,可选择同期放化疗+近距离放疗,后续考虑联合其他全身治疗。亦可选择新辅助化疗(依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂),然后考虑间歇性全子宫切除术,术后辅助性放疗或同期放化疗,后续再考虑联合其他全身治疗。新辅助化疗后也可以后续同期放化疗+阴道近距离放疗,后续考虑联合其他全身治疗。8.3.2 局部晚期(ⅠB3~ⅣA期) 首选同期放化疗+近距离放疗±辅助性化疗(依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂)。亦可选择新辅助化疗,然后同期放化疗+近距离放疗。治疗结束后评估,若缓解,进入随访;若局部病灶持续存在或局部复发,考虑全身治疗/姑息支持治疗/盆腔廓清术。若为远处转移,见7.2.7。8.3.3 远处转移 见7.2.7。9 随访建议治疗后2年内每3~6个月随访1次,第3~5年每6~12个月1次,5年后每年1次。高危患者应缩短随访间隔(如第1~2年每3个月1次),低危患者可以延长(如6个月1次)。至少每年进行1次子宫颈(保留生育功能)或阴道细胞学检查。随访时需进行仔细的临床评估,教育患者了解复发的早期症状,如阴道排液、体重减轻、厌食,盆腔、髂关节、背部或腿部疼痛等。鼓励患者戒烟或减少吸烟。随访过程中不需常规进行影像学检查,有症状或怀疑复发时可选用。复发病例在治疗前需经病理证实。对于肿瘤未控或复发者,治疗前需要进一步行影像学检查或手术探查来评估病情。 10 复发性子宫颈癌的治疗复发子宫颈癌的治疗包括放疗±化疗或手术。局部复发的病例,如果初治没有接受放疗或者复发部位在原来放射野之外,能切除者可以考虑手术切除后继续个体化外照射±全身化疗±近距离放疗。放疗后中心性复发者可考虑盆腔器官廓清术±IORT(证据等级3)。中心性复发病灶直径≤2cm的病例,经仔细选择也可以考虑行根治性子宫切除术或近距离放疗。对于非中心性复发者,可选择个体化外照射±全身化疗或手术切除±术中放疗或全身系统治疗。再次复发的患者选择化疗或支持治疗。11 治疗后管理子宫颈癌患者的治疗包括手术、化疗、激素治疗、放疗和(或)免疫治疗。以上治疗措施可能引起相关并发症从而影响患者身心健康。治疗后管理的重点有以下几个方面:(1)慢性疾病的管理,如心血管疾病、胃肠功能紊乱、淋巴水肿等。(2)关注患者心理健康。(3)详细询问病史、全面体检,并行必要的影像学和(或)实验室检查。(4)询问泌尿生殖系统症状,性功能障碍、围绝经期期症状,如外阴阴道干燥、尿失禁等,如发现异常,则建议转诊给适当的专业服务人员(例如物理疗法、盆底治疗、性疗法、心理疗法)。(5)建议在放射后使用阴道扩张器和保湿剂。 12 讨论近年来,临床研究的不断深入,子宫颈癌的诊治逐步进入精准治疗时代。持续性、复发转移子宫颈癌是治疗的难点,以往的中位生存期为7个月。新版指南的主要更新集中体现在免疫治疗在复发转移子宫颈癌的应用。针对这部分患者,指南新增建议有:(1)重视基因检测:当考虑转移时,最好在转移部位取组织活检明确诊断,并做基因检测。难以获取组织活检时,可考虑血浆ctDNA检测进行基因检测。根据基因检测结果为后续个体化治疗提供依据。(2)免疫治疗进入一线治疗推荐:复发转移性子宫颈癌(鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌)一线联合治疗方案有重要的变化,指南推荐PD-L1阳性患者首选PD-1联合化疗和贝伐珠单抗。此推荐应依据在2021ESMO会议上公布并发表在新英格兰医学杂志的KEYNOTE-826的3期临床研究结果,该研究显示:帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗对比安慰剂能延长PD-L1阳性、持续性、复发转移子宫颈癌患者PFS和OS。该试验纳入全球19个国家151地区持续性、复发转移子宫颈癌患者617例。PD-L1阳性患者尤其CPS>10患者获益更明显。该临床研究为免疫联合化疗及抗血管生成药物进入一线治疗奠定了基础。(3)二线治疗药物新增另外一种免疫治疗药物纳武单抗用于PD-L1阳性患者:相关临床研究phaseⅠ/ⅡCheckMate358纳入24例复发转移子宫颈、外阴、阴道癌患者。19例子宫颈癌中,ORR为26.3%(95%CI9.1~51.2),中位OS为21.9个月。该研究样本量小,可能有偏倚。(4)其他药物新增Tisotumabvedotin-tftv(抗体药物偶联物):该推荐源于innovaTV204/GOG-3023/ENGOT-cx6,2期临床研究,共35个中心入组102例患者,ORR24%(95%CI16%~33%)。有7%的患者达到CR,17%的患者PR。必须指出的是,虽然新版指南将免疫靶向治疗推荐为复发转移子宫颈癌的一线治疗方案,为这部分患者的治疗带来了希望。但是KEYNOTE-826延长PFS也仅2个月左右,2年OS率仅增加约10%,即使加上PD-1,复发转移子宫颈癌的中位生存期也仅仅为10个月左右。我们任重道远!
《FIGO 2018妇癌报告》——子宫颈癌指南解读 原创:林仲秋中国实用妇科与产科杂志1月13日 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年1期95-103页 作者:周晖a,王东雁a,罗铭b,林仲秋a 作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院a.妇科,b.放疗科,广东广州510120 通讯作者:林仲秋,电子信箱:lin-zhongqiu@163.com 子宫颈癌在全球范围而言是最常见的女性恶性肿瘤之一。宫颈癌在中低收入国家更为常见,发病率位居第二,死亡率位居第三。约85%的新发病例及90%的死亡病例发生在社会经济欠发达地区。 1早期筛查与预防 控制宫颈癌发病的两个主要方法是:(1)通过HPV疫苗预防宫颈癌。(2)筛查癌前病变。 1.1宫颈癌的一级预防接种宫颈癌疫苗。HPV主要是通过性生活途径传播。预防性HPV疫苗接种作为预防措施策略应该重点针对开始性活动之前女性,尤其是10~14岁的女孩。目前许多国家可提供3种预防性HPV疫苗:二价疫苗针对HPV16和18;四价疫苗针对HPV16、18、6和11;而九价疫苗针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58。后两种疫苗除预防上述癌前病变及癌症外,还可预防由HPV6、11感染所致的肛门生殖器疣。以上3种疫苗均由病毒样颗粒(VLPs)组成的重组疫苗,不携带病毒基因,因此没有传染性。对于9~14岁的女孩和男孩,建议使用2针方案(0.5 mL,0和5~13个月)。如果第二针是在第一针之后5个月内注射者,则建议加用第3针。对于15岁以上和免疫力低下的人,则无论年龄大小,建议使用3针方案(0.5 mL,0,1,6个月)。WHO目前数据显示HPV疫苗不存在安全性问题。 1.2宫颈癌的二级预防早期发现和治疗癌前病变。HPV疫苗问世后的近几十年内,筛查仍将是宫颈癌预防的首选。通过检测和治疗癌前病变,包括高级别宫颈上皮内病变(CIN 2和3)及原位腺癌(AIS)预防癌症发生。筛查方法包括传统细胞学检查(巴氏涂片)及液基细胞学、HPV检测、冰醋酸染色后用肉眼观察。宫颈抹片仍是主要的筛查工具,鉴于10年前实行HPV疫苗后HPV感染率有所下降,许多医疗保健系统正开始改用HPV初筛。这种筛查具有更高的敏感性和阴性预测值,允许延长筛查间隔,甚至在低收入国家,一生可仅筛查1次。VIA是在宫颈上涂布新鲜制备的3%~5%醋酸1 min后观察醋白病灶。在撒哈拉非洲以南的低收入国家已广泛实施。不同国家应选择因地制宜的宫颈癌筛查方法。选择筛查策略原则是可行、简单、准确、可接受、最高危的女性容易使用。通过疫苗接种和筛查联合,未来消灭宫颈癌存在巨大的可能性。 2 FIGO分期 宫颈癌可通过直接蔓延转移到宫旁、阴道、子宫和临近器官(即膀胱和直肠)。也可通过淋巴管转移到区域淋巴结,即闭孔、髂外、髂内淋巴结,然后再到髂总和主动脉旁淋巴结。晚期还可通过血行途径转移至肺部、肝脏和骨骼等远处器官。原FIGO分期主要基于临床检查。FIGO妇科肿瘤委员会对分期进行了修订,纳入影像学或病理证据,形成了2018分期(见表1)。 3诊断与评估 3.1微小浸润癌ⅠA1和ⅠA2期的诊断基于LEEP(宫颈环形电切术)或冷刀锥切完整病灶的镜下检查,也可以用宫颈切除或全子宫切除的标本进行诊断。浸润深度从原发灶起源的上皮或腺体基底膜向下分别不应大于3 mm或5 mm。修订版不再考虑水平浸润宽度,因会受许多人为因素影响。 淋巴脉管浸润虽不改变分期,但会影响治疗决策。肿瘤扩散到子宫体不影响分期,不影响预后和治疗方案。锥切切缘仍有浸润癌则诊断为ⅠB1期。临床可见的病灶均诊断为ⅠB期。根据病灶的最大径线,在新分期中细分为ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期。 3.2浸润癌活检可用于肉眼可见病灶的诊断,不满意情况下可采用小LEEP或锥切。临床评估仍是最重要的。有条件者可利用影像学辅助评估。允许采用任何可用的影像学方法如超声、CT、MRI、PET,提供肿瘤大小、淋巴结状态、局部或全身转移的信息。对于>10 mm的原发肿瘤MRI是最佳影像学评估方法。若由经验丰富的专家操作,超声诊断也具有良好的准确性。应记录具体采用何种影像学方式以备后续评估。影像学检查的目的是寻找最佳治疗方法,避免手术和放疗双重治疗加重不良反应。检测>10 mm的淋巴结PET-CT比CT和MRI更准确,假阴性率约4%~15%。在结核和炎症高发区,尤其是HIV流行区,大的淋巴结未必提示转移。医生可以根据影像检查或细针穿刺抽吸或活检来确定或排除转移。对于晚期病例,经微创或开腹手术评估主动脉旁淋巴结是否转移明确疾病范围有利于治疗方案的制定。有文献报道手术排除主动脉旁淋巴结转移者预后好于使用影像学排除者。文献报道,治疗前行腹主动脉旁淋巴结(PALNS)分期术,发现18%(8%~42%)的ⅠB~ⅣA期患者存在主动脉旁淋巴结转移。手术并发症的平均发生率9%(4%~24%),淋巴囊肿是最常见的并发症。另一研究显示,临床诊断ⅡB期和Ⅲ期的肿瘤主动脉旁淋巴结阳性率分别是35%和20%。这些病例按新分期归为ⅢC期,因为有淋巴结转移者预后更差。盆腔淋巴结阳性为ⅢC1期;主动脉旁淋巴结受累则为ⅢC2期。需记录这一分期是基于影像学检查(r)还是有病理学证实(p)。以便对数据进行相应的分析和报告。 其他生化检查非必须。浸润性癌患者应进行胸片检查并通过泌尿系超声、静脉肾盂造影、CT或MRI评估是否有肾积水。有临床症状时需行膀胱镜或乙状结肠镜检查来评估膀胱和直肠情况。桶状型颈管癌及肿瘤累及阴道前壁者也推荐膀胱镜检查。可疑膀胱或直肠受累应通过活检和病理学证据证实。泡状水肿不纳入Ⅳ期。 3.3病理分期手术标本或影像引导的细针穿刺细胞学病理报告是评估病灶范围的重要依据。病理学和影像学均为分期依据。初治患者确定分期,在复发时不能再更改,依然按原分期。新FIGO分期和TNM分期在描述疾病的病理解剖学范围方面几乎相同,修订后的FIGO分期与TNM分期更加一致。特殊情况如全子宫切除术后意外发现的宫颈浸润癌,不进行临床分期或纳入治疗统计数据中,必须进行单独报告。 3.4组织病理所有宫颈癌患者均需经病理确诊,且原发为宫颈。组织类型按照WHO 2014年女性生殖器官肿瘤分类标准,包括:(1)鳞状细胞癌:角化、非角化、乳头状,基底细胞癌,疣状,鳞状移型,淋巴上皮瘤样。(2)腺癌(宫颈管,黏液性,绒毛状,子宫内膜样)。(3)透明细胞腺癌。(4)浆液性癌。(5)腺鳞癌。(6)玻璃样细胞癌。(7)腺样囊性癌。(8)小细胞癌。(9)未分化癌。 组织学分级如下:GX:无法评估等级;G1:分化良好;G2:中等分化;G3:低分化或未分化。分级不纳入宫颈癌分期。 4治疗 宫颈癌以手术和放疗为主,化疗为辅。 4.1手术治疗适用于早期宫颈癌。可根据期别和扩散程度选择锥切、全子宫切除、根治性子宫切除等。表2显示根治性子宫切除术的类型。经选择合适的ⅣA期患者可考虑行盆腔廓清术。 4.1.1微小浸润癌FIGOⅠA期。 4.1.1.1ⅠA1期需保留生育功能者,LVSI(-)可行宫颈锥切术,切缘阴性者随访。不需保留生育功能和老年女性推荐筋膜外全子宫切除术。手术可选择开腹、经阴道或经腹腔镜进行。LVSI(+)时,应行改良根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除术。 4.1.1.2ⅠA2期此期有可能发生淋巴结转移,因此行B型或范围更大的根治性子宫切除术,还需切除盆腔淋巴结。在低风险病例中,单纯全子宫切除术或宫颈切除术加盆腔淋巴结切除或前哨淋巴结切除可能已足够。保留生育功能者可选择:(1)宫颈切除术+腹腔镜下(或腹膜外)盆腔淋巴结切除术。(2)经腹、经阴道或腹腔镜下根治性宫颈切除术加盆腔淋巴结切除术。 4.1.2浸润癌FIGOⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期首选治疗方式是手术。通常包括C型根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。手术可采用开腹或者微创,即腹腔镜或者达芬奇机器人手术。 4.1.2.1 FIGOⅠB1期标准治疗方式是C型根治性子宫切除术。符合以下条件时属于低危:肿瘤最大直径<2 cm,宫颈间质浸润小于50%,影像学无淋巴结转移。低危患者也可考虑行改良根治性子宫切除术。因为淋巴结转移的风险高,应切除盆腔淋巴结。有条件者建议采取保留盆腔神经的根治性子宫切除术。自主神经(即腹下神经、内脏神经、盆腔神经丛)盆腔段损伤经常会导致排尿、排便和性功能障碍并伴随生活质量(QOL)下降。 保留生育功能的ⅠA2~ⅠB1期患者可行根治性宫颈切除术,切除宫颈及宫旁组织,将子宫和阴道断端吻合。可经腹、经阴道或腹腔镜进行。经阴道手术者,先用腹腔镜切除盆腔淋巴结并送冰冻病理检查以确保淋巴结阴性,然后再行经阴道广泛宫颈切除术。或者等常规病理检查评估淋巴结状况1周后,再行二次手术完成广泛宫颈切除术。 4.1.2.2 FIGOⅠB2/ⅡA1期初治包括手术或放疗,取决于患者因素和当地卫生资源,二者疗效相当。手术优势体现在:(1)可根据组织病理结果进行准确的术后分期,为患者制定后续个体化治疗方案。(2)去除耐放疗肿瘤。(3)有可能保留卵巢功能,术后需要放疗的患者,术中可以卵巢移位至远离放射野、高至结肠旁沟位置。手术是需要保留卵巢和性功能的年轻女性首选治疗方式。C型根治性子宫切除术的宫颈癌手术的基本术式,切除范围包括子宫、宫旁、阴道上段、部分阴道旁组织及盆腔淋巴结。临近的结缔组织,包括前方的膀胱宫颈韧带(前后叶),侧方的主韧带,后方的宫骶韧带和直肠阴道韧带,也需切除足够的长度。淋巴结切除术也是该术式的基本步骤之一,切除范围包括宫旁淋巴结、闭孔、髂内、髂外和髂总淋巴结。 前哨淋巴结显影尚处于试验阶段,需有更多证据才能纳入常规推荐。在早期宫颈癌即ⅠA~ⅠB2期可能发挥作用。使用蓝色染料和放射性胶体进行双重显影可提高前哨淋巴结的准确性。吲哚菁绿染料近红外技术已被应用于机器人和腹腔镜手术中。LVSI(+)者需考虑切除盆腔淋巴结。 宫颈癌手术途径可选择开腹或微创手术(包括腹腔镜或机器人手术)。LACC试验(Laparoscopic Approach to CervicalCancer)比较开腹手术与腹腔镜或机器人手术治疗早期宫颈癌,结果显示微创手术生存率下降,术中并发症无区别,结论显示对于早期宫颈癌来讲,微创手术比开腹手术复发率更高。需要进一步的研究来证实这些发现。 4.1.3 FIGOⅠB3/ⅡA2期该期肿瘤较大,易合并其他高危因素如淋巴结阳性,宫旁阳性或阴道切缘阳性,均增加了复发风险和术后辅助放疗的可能性。除了淋巴结转移,其他增加盆腔复发风险的危险因素包括:肿瘤最大径线>4 cm,LVSI(+),浸润宫颈外1/3间质。对于这部分患者术后辅助盆腔外照射可降低局部复发并改善无进展生存期。但是双重治疗会增加患者发生严重并发症的风险。治疗方式的选择取决于可采用的资源以及肿瘤和患者的相关危险因素。铂为基础的同期放化疗(CCRT)是ⅠB3/ⅡA2期患者更好的治疗方式。已经证实CCRT作为术后辅助疗法优于单纯放疗。 在放疗设施稀缺地区,可考虑应用新辅助化疗(NACT),其作用包括:(1)降分期以提高手术的彻底性和安全性。(2)控制微转移和远处转移。NACT与标准治疗相比是否能改善预后尚有争议。NACT后手术范围不能缩小,仍为根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除。NACT后很难确定是否需要辅助治疗,因为NACT可能改变了病理结果从而影响评估辅助放疗/CCRT的适应证。建议NACT用于临床研究或者缺乏放疗设备的地区,需要注意的是特别大的巨块病灶和腺癌对NACT的反应率较低。 4.1.4 FIGOⅣA期或复发宫颈癌ⅣA期仅有中心病灶但未累及骨盆或远处转移的患者极少。初治或复发时属于这种情况可考虑盆腔廓清术,通常预后不良。 4.2放射治疗在中低收入国家,大多患者发病时为局部晚期。放疗更具有重要作用。近20年,精细计划和传递技术的发展,以及计算机技术和影像学的应用促进了放射治疗的实践,改善临床效果并降低毒性。虽然不鼓励“双重治疗”,放射治疗除根治作用外,还可以作为术后辅助治疗以减少局部复发,也可以作为姑息治疗缓解晚期无法治愈患者的痛苦。 4.2.1早期宫颈癌的放射治疗(FIGOⅠA、ⅠB1、ⅠB2、ⅡA1期)早期宫颈癌首选手术治疗。对于有手术或麻醉禁忌证的患者,放射治疗在局部控制和生存率方面有同样的效果。合并内科疾病无法手术的微浸润宫颈癌患者,采用单独腔内放疗(ICRT)取得了良好效果。肿瘤<1cm的ⅠB1期患者也可以接受单独ICRT,特别是有外照射放疗(EBRT)相对禁忌证者。A点通常给予60~65 Gy等效剂量。联合使用EBRT和ICRT也是此类患者的治疗选择之一。对于评估可能需要术后补充放疗的患者,首选放疗或同期放化疗以避免叠加治疗产生的相关并发症。Londoni等比较了ⅠB期或ⅡA期患者手术±术后放疗(PORT)和单纯根治性放疗的效果。64%的手术组患者接受了PORT,两组总生存率(83%)和无病生存期(74%)相似。手术组可能因为手术和放疗的不良反应相叠加,严重并发症更高(28%vs.12%)。一项跟踪20年的数据显示放疗和手术相比生存率略有改善(77%vs.72%,P=0.020)。多因素分析证实组织病理类型(P=0.020)、肿瘤直径(P=0.008)、淋巴结状态(P<0.001)是生存相关危险因素。 4.2.2辅助放疗根治性子宫切除术后具有以下预后不良病理因素者,如盆腔淋巴结阳性、宫旁浸润、切缘阳性、深部间质浸润等,可行术后放疗加或不加化疗。根据预后因素可分为高危、中危和低危因素。高危因素包括手术切缘阳性、淋巴结转移或者宫旁扩散,应接受PORT,GOG109显示出了总体生存优势。中危因素包括肿瘤>4 cm、淋巴脉管浸润、宫颈深间质浸润,具有2个中危因素需补充术后放疗,但不加同期化疗。没有高中危因素者为低危患者,不需要补充任何辅助治疗。 PORT应包括覆盖瘤床和引流淋巴结区域的全盆腔EBRT。通常剂量为45~50 Gy。调强放疗(IMRT)是一种先进和精细的放射技术,可减少不良反应。EBRT后阴道近距离治疗的作用尚不明确,对于切缘阳性或肿瘤靠近切缘者、肿瘤直径大或深间质浸润者、宫旁或阴道受累者或广泛LVSI者可考虑应用。通常采用卵圆形或圆筒状施源器对阴道残端的上1/3段行近距离放疗,应包括2周的高剂量(HDR)近距离放疗,每次6 Gy,参考点为阴道圆形或卵圆形施源器外5 mm。 4.2.3 FIGOⅠB3/ⅡA2期的放射治疗ⅠB3期和ⅡA 2期尽管可选择手术,但不推荐手术作为首选初始治疗。因为80%患者需要PORT或CCRT。手术加放疗会增加并发症从而影响生活质量。双重治疗模式也增加了不必要的手术和放疗资源负担。因此,CCRT是ⅠB3期和ⅡA2期的标准治疗方法。CCRT包括外照射和腔内近距离放射治疗。 4.2.4 FIGOⅡB~ⅣA期的放射治疗同期放化疗是局部晚期宫颈癌患者的标准治疗方案。同期化疗是在EBRT过程中每周静脉注射顺铂。依据5项同期放化疗的大型随机试验结果,美国国家癌症中心于1999年建议所有局部晚期宫颈癌患者均应接受CCRT治疗。这些研究表明,CCRT与单独放疗相比,治疗后5年增加10%~15%的生存优势。荟萃分析显示ⅠB2期(现为ⅠB3期)到ⅡB期同期放化疗的获益最大为6%,而ⅢB期获益为3%。同期放化疗还可以减少局部和远处复发,提高无病生存期。在外照射期间每周输注1次顺铂(每周40 mg/㎡,适当水化)是常用的同期化疗方案。无法接受铂类化疗者,氟尿嘧啶为基础的化疗方案是替代方案。一项国际随机对照试验(OUTBACK试验)正在探索同步放化疗后辅助化疗的作用。EBRT联合ICRT使局部控制的可能性最大化,伴随最小的不良反应。EBRT的主要目的是消灭局部病变,缩小肿瘤体积,以利于后续的ICRT。标准的EBRT应通过2或4个盒式技术(表3)来覆盖宫体、宫颈和附件结构、宫旁以及盆腔淋巴结,对全盆腔给予45~50 Gy的放疗剂量。虽然在一些资源匮乏的国家,EBRT通常由Cobalt-60远程治疗机提供,但是现在首选直线加速器,因为它们能提供更高能量束,在深部组织有更均匀的剂量分布,浅表组织相对少散射。近来,为减少正常组织的照射毒性,越来越多应用3D-CRT和IMRT等适形放疗技术。 尽管EBRT在宫颈癌的治疗中发挥重要的作用,但ICRT也是根治性治疗的一个重要组成部分。ICRT能够对原发肿瘤给予高的中心剂量,而对邻近正常器官的剂量陡降。标准ICRT通常使用1个宫腔管和2个卵圆体,或者1个宫腔管和1个环。任何剂量率系统,即低剂量率(LDR)、高剂量率(HDR)或脉冲剂量率(PDR)均可应用,其生存率相当。如果使用图像引导,通常是根据A点或高危临床靶区(HRCTV)给予放疗剂量。使用LDR剂量系统,30~40 Gy分1或2次照射。对HDR剂量系统,采用不同剂量分割,以分割剂量为每周1次,5.5~8 Gy/次,共3~5次。在放疗资源匮乏和需要长途跋涉地区,使用3次分割放疗比5次更现实,并且可以治疗更多患者。EBRT和ICRT的总剂量应达到80~90 Gy。虽然PDR很少使用,但PDR的总治疗时间和剂量跟LDR基本相同。因解剖变异或剂量不足导致ICRT不可行时,应考虑组织间插植近距离放疗。组织间插植近距离放疗包括在模具帮助下穿过会阴,将多根针或导管插入原发肿瘤和宫旁组织中。建议在超声成像下(特别是经阴道超声)进行插植以避免损伤膀胱和直肠等正常组织。回顾性分析显示放疗时间超过9~10周的患者与6~7周内完成放疗的患者相比具有更高的盆腔治疗失败率。因此,在规定时间内完成放疗方案尤为重要,建议8周内完成EBRT和近距离放疗。 4.2.5 FIGOⅣB期/远处转移宫颈癌远处转移患者较为少见,约为2%。治疗计划应考虑到患者的中位生存期仅约为7个月。在腹主动脉旁和锁骨上淋巴结阳性的患者中,同期放化疗可能比全身化疗反应更好,其总生存率和无病生存期分别为69%和57%。预防性扩大野外照射(EFRT)在局部晚期宫颈癌中没有作用。但当主动脉旁淋巴结受累时,应采取EFRT联合同期化疗。IMRT可用于此类患者以减少毒副反应。尽管反应率有限,顺铂仍然是有远处转移患者的标准化疗药物。尽管在反应率上获益小,考虑到同期放化疗后单用顺铂的反应率较低,最近的证据支持以顺铂为基础的双药化疗。顺铂可与紫杉醇、拓扑替康、氟尿嘧啶、吉西他滨或长春瑞滨联合使用。卡铂联合紫杉醇也已经在这些病例中获得成功。 ECOG(美国东部肿瘤协作组)建议对于体力状态0~2的患者可考虑姑息性化疗,也可参加临床试验,尤其是当复发间隔小于12个月时。GOG 240研究了贝伐单抗的治疗效果,用于治疗复发性和转移性宫颈癌时,总生存期增加(17.0vs.13.3个月,死亡风险比为0.71,98%CI为0.54~0.95,单侧检验P=0.004)。不良反应包括增加高血压、血栓、肠瘘等发生率。 5随访 系统性回顾研究显示子宫颈癌初治后中位复发时间是7~36个月。因此,治疗后2~3年内密切随访很重要。建议前2~3年每3~4个月随访1次,然后每6个月随访1次至5年,此后每年随访1次至终身。每次随访,需采集病史和进行临床检查,检测治疗并发症和性心理障碍的发生率,评估疾病复发。常规影像学检查并非必要。若原有盆腔淋巴结转移,需要定期腹部影像学检查。通过体格检查(29%~71%)、胸部X线检查(20%~47%)、CT(0~34%)和阴道穹隆细胞学检查(0~17%)发现无症状的复发性病变。频繁的阴道穹隆细胞学检查并不能明显提高早期复发的发现率。50岁以下切除卵巢的女性可考虑接受激素治疗。后续常规检查应包括甲状腺和肾脏状况的评估及其他以年龄为指导的健康体检以保证生活质量。 6复发病变 复发可能发生于盆腔或腹主动脉旁或远处转移,或两者兼有。盆腔和远处转移的风险随着肿瘤体积的增加而增加。多数复发见于3年内且预后差,患者常死于疾病进展,尿毒症是最常见的终末期事件。治疗方案取决于患者的体力状态、复发和(或)转移的部位和范围及以往所接受的治疗。存在广泛的局部转移或远处转移患者应给予最好的支持治疗和控制症状的姑息性治疗。对于精神状态良好并且转移病灶局限的患者,行含铂双药全身化疗试验。无法通过手术或放疗挽救的局部复发,对全身化疗的反应极差。 6.1局部复发盆腔是最常见的复发部位,无论是手术或放疗后的这部分患者都存在治愈可能。尚未累及盆壁的孤立的中心性盆腔复发,自初治后无瘤间期长和复发病灶最大径不足3 cm是良好的预后因素。初次术后盆腔复发,可行根治性放化疗或盆腔廓清术。在进行任一治疗前,活检获得病理标本确认复发是必要的。加或不加同期化疗的根治性放疗用于初始术后的孤立盆腔复发患者5年无瘤生存率为45%~74%。复发病灶范围和盆腔淋巴结累及状况是影响生存的预后因素。顺铂和(或)氟尿嘧啶同期放化疗可能改善结局。IMRT因小肠、直肠和膀胱的接受的剂量减少,5年总生存期和无进展生存期显著提高(分别为35.4%vs.21.4%,26.1%vs.15.1%),优于常规同期放化疗。盆腔廓清术适用于没有明显腹腔内或骨盆外扩散的患者,并且在复发病灶和盆腔侧壁间存在明显的无肿瘤间隙。由于术后病率高,廓清术仅用于那些有潜在治愈可能的患者,需要就身体和心理需求认真地挑选,同时需就手术并发症及造瘘等进行沟通。术前PET-CT扫描用于排除任何部位远处转移。廓清术总生存率为10%,但仔细选择患者的5年生存期为30%~60%,手术死亡率低于10%。 6.2腹主动脉旁淋巴结复发腹主动脉旁淋巴结是第二常见的复发部位。孤立腹主动脉旁淋巴结复发,大约30%的病例可通过根治放疗或放化疗获得长期生存。初治后超过24个月出现的无症状、小病灶复发患者有较好结局。 7姑息治疗 姑息治疗的目的是控制症状以维持生命尊严和生活质量。随着疾病进展,患者可能会出现各种各样的症状,需要个体化管理。晚期宫颈癌常见的症状包括:疼痛、输尿管阻塞引起的肾功能衰竭、出血、阴道恶臭分泌物、淋巴水肿和瘘。患者需要相应的临床服务如来自社会心理及家人和护理支持,实施疼痛分级管理。口服吗啡在中低收入国家是姑息治疗的一个重要方法。家人及非政府组织的支持有助于节约医疗成本,终末期患者还需要临终关怀机构服务。晚期难治患者常出现与转移性病变相关的症状,短程放疗可用于缓解此类症状。尽管不是标准方案,通常使用1周5个分割剂量的20 Gy或2周10个分割剂量的30 Gy。严重阴道出血的患者可尝试短疗程的EBRT。若失败,ICRT可以非常有效地控制顽固性出血。出血通常在放疗后12~48 h得到控制。腹主动脉旁淋巴结或锁骨上淋巴结肿大导致的疼痛、骨转移和脑转移相关症状的患者,应在更短的时间内给予大分割剂量的姑息性放疗。常用大的单次分割剂量方案、5次分割剂量20 Gy和10次分割剂量30 Gy。 8特殊情况 8.1意外发现的宫颈癌因良性疾病行全子宫切除术后行病理检查时意外发现宫颈浸润癌常有发生。因手术范围不够需后续治疗。建议先行PET-CT(如可行)或盆腹部CT或MRI及胸部影像来评估病灶范围。后续治疗计划根据组织学和影像学的发现来制定。尽管PORT对意外发现的宫颈癌有益,但是患者的预后仍然很差,5年无复发生存率是48%,所以治疗上经常会加上CCRT。来自印度的研究Sharma等报道33例全子宫切除术后意外发现子宫颈浸润癌和50例广泛全子宫切除术后患者采用PORT的结局,意外发现的宫颈癌术后行PORT者5年无复发生存率明显较低(分别为49%和72%,P=0.04)。因此,PORT并不能弥补不全手术的不足。在技术条件许可下,部分患者可能适于再次开腹手术切除宫旁组织及盆腔淋巴结。由于瘢痕形成、粘连及解剖改变,手术具有挑战性,但是确实有治愈的可能,并可评估是否需要CCRT。 8.2妊娠期宫颈癌这类患者的管理需要多学科团队、患者及配偶共同参与。总体而言,妊娠期子宫颈癌的管理遵循与非妊娠期宫颈癌同样的原则。在妊娠16~20周前发现宫颈癌应及时治疗。根据疾病分期采用手术或放化疗。放疗常导致胚胎自然流产。中期妊娠之后,在维持妊娠的同时,可对经选择的患者行手术和化疗。妊娠20周后诊断的ⅠA2~ⅠB2期患者,推迟根治性治疗是一种选择,非妊娠患者相比较并未显示不良预后。分娩时机需要权衡母亲和胎儿的健康获益。在有适当新生儿护理的三级医疗中心分娩时,在妊娠34周前行剖宫产同时根治性子宫切除术。推迟治疗对更晚期病例的生存影响尚不清楚。当计划推迟治疗时,采用新辅助化疗可阻止局部晚期宫颈癌的疾病进展。 9讨论 不像NCCN指南主要只针对美国,FIGO指南面向全世界。但近年来FIGO指南越来越与NCCN指南趋同,只在少数推荐兼顾了经济欠发达地区的医疗卫生条件。本指南涵盖了预防、筛查、分期及治疗全部内容,具有可操作性。表4总结了FIGO指南和NCCN指南推荐的比较,便于大家理解。 关于筛查,初筛采用何种方法近年引起广泛争议,指南指出单一的筛查方法不可能普遍适用,不同国家选择因地制宜的宫颈癌筛查方法。HPV检测及醋酸肉眼试验用于贫困地区的筛查具有更高效率。 2018分期做了较大改动。微浸润癌ⅠA1和ⅠA2期的诊断仅考虑浸润深度,不再考虑水平浸润宽度。为何删除水平浸润宽度在指南中并无详细说明,根据我们自己和病理专家的经验,对于鳞癌来讲,浸润深度7 mm者极少。腺癌常为多点病灶,浸润宽度常>7 mm,按旧分期的浸润宽度标准,很多极早期的宫颈腺癌会被分为ⅠB1期。在2018分期未公布前,对于宫颈腺癌病理专家多已不再采用浸润宽度这个指标,常按Silva分型来诊断。这个改动对鳞癌的影响在于≥3张切片的微浸润,按照旧分期有些医生把它当为ⅠB1期处理,若按新分期,是不需要按ⅠB1处理的。LVSI仍然不改变分期,但会影响治疗决策:ⅠA1/LVSI(+)需按ⅠA2处理,LVSI(+)是术后补充治疗的一个中危因素,鳞癌仍需参考Sedlis标准,腺癌则参考“四因素模型”。 肿瘤直径大于4 cm也是一个中危因素,旧分期为ⅠB2期。新分期中将其分为ⅠB3期。Gemer等发现肿瘤≥2 cm者伴淋巴脉管间隙受累中的89%和伴有间质浸润>10mm的76%患者术后接受了放疗。他们建议早期宫颈癌患者行根治性子宫切除术前需评估肿瘤大小和LVSI以制定合理的治疗方案,尽量避免同时接受手术和放疗双重治疗。 基于以上研究,肿瘤直径超过2cm在新分期系统被视为一个截断值,将ⅠB期细分为ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3。根据新分期,今后保留生育功能的宫颈广泛手术方法和指征可归纳为:ⅠB1期经阴道,ⅠB2经腹或腹腔镜,ⅠB3不推荐保留生育功能。肿瘤扩散到子宫体和卵巢均被忽略的原因在其发生率均较低。有文献显示宫颈癌扩散到子宫体的发生率仅为0.33%。最近的文献表明,子宫颈癌患者的卵巢转移率为:鳞癌1%~2.5%,腺癌
《2019 NCCN宫颈癌临床实践指南(第1版)》解读 周晖,白守民中国实用妇科与产科杂志2018-09-07 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年9期1002-1009页 作者:周晖a,白守民b,林仲秋a 作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院,a.妇科,b.放疗科,广东广州510120 通讯作者:林仲秋,电子信箱:lin-zhongqiu@163.com 2018年8月9日,美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了《2019 NCCN宫颈癌临床实践指南(第1版)》。为使大家更好地了解新版指南,现对其进行简要解读。 1 新版指南主要更新 (1)ⅠB2期及以上宫颈癌术前检查可考虑行麻醉下膀胱镜检查。(2)ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期初始治疗:保留生育功能者可选择锥切+盆腔淋巴结切除术。不保留生育功能者可选择次广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术。均不再推荐行腹主动脉旁淋巴结取样。(3)手术分期提示腹主动脉旁淋巴结阳性,后经影像学或病理活检证实不存在远处转移的患者,术后辅助治疗表述更改为:延伸野外照射+顺铂为基础的同步化疗±阴道后装放疗。(4)意外发现的ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润或ⅠA2、ⅠB1期宫颈癌,如切缘阴性且影像学无阳性发现者,无符合Sedlis标准放疗危险因素者,可选择放疗或行宫旁广泛性切除加阴道上段切除+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样。(5)广泛性子宫切除术可选择经腹、腹腔镜或机器人技术。鉴于近期有随机对照研究显示,早期宫颈癌患者经腹腔镜手术生存结局较开腹手术差,因此术前需将不同手术方法的风险和益处明确告知患者。(6)腹主动脉旁淋巴结切除一般在肠系膜下动脉(IMA)下水平进行。更高范围的切除可以根据临床和影像学结果进行调整。(7)顺铂/吉西他滨联合方案不再纳入复发或转移性宫颈癌的一线化疗方案。(8)放疗原则新增:对于宫旁或盆壁大的病灶,可考虑在全盆放疗结束后给予宫旁加量。 2 分期 仍采用国际妇产科联盟(FIGO)临床分期,在该分期中,辅助检查仅限于阴道镜检查、活检、宫颈锥切术、膀胱镜和直肠乙状结肠镜检查。影像学和手术分期不纳入评估。CT、MRI、联合PET-CT和手术分期常常用于指导治疗方案设计。区域淋巴结转移定义N分期(表1)。 ? 3 手术原则 宫颈癌手术治疗根据临床分期进行分级手术。 3.1锥切和单纯子宫切除术(即筋膜外子宫切除术) 3.1.1需保留生育功能者ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润者可行锥切,切除部分宫颈及宫颈管组织。切缘至少有3mm的阴性距离。推荐冷刀锥切,也可以采用环形电切术(LEEP),应尽量整块切除,保持标本的完整性。小心操作以减小电器械对组织边缘的影响。切除组织的形状和深度需与病灶大小、形状和病变部位相适应。例如,对于位于宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌,锥切应设计成一个窄长锥形,延伸至宫颈内口以避免遗漏宫颈管病变。锥切术可分诊断性锥切和治疗性锥切。 3.1.2不保留生育功能者经锥切确诊的ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润者可行单纯子宫切除术。ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者,按ⅠA2期处理,行次广泛(改良根治)性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术(或前哨淋巴结显影)。 3.2广泛性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术(或前哨淋巴结显影)广泛性子宫切除术较筋膜外子宫切除术切除了更多宫旁组织,包括部分主韧带、宫骶韧带和阴道上段。阴道的切除长度在ⅠA2期为1~2 cm,ⅠB1或ⅡA1期为阴道的上1/4或1/3。需切除盆腔淋巴结,必要时切除腹主动脉旁淋巴结。广泛性子宫切除可以选择经腹、腹腔镜或机器人辅助腹腔镜技术。鉴于近期有随机对照研究显示,早期宫颈癌患者经腹腔镜手术生存结局较开腹手术差,因此术前需将不同手术方法的风险和益处明确告知患者。 QM分型是子宫切除术现代分型,见表2。 ? 3.3经阴道广泛性宫颈切除术加腹腔镜下淋巴结切除(或前哨淋巴结显影)用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期、病灶直径≤2cm、需要保留生育功能的患者。宫旁和阴道上段的切除范围同B型广泛性子宫切除术,但保留子宫体。经腹广泛性宫颈切除术能切除更多的宫旁组织,适用于病灶直径2~4cm的ⅠB1期患者。手术范围类似C型广泛性子宫切除术。 3.4ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用手术治疗在美国,大多数晚期患者采用放化疗。在有些国家,部分ⅡB期病例可能首选广泛性子宫切除术或新辅助化疗后进行广泛性子宫切除术。 3.5放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者采用盆腔器官廓清术仍有治愈的可能术前需明确是否存在远处转移。如复发局限于盆腔,可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘,可保留盆底肌肉和肛门括约肌。 表3总结了盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围。盆腔器官廓清术很少用于初始治疗,仅用于不宜盆腔放疗或因既往患有其他疾病,已接受过盆腔放疗或局部晚期宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。 ? 3.6前哨淋巴结显影该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期宫颈癌患者手术程序中。尽管可用于病灶直径达4cm的患者,但肿瘤直径<2cm时检测率和显影效果最好。操作时可直接在宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体99mTc。通过注射吲哚菁绿(ICG)者用荧光摄像头显影;注射99mTc者使用γ探测器探测;注射染料者直接肉眼观察,从而在术中识别前哨淋巴结。前哨淋巴结通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝上部。前哨淋巴结显影的关键技术是严格按照以下检测流程:切除所有显影的淋巴结(这些淋巴结如HE染色无转移,病理专家需采用更高级的检测技术)→切除任何可疑淋巴结(不论有无显影)→一侧没有显影淋巴结时,切除该侧髂内和髂外等高危淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。 4 放射治疗原则 4.1外照射放疗(EBRT)以CT为基础的计划设计和适形铅挡块技术是目前EBRT的标准方法。MRI是判断肿瘤浸润周围软组织和宫旁的最佳辅助检查。对不能手术的宫颈癌患者,PET有助于确定转移淋巴结的范围,而且有助于对术后残留阳性淋巴结的诊断。 外照射的靶区需要包括大体肿瘤区(如果存在)、宫旁、宫骶韧带、骶前淋巴结及其他可能受累淋巴结和足够的阴道组织(距离肿瘤至少3cm)。如手术或影像学检查未发现阳性淋巴结,照射范围需包括髂外淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结和骶前淋巴结群;如淋巴结转移的风险较大(如肿瘤体积大,可疑或确定低位真骨盆内淋巴结转移),照射范围还需要增加髂总淋巴结区;而对于髂总或腹主动脉旁淋巴结转移患者,则需要进行盆腔延伸野及腹主动脉旁淋巴结照射,照射野上界应达肾血管水平或根据淋巴结范围继续向头侧延伸,如病变已侵犯阴道下1/3,双侧腹股沟淋巴结也应包括在照射范围内。 常规分割下(1.8~2.0Gy/d)外照射控制镜下微转移灶所需剂量约为45Gy,如有未切除的肿大淋巴结,局部需推量10~20Gy或增加近距离放疗。多数患者在外照射期间,都辅助以铂类为基础的同期化疗,化疗方案为顺铂单药或顺铂+氟尿嘧啶(5-FU)。对于宫旁或盆壁大的病灶,可考虑在全盆放疗结束后给予宫旁加量。 调强放疗等高适形度放疗技术不仅能给区域淋巴结以大剂量照射,对于术后需行腹主动脉旁淋巴放疗的患者,还可以减少肠道等危及器官的剂量。但是对于初治中心性病变的宫颈癌患者来说,精确放疗如调强放疗和体部立体定向放疗(SBRT)不能常规取代近距离放疗。开展调强等适形放疗技术时,应注重治疗的重复性,包括靶区和正常组织的界定,患者内脏器官的运动及软组织形变,并进行严格的剂量和物理质控。建议每日行锥形束CT(CBCT)等图像引导技术以明确是否有组织移位。 在适形放疗尤其调强放疗中,大体肿瘤区(GTV)、临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)、危及器官(OARs)、剂量体积直方图(DVH)等概念已经被明确定义。立体定向放疗(SBRT)是通过1~5次分割照射,将外照射聚焦达到一个很高剂量的放疗方法,可能对局限性病灶或孤立转移病灶有较好的效果。 4.2近距离放疗近距离放疗是宫颈癌根治性放疗的重要治疗手段。通常通过宫腔管和阴道施源器实施。阴道施源器通常有卵圆形、环状形和柱状体,可根据患者生理及肿瘤的解剖特点进行选择。治疗时,阴道施源器与宫腔管相连同时进行治疗。放疗前MRI有助于确定残余肿瘤几何形状。在患者接受EBRT时,近距离放疗通常在放疗后期进行,这时肿瘤体积已明显缩小,使得施源器放置的部位能够达到近距离治疗的理想几何形状。对部分极早期患者(如ⅠA2期),也可选择单纯近距离放疗。少数情况下,由于患者解剖因素或肿瘤形状无法进行近距离放疗时,可以选择组织间插植放疗,但是这种方法只能在有经验的单位由专家开展,如没有条件,尽早转诊给有经验的单位也是确保疗效的重要途径。 已行子宫切除术的患者,尤其是阴道切缘阳性或靠近切缘的患者,EBRT后,可使用阴道柱状施源器对阴道残端推量放疗,剂量参考点通常设在阴道黏膜下5mm处,治疗方案一般为5.5Gy×2次(黏膜下5mm为参考点)或6Gy×3次(阴道表面为参考点),SBRT不能常规替代近距离放疗。 迄今为止,A点一直是最广泛使用的剂量参考点,代表宫颈旁剂量,但A点局限性在于没有考虑到肿瘤的三维形状及肿瘤与正常组织结构的相互关系。通常,A点的处方剂量为早期病变5.5Gy×5次,肿瘤较大或放疗不敏感者6Gy×5次。已有证据表明,图像引导的近距离放疗可以提高患者的生存率并减少治疗副反应。MRI提供了残留肿瘤最佳的软组织图像,在近距离治疗前行MRI检查,可以帮助确定肿瘤范围。没有MRI设备时也可以使用CT,但CT对病灶范围的确定及靶区的勾画都远不如MRI准确。通过外照射和近距离放疗,高危CTV(HR-CTV)靶区剂量需达到80Gy(2Gy单次分割等效生物剂量,EQD2),而对于肿瘤体积大或部分不敏感患者靶区剂量应该达到87Gy。根据已出版的指南,正常组织的限定剂量为:直肠≤65~75Gy;乙状结肠≤70~75Gy;膀胱≤80~90Gy。如果达不到这些参数要求,应该考虑使用组织间插值技术。 4.3放疗剂量图像引导的近距离放疗技术鼓励处方剂量采用HR-CTV。一直以来,近距离放疗最常用剂量系统是在解剖基础上,对A点进行明确定义,并结合对子宫和阴道放射源的驻留和活性的分配进行规范化而建立的,同时,也对标准化的B点、膀胱点和直肠点进行剂量分析。目前3D图像引导的近距离放疗技术都致力于优化肿瘤靶区的覆盖,同时减少邻近膀胱、直肠和肠管的照射。然而,既往的经验和对照研究以及即将开展的临床研究,都是以A点剂量系统为基础,建议在使用图像引导的近距离放疗增加放疗剂量时,治疗剂量不应低于传统A点剂量系统的推荐。 NCCN指南对A点的剂量推荐都是以传统的、经广泛验证的低剂量率近距离(LDRs)治疗剂量分割为基础。在这个剂量系统里,外照射采用每天1.8~2Gy,近距离放疗采用A点LDRs的剂量为40~70cGy/h。如果使用高剂量率(HDR)进行近距离放疗,则需通过线性二次模型将A点HDR的剂量转换为具有相同生物学效应的LDR剂量。联合使用EBRT时,近距离放疗计划有很多种,但最常用的HDR方法是采用5次宫腔和阴道施源器插入,每次A点剂量为6Gy,A点总剂量达到30Gy/5次,转化为LDR等效生物学剂量为A点40Gy。欧洲的临床研究也建议,对于高危CTV,28Gy/4次也是一个合理的使用方法。小肿瘤和消退迅速的肿瘤可以适当减小近距离放疗的剂量。 4.4初治病例的根治性放疗未接受手术的初治宫颈癌患者外照射靶区应根据手术及影像检查确定的淋巴结状态而定,原发肿瘤及区域淋巴引流区的外照射剂量约为45Gy(40~50Gy),并使用近距离放疗对原发肿瘤进行推量,使A点剂量增加30~40Gy(LDR等效剂量)。根据指南建议,这时A点总剂量在体积小的肿瘤要达到80Gy,体积大的肿瘤要≥85Gy。存在明显增大且未切除的淋巴结,需要使用高适形度的EBRT追加放疗,额外给予10~15Gy。高剂量照射尤其使用EBRT时,需要特别注意正常组织的放疗耐受剂量,严格控制位于高剂量区内的正常器官照射剂量,避免过量照射。 4.5子宫切除术后的辅助放疗子宫切除术后病理学检查发现高危或中危因素时需补充术后辅助放疗。放疗野至少需要包括以下部位:阴道断端下3~4cm、宫旁组织和邻近的淋巴结引流区(如髂外淋巴结和髂内淋巴结)。确定有淋巴结转移时,放射野的上界还需要相应延伸,通常推荐按标准分割放疗,剂量为45~50Gy。对于不能切除的肿大淋巴结,需要通过高适形度EBRT追加剂量10~15Gy,高剂量照射尤其使用EBRT时,需要特别注意正常组织的放疗耐受剂量。 4.6术中放疗(IORT)IORT是指在开腹手术时,对存在有残留风险的瘤床或无法切除的孤立性残留病灶进行单次、高聚焦的大剂量放疗。尤其适合放疗后复发病例。进行IORT时,可手动直接将正常组织(如肠管和其他器官)从辐射区中推开。IORT通常使用电子线,可根据风险区域的大小选择不同的施源器,这样就可以限制照射的面积和深度,避免周围正常组织接受不必要的照射。 5 全身治疗(化疗)原则 5.1同期放化疗药物顺铂或顺铂+5-FU,顺铂不耐受者可采用卡铂。 5.2一线联合化疗顺铂一直被认为是转移性宫颈癌最有效的药物。以顺铂为基础的联合方案如顺铂+紫杉醇+贝伐单抗(证据等级1)、顺铂+紫杉醇(证据等级1)、顺铂+拓扑替康(证据等级2A)已广泛用于临床研究。联合方案反应率、无进展生存期均优于顺铂单药。美国食品和药品监督管理局(FDA)已经批准顺铂/拓扑替康用于晚期宫颈癌。顺铂+紫杉醇联合或卡铂+紫杉醇联合方案因毒性较低更易于管理。GOG204对4种顺铂双药方案(顺铂+紫杉醇,顺铂+拓扑替康,顺铂+吉西他滨,顺铂+长春瑞滨)进行了比较,发现顺铂+紫杉醇优于其他方案,且血小板减少症和贫血症发生率更低。GOG240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案(顺铂+紫杉醇+贝伐单抗或拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗),发现接受贝伐单抗的患者总生存期改善(17.0个月vs.13.3个月,P=0.004)。拓扑替康+紫杉醇(证据等级2A)未显示出优于顺铂+紫杉醇方案。虽然贝伐单抗导致了更高的毒性(例如高血压、血栓栓塞事件和胃肠瘘),但不具有统计学意义。FDA最近批准贝伐单抗与紫杉醇和顺铂或拓扑替康联合用于治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌。 日本临床肿瘤研究组(JCOG)0505Ⅲ期临床研究结果显示,卡铂+紫杉醇(证据等级2A)较顺铂+紫杉醇用于转移或复发性宫颈癌总生存期相当且具有更好的耐受性,便于毒性反应的管理。但在之前未接受过铂类药物的患者中,TP方案(紫杉醇+顺铂)的总生存期高于TC方案(紫杉醇+卡铂)。因此,NCCN专家组推荐卡铂+紫杉醇可作为先前接受过顺铂治疗患者的1类选项。研究认为,顺铂+紫杉醇和卡铂+紫杉醇是转移性或复发宫颈癌应用最广泛的方案,对于不能使用紫杉醇的患者,可采用顺铂+拓扑替康替代。 5.3单药化疗顺铂是最有效的化疗单药,被推荐作为一线单药治疗复发或转移性宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者,单药顺铂、卡铂或紫杉醇姑息化疗都是合理的方案。 5.4二线化疗的药物包括帕姆单抗(用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR肿瘤)、贝伐单抗、多西他赛、5-FU、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓扑替康、培美曲塞(证据等级3)和长春瑞滨(证据等级3)。 6 影像学检查原则 除了胸部CT不要求增强,指南中提及的MRI及CT均为增强检查,除非有禁忌证。 6.1初始检查影像学检查推荐 6.1.1Ⅰ期(1)不保留生育功能者:考虑胸部平片,若有异常,则可行CT平扫检查;可选择性行MRI增强检查以评估局部病灶范围,特别是ⅠB2期患者首选MRI检查;ⅠB1期可考虑全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查;ⅠB2期常规行全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查;全子宫切除术后意外发现宫颈癌的患者考虑全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查以评估转移情况,行盆腔MRI评估盆腔残留病灶。(2)保留生育功能者:考虑胸部平片,若有异常,则可行CT平扫检查;首选盆腔MRI以评估测量病灶范围以及病灶和宫颈内口的距离。不适宜MRI检查者用经阴道超声检查;ⅠB1期可考虑全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查;根据临床症状及可疑转移病灶诊断,选择其他影像学检查。 6.1.2Ⅱ~Ⅳ期行全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查以评估转移情况;盆腔MRI增强检查评估局部病灶范围;根据临床症状及可疑转移病灶诊断,选择其他影像学检查;全子宫切除术后意外发现宫颈癌的患者考虑全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查以评估转移情况,行盆腔MRI评估盆腔残留病灶。 6.2随访时影像学检查推荐 6.2.1Ⅰ期(1)不保留生育功能患者的影像学检查选择应根据临床症状及复发、转移而决定;ⅠB2期患者或术后有高、中危因素需接受辅助放疗及放化疗的患者,治疗结束3~6个月后可行全身PET-CT检查。(2)保留生育功能者:术后6个月考虑行盆腔MRI平扫+增强检查,之后的2~3年间每年1次;若怀疑复发,考虑行全身PET-CT检查;根据临床症状及复发、转移选择其他影像学检查。 6.2.2Ⅱ~Ⅳ期治疗结束后3~6个月内行全身PET-CT检查(首选)或胸部、腹部、盆腔CT平扫+增强检查;治疗结束3~6个月后选择性行盆腔MRI平扫+增强检查;根据临床症状及复发、转移选择其他影像学检查。可疑复发转移者均考虑全身PET-CT。 7 各期宫颈癌的初始治疗方法 7.1ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润该期淋巴结转移率<1%,不需要切除淋巴结。建议先锥切。有适应证者加宫颈管搔刮术(ECC)。锥切切缘至少3mm阴性[无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变(HSIL)]。 7.1.1保留生育功能者如切缘阴性,术后可随访观察;如切缘阳性,再次锥切或行宫颈切除术。目前尚未见数据支持小细胞神经内分泌肿瘤、肠型腺癌或微偏腺癌等病理类型患者可保留生育功能。强烈建议术后持续性异常宫颈细胞学涂片或HPV感染患者在完成生育后切除子宫。 7.1.2不保留生育功能者如锥切切缘阴性并有手术禁忌证者,可观察随访。无手术禁忌证者行筋膜外子宫切除术。切缘阳性者(包括HSIL或癌)最好再次锥切以评估浸润深度排除ⅠA2/ⅠB1期。不再次锥切直接手术者,切缘为HSIL时行筋膜外全子宫切除术,切缘为癌时行次广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术(证据等级2B),可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级2A)。 7.2ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期 7.2.1保留生育功能者可选择:(1)锥切+盆腔淋巴结切除术。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级2A)。锥切切缘阴性者术后随访观察。锥切切缘阳性者,再次锥切或行宫颈切除术。(2)直接行广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级2A)。完成生育后对于持续性HPV阳性或细胞学异常或有手术意愿的患者可行子宫切除术,<45岁的鳞癌患者可保留卵巢。 7.2.2不保留生育功能者可选择:(1)次广泛或广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级2B)。<45岁的鳞癌患者可保留卵巢。(2)盆腔外照射+近距离放疗。 7.3ⅠB1和ⅡA1期 7.3.1保留生育功能限于ⅠB1期鳞癌患者推荐行广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级2A)。原则上推荐选择肿瘤直径≤2cm者,可选择经阴道行广泛性宫颈切除术。肿瘤直径2~4cm者,应行经腹或经腹腔镜、机器人辅助腹腔镜的广泛性宫颈切除术。 7.3.2不保留生育功能者可选择:(1)广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术(证据等级1)±腹主动脉旁淋巴结取样(证据等级2B)。可考虑行前哨淋巴结显影(证据等级2A)。<45岁的鳞癌患者可保留卵巢。(2)盆腔外照射+阴道近距离放疗(A点总剂量80~85Gy)±含顺铂的同期化疗。 7.4ⅠB2和ⅡA2期可选择:(1)根治性盆腔外照射+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗,A点剂量≥85Gy(证据等级1)。(2)广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样(证据等级2B)。(3)盆腔外照射+顺铂同期化疗+近距离放疗,A点剂量75~80Gy,放疗后行辅助性子宫切除术(证据等级3)。以上3种推荐中,首选同期放化疗。第3种选择同期放化疗之后进行辅助性子宫切除术还存在争议。该做法可减少盆腔复发、但不改善总生存率,却增加并发症,故只适用于放疗结束后仍有肿瘤残留、或病灶或子宫已超出近距离放疗所能达到的放疗区域的患者。腹腔镜手术可减少术后并发症。 7.5ⅡB~ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期可选择手术分期,也可先进行CT、MRI、PET等影像学评估。 选择先行影像学检查者,未发现淋巴结转移,可行盆腔外照射+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗(证据等级1);若盆腔淋巴结阳性且腹主动脉旁淋巴结阴性时,可选择:(1)盆腔外照射+阴道近距离放疗+含顺铂同期化疗(证据等级1)±腹主动脉旁淋巴结放疗。(2)腹膜外或腹腔镜淋巴结切除术,术后病理腹主动脉旁淋巴结阴性者,行盆腔放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗(证据等级1);腹主动脉旁淋巴结阳性者,行延伸野放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结均阳性时,行延伸野放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗。影像学检查发现有远处转移并经有临床指征活检证实转移者,行全身化疗±个体化放疗。局限于锁骨上淋巴结转移者可能可以采用根治性治疗。 手术分期是指先行腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术(证据等级2B),根据淋巴结情况选择相应的处理:(1)盆腔和腹主动脉旁淋巴结均阴性,可采用盆腔外照射+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗(证据等级1)。(2)盆腔淋巴结阳性、腹主动脉旁淋巴结阴性,可行盆腔外照射+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗(证据等级1)。(3)腹主动脉旁淋巴结阳性者,需根据临床指征补充进一步的影像学检查以排除更广泛的转移。确定无其他远处转移时,行延伸野外照射+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗。影像学检查发现有更远处的转移,有临床指征者在可疑处活检,活检阴性者行延伸野外照射+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗;活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。 7.6术后辅助治疗取决于手术发现及分期。淋巴结、宫旁浸润及切缘阴性者,可以观察或根据是否存在中危因素(肿瘤大小、间质浸润、淋巴脉管间隙阳性)按照“Sedlis标准”(见表4)补充盆腔外照射(证据等级1)±含顺铂同期化疗(化疗证据等级2B)。 ? “高危因素”包括淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润。具备任何一个“高危因素”均推荐术后补充盆腔外照射+顺铂同期化疗(证据等级1级)±阴道近距离放疗。阴道切缘阳性及阳性切缘小于5mm者,阴道近距离放疗可以增加疗效。 腹主动脉旁淋巴结阳性者处理如上“手术分期”。 7.7意外发现的宫颈癌意外发现的宫颈癌是指单纯筋膜外子宫切除术后意外发现的浸润性宫颈癌。ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润者,可随访观察;ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润或ⅠA2、ⅠB1期或切缘阳性或有病灶残留者建议完善病史、体格检查、血常规(含血小板)和肝肾功能检测及影像学检查。(1)切缘及影像学检查均阴性者,可选择放疗或手术。行盆腔外照射+含顺铂同期化疗±个体化近距离放疗。对于全子宫切除病理如无Sedlis标准所述危险因素者可行宫旁广泛性切除加阴道上段切除+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样。术后淋巴结阴性且无残余病灶者可以观察;术后淋巴结或切缘或宫旁阳性者建议盆腔外照射±含顺铂的同期化疗。(2)存在残留病灶、影像学检查阳性、或宫旁阳性和(或)切缘阳性或肿瘤特征符合Sedlis标准中危因素者,淋巴结阴性建议行同期放化疗±阴道近距离放疗;淋巴结阳性可考虑切除淋巴结后再行同期放化疗。阴道切缘阳性者,建议行个体化近距离放疗。 7.8妊娠合并宫颈癌宫颈癌是合并妊娠女性中最常见的妇科恶性肿瘤,大多数为Ⅰ期患者。选择延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出的困难选择。推迟治疗直至胎儿成熟的患者应该接受剖宫产,并可在剖宫产的同时行广泛性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。经阴道广泛性宫颈切除术已在部分早期宫颈癌患者中成功实施。对选择放疗的患者,传统的放疗±化疗也许需要做适当调整。 8 随访 建议治疗后2年内每3~6个月随访1次,第3~5年每6~12个月1次,5年后每年1次。高危患者应缩短随访间隔(如第1~2年每3个月1次),低危患者可以延长(如6个月1次)。至少每年进行1次宫颈(保留生育功能)或阴道细胞学检查。随访时需进行仔细的临床评估,教育患者了解复发的早期症状,如阴道排液、体重减轻、厌食,盆腔、髂关节、背部或腿部疼痛等。鼓励患者戒烟或减少吸烟。随访过程中不需常规进行影像学检查,有症状或怀疑复发时可应用。复发病例在治疗前需经病理证实。对于肿瘤未控或复发者,治疗前需行进一步的影像学检查或手术探查来评估病情。 9 复发性宫颈癌的治疗 局部复发的病例,如果既往没有接受放疗或者复发部位在原来放射野之外,能切除者可以考虑手术切除后继续个体化外照射加或不加同期化疗及阴道近距离放疗。再次复发的患者建议参与临床试验或选择化疗或支持治疗。放疗后中心性复发者可考虑盆腔器官廓清术,加或不加术中放疗(IORT)(证据等级3)。复发病灶直径≤2cm的中心性复发病例,也可以考虑行广泛性子宫切除术或阴道近距离放疗。对于非中心性复发者,可选择个体化外照射±化疗或切除加术中放疗或参加临床试验或全身治疗。远处转移或ⅣB期适合局部治疗者,可选择手术切除±外照射或局部消融±外照射或个体化外照射±全身治疗,或者单纯化疗。不适合局部治疗者建议参与临床试验或化疗或最好的支持治疗。 10 结语 新版指南更新内容不多,除了对于ⅠA2期宫颈癌不再推荐腹主动脉旁淋巴结取样,腹主动脉旁淋巴结切除一般到肠系膜下动脉水平,如有指征可切除更高部位的淋巴结等几个小的改动外,我们需要重点注意以下3个问题。(1)近年来,随着腹腔镜手术的开展和医生有意无意的片面夸大腹腔镜技术的优势,腹腔镜手术“微创”的概念已深入人心,越来越多的宫颈癌患者接受了腹腔镜广泛性子宫切除术。2018年3月在美国召开的SGO会议上一项局部晚期宫颈癌(LACC)研究报告给如火如荼的腹腔镜手术“泼了一盆冷水”。该项长达8年的前瞻性多中心随机对照研究显示,早期宫颈癌患者经腹腔镜手术的复发率和病死率均高于开腹手术,生存结局较开腹手术差。新版NCCN指南因此提出“有必要将不同手术方法的风险和益处明确告知患者”。我们既不能无视该项研究,也不能因为一项研究而全盘否定腹腔镜。至少需引起我们的警醒,始终把患者生命放在第一位,寻找可能的原因,积极改进操作方法,克服腹腔镜技术短板,确实降低复发率和病死率。(2)宫颈癌的新辅助化疗在国内备受推崇甚至被滥用。一项发表于今年的RCT研究比较了局部晚期宫颈癌新辅助化疗后手术和直接同期放化疗的效果,发现新辅助化疗加手术的5年无病生存率(DFS)比直接同期放化疗差。更早的GOG141研究比较了ⅠB期宫颈癌术前加与不加化疗的效果,发现加化疗没有益处。迄今为止,NCCN指南仍然不推荐新辅助化疗用于局部晚期宫颈癌的治疗。(3)肿瘤靶向治疗是当前肿瘤治疗的热点。肿瘤免疫治疗PD-1和PD-L1抑制剂帕姆单抗已在2017年5月被美国FDA批准可用于任何成人和儿童不可切除或转移的MSI-H/dMMR实体肿瘤的一线治疗。NCCN指南也推荐帕姆单抗可用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR复发转移宫颈癌患者的二线治疗,为这些患者的治疗带来了新希望。(参考文献略)
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36(11):1098-1104 DOI:10.19538/j.fk2020110115 【引用本文】周晖,刘昀昀,罗铭,等.《2021 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(11):1098-1104. 作者:周晖a,刘昀昀a,罗铭b,林仲秋a 作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院,a.妇科,b.放疗科,广东 广州510120 通讯作者:林仲秋,电子信箱:lin-zhongqiu@163.com 子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症,是发展中国家女性癌症死亡的主要原因。2020年10月2日,美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了“2021子宫颈癌临床实践指南(第1版)”。为使大家更好地了解新版指南,现对其进行简要解读。指南讨论的范围包括子宫颈鳞癌、腺鳞癌和腺癌,以及小细胞神经内分泌肿瘤。 1 新版指南主要更新 1.1 新增 新增子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤的病理特征、影像学原则及临床路径。 1.2 保留生育功能者 ⅠA1期无淋巴脉管侵犯(LVSI)及ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期行锥切术时,原来推荐整块切除病灶、阴性切缘3mm距离,新版指南在“3mm”前加上了“至少”两个字。ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期的处理顺序原来首选锥切加盆腔淋巴结切除,新版指南更改为首选根治性子宫颈切除+盆腔淋巴结切除,次选锥切+盆腔淋巴结切除。原来不推荐小细胞神经内分泌癌、胃型腺癌及微偏腺癌或恶性腺癌保留生育功能,新版指南删除了“微偏腺癌或恶性腺癌”。 1.3 ⅠB3~ⅣA期的处理 包括影像学分期和手术分期,手术分期明确为“主动脉旁±盆腔淋巴结切除术(2B类)。” 1.4 子宫全切除术后意外发现的子宫颈癌 切缘阳性/肉眼可见残留病灶者或影像学阳性或原发肿瘤特征符合Sedlis放疗标准者,推荐直接行盆腔外照射放疗(主动脉旁淋巴结阳性者加主动脉淋巴结放疗)+同步含铂化疗,阴道切缘阳性加阴道近距离放疗。 1.5 微浸润癌采用冷刀锥切保留生育功能者 切除深度至少为10 mm,已生育者可增加到18~20mm。推荐在锥顶上方的子宫颈管取样以评估残留病灶。
2020 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1版)》解读 原创 周晖,刘昀昀 中国实用妇科与产科杂志 2月17日 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020年2期131-138页 作者:周晖a,刘昀昀a,罗铭b,林仲秋a 作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院,a.妇科,b.放疗科,广东 广州 510120 通讯作者:林仲秋,电子信箱:lin-zhongqiu@163.com 子宫颈癌是全球女性第4大常见癌症,是发展中国家女性癌症死亡的主要原因。2020年1月14日,美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了“2020宫颈癌临床实践指南第一版”。为使大家更好地了解新版指南,现对其进行简要解读。指南讨论的范围包括子宫颈鳞癌,腺鳞癌和腺癌。不包括神经内分泌癌,小细胞肿瘤,透明细胞癌,肉瘤和其他组织学类型。 1 新版指南主要更新 1.1 初治子宫颈癌手术方法 B型和C1型子宫切除术删除微创术式。早期子宫颈癌患者保留生育功能根治性子宫颈切除术仍推荐经阴道或开腹或微创手术(微创为2B类),但缺乏肿瘤预后的相关数据。 1.2 手术途径 明确推荐开腹手术是根治性子宫切除术的标准方法(1类证据)。删除旧指南中提到的对于早期子宫颈癌患者经充分了解生存结局和肿瘤风险后可采用不同手术入路的临床试验。 1.3 推荐的各型子宫切除术手术方式如下 (1)筋膜外子宫切除术(A型):经阴道或开腹或微创。(2)改良根治性子宫切除术(B型):开腹。(3)根治性子宫切除术(C1型):开腹。 1.4 新增 前哨淋巴显影中吲哚青绿(ICG)被证明不亚于异磺胺蓝染料。超分期步骤目前缺乏标准。 1.5 术后检查 术后发现高危因素如盆腔淋巴结和(或)切缘和(或)宫旁阳性的患者,在进行下一步辅助治疗前需行影像学检查对肿瘤转移进行全身评估。 1.6 其他手术路径 FIGO 2018 ⅠB3/ⅡA2/ⅢCr期手术分期方法删除腹膜外或腹腔镜切除路径。 1.7 新增 存在远处转移的患者,如果原发灶已被控制,转移灶在1~5个者可考虑消融治疗(2B类)。 1.8 病理评估 不再考虑肿瘤侵犯水平宽度。 1.9 基因检测 建议对复发、进展或转移性患者进行MMR/MSI或PD-L1和(或)NTRK基因融合检测。 1.10 新增脚注 根据2018国际子宫颈腺癌标准和分类(IECC)定义的形态学特征(管腔有丝分裂和细胞凋亡)区分HPV相关和非相关腺癌。子宫颈腺癌浸润的组织学类型评估是一个新兴的概念,文献报道了3种具有临床意义组织学类型。A型浸润具有极好的生存率,且无淋巴结转移或复发(表现为边界清楚的腺体、圆形轮廓、无单个细胞、无间质增生反应、无淋巴脉管浸润)。 1.11 脚注修订 前哨淋巴结超分期通常需要对SLN进行连续切片,并复查多个HE染色切片,同时所有切片进行或不进行细胞角蛋白免疫组化染色。前哨淋巴结超分期尚无标准方法。 1.12 影像学评估 推荐对≥ⅠB1期的无生育要求患者进行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)(首选)或胸部/腹部/盆腔CT或正电子发射磁共振成像(PET-MRI)检查。ⅠB1~ⅠB2保留生育功能患者行PET-CT(首选)或胸部/腹部/盆腔CT。 1.13 复发或转移性化疗 一线首选方案去除顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、拓扑替康/紫杉醇/贝伐单抗、拓扑替康/紫杉醇,均列入其他推荐方案中。二线化疗新增:拉罗曲替尼或恩曲替尼可用于NTRK基因融合阳性肿瘤(2B类)。 1.14 ⅠB1、ⅠB2和ⅡA1 采用盆腔EBRT+近距离放射治疗±含铂同步化疗方案中删除(A点总剂量:80~85Gy)ⅠB3和ⅡA2期采用盆腔EBRT+同步放化疗”+近距离放射方案中删除(总A点剂量≥85Gy)。 1.15 同步化疗 顺铂加氟尿嘧啶不再推荐作为同步化疗方案。 1.16 细胞学复查 可用于检测下生殖道不典型增生及免疫功能低下患者,但其在预测复发尤其无症状患者的价值有限。 2 手术分期 采用2018国际妇产科联盟(FIGO)手术分期(详见本刊2019年第3期FIGO指南解读),影像学和手术病理评估均纳入分期。 3 手术原则 3.1 锥切和单纯子宫切除术(即筋膜外子宫切除术) 保留生育功能者,ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润可行锥切,切除部分子宫颈及子宫颈管组织。切缘至少有3mm的阴性距离。锥切切缘阴性是指无浸润性病变或高度鳞状上皮内病变,至少3mm阴性。推荐冷刀锥切,也可以采用环形电切术(LEEP),应尽量整块切除,保持标本的完整性。小心操作以减少电器械对组织边缘的影响。切除组织的形状和深度需与病灶大小、形状和病变部位相适应。位于子宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌,锥切应设计成一个窄长锥形,延伸至子宫颈内口以避免遗漏子宫颈管病变。不保留生育功能者,经锥切确诊的ⅠA1期淋巴脉管间隙无浸润者可行单纯子宫切除术。ⅠA1期伴有淋巴脉管间隙浸润者,保留生育者可行锥切加前哨淋巴结显影。不保留生育按ⅠA2处理,行改良根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术(或前哨淋巴结显影)。 3.2 根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术(或前哨淋巴结显影) 是ⅠA2到ⅠB2及部分ⅠB3~ⅡA1期的首选治疗方法。相比筋膜外子宫切除术切除了更多宫旁组织,包括部分主韧带、宫骶韧带和阴道上段和盆腔淋巴结,必要时切除腹主动脉旁淋巴结。根治性子宫切除术的标准术式是开腹入路(1类)。前瞻性随机对照试验表明,微创根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术相比,无病生存率(DFS)和总体生存率(OS)较低。此外,最近的2项研究还表明,对于ⅠA2~ⅠB1期子宫颈癌,微创根治性子宫切除术与开腹手术相比OS更低。QM分型描述了三维(3D)切除程度和神经保留,详见表1。 3.3 腹主动脉淋巴结切除 通常限于肠系膜下动脉(IMA)的水平。可根据临床和影像学结果调整手术范围。主动脉旁淋巴结受累与原发肿瘤>2cm、转移到髂总淋巴结密切相关。GOG 85,GOG 120和GOG 165的结果数据分析显示,对腹主动脉旁淋巴结阳性的患者来说,手术分期比影像学分期的预后更好。有研究提示在主动脉旁淋巴结受累患者中,将放射野延伸至主动脉旁区域有益,尤其是对于小的淋巴结转移的患者。正在进行比较手术还是影像分期评估主动脉旁淋巴结受累的临床研究,专家组建议对≥ⅠB1期患者进行主动脉旁淋巴结切除。 3.4 根治性子宫颈切除术 适用于ⅠA2到ⅠB1保留生育功能者。经阴道广泛子宫颈切除加腹腔镜下淋巴结切除(或前哨淋巴结显影)适用于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期需要保留生育功能的患者。宫旁和阴道上段的切除范围同B型根治性子宫切除术,但保留子宫体。已报道有300多例妊娠,中孕流产率为10%,72%的患者可维持到孕37周或以上。经腹根治性子宫颈切除术与经阴道途径相比能切除更多的宫旁组织,适用于部分ⅠB1~ⅠB2期病例,手术范围类似C型根治性子宫切除术。 3.5 ⅡB期及以上的晚期病例 通常不采用手术治疗。大多数美国的晚期患者采用放化疗。在有些国家,部分ⅡB期病例可能首选根治性子宫切除术或新辅助化疗后进行根治性子宫切除术。 3.6 放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者 采用盆腔器官廓清术仍有治愈的可能。术前需明确是否存在远处转移。如复发局限于盆腔,可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘,可保留盆底肌肉和肛门括约肌。表2总结了盆腔器官廓清术的不同类型及切除范围。盆腔器官廓清术很少用于初治,仅用于不宜盆腔放疗或因既往患有其他疾病,已接受过盆腔放疗或局部晚期子宫颈癌不适合盆腔放疗的患者。 3.7 前哨淋巴结显影 该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期宫颈癌患者手术程序中。前瞻性研究结果支持在早期子宫颈癌患者中检测SLN的可行性,并建议在大部分早期病例中可以安全地避免系统的盆腔淋巴结切除。尽管SLN可用于病灶直径达4cm的患者,但肿瘤直径<2cm时的检测率和显影效果最好。操作时可直接在宫颈的3和9点或3、6、9、12点位置注射染料或放射性胶体99Tc。通过注射吲哚菁绿(ICG)者用荧光摄像头显影;注射99Tc者使用γ探测器探测;注射染料者直接肉眼观察,从而在术中识别前哨淋巴结。前哨淋巴结通常位于髂外血管内侧、侧脐韧带外侧或闭孔窝上部。前哨淋巴结通常由病理学家进行超分期,从而可以更高程度地检测可能会改变术后处理的微转移。关键技术是严格按照以下检测流程:切除所有显影的淋巴结(这些淋巴结如HE染色无转移,病理专家需采用更高级的检测技术)→切除任何可疑淋巴结(不论有无显影)→一侧没有显影淋巴结时,切除该侧淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。Meta分析结果显示89%~92%的SLN检测率和89%~90%的灵敏度。Ⅲ期临床试验表明,采用ICG能识别出比蓝色染料更多的SLN(总体和双侧)。 4 放射治疗原则 放疗是局部晚期、晚期和不能耐受手术者的最佳治疗方法,以及根治性子宫切除术后的辅助治疗方法。 4.1 一般原则 CT为基础的治疗计划和适形挡块是外照射(盆腔外照射)的标准。MRI是判断晚期肿瘤患者软组织和宫旁浸润最好的方法。PET则有助于确定不能手术的子宫颈癌患者淋巴结转移范围和术后患者是否有淋巴结残留。近距离放疗是所有不适合手术的原发子宫颈癌患者的根治性治疗中的关键部分,通过腔内±和(或)组织间插植的方式实施。对于大多数接受盆腔外照射的子宫颈癌患者,放疗期间予同期含铂方案化疗,8周内完成治疗效果最佳。 4.2 一般治疗信息 靶体积:适形放疗中已定义了关于大体肿瘤体积(GTV),临床靶体积(CTV),计划靶体积(PTV),危及器官(OARs),内部器官运动,以及剂量-体积直方图(DVH)等用于适形放疗,特别是调强放疗(IMRT)中。特别注意细节和可重复性(包括考虑靶区和正常组织定义、患者和内部器官运动、软组织变形,以及严格的剂量学和物理质量保证,这些对于正确地实施IMRT和相关的高度适形技术是必要的。常规的图像引导,如锥形束CT(CBCT),应该用于每天判断内部软组织运动。盆腔外照射EBRT应该包括大体肿瘤(如果有)、宫旁、宫骶韧带以及距大体肿瘤足够的阴道范围(至少3cm)、骶前淋巴结以及其他危险的淋巴结区域。对于手术及影像学阴性淋巴结的患者,照射范围应该包括髂内外、闭孔和骶前淋巴结区域以及盆腔。对于认为淋巴结转移的更高危的患者(大肿瘤;可疑或确定为低位真骨盆区域淋巴结),放射治疗区域需升高到包括髂总淋巴结区域。对于确定为髂总和或腹主动脉旁区域淋巴结,建议盆腔扩大野和腹主动脉旁淋巴结区域照射,直到肾血管水平,或者根据累及的淋巴结范围向头侧扩展。对于下1/3阴道侵犯的患者,放射区域需要包括双侧腹股沟区。盆腔外照射是提供多个适形照射野或者实施调强容积技术,如IMRT/VMAT/Tomotherapy。IMRT有助于减少术后照射区域和必要时照射腹主动脉旁淋巴结区域时减少肠道和其他关键器官的剂量。这些技术在需要更高剂量治疗淋巴结引流区域有阳性淋巴结时也非常有用。然而,适形外照射技术(如IMRT或者立体定向放射治疗,SBRT)不能常规作为有完整子宫患者的中心病变的近距离放疗的替代治疗。在完成初始全盆腔照射后,对于有宫旁侵犯/盆壁侵犯的选择性的病例可补充宫旁5~10Gy。IMRT可计划给予大的阳性淋巴结更高剂量,而同时给其他对应的微浸润更低的剂量,这就叫做同时补量(SIB)。运用IMRT结合SIB可在更短时间范围内予大的阳性淋巴结更高剂量,同时避开正常组织。总的说来,一个SIB靶区可以加量至约2.1~2.2Gy/次,这依据靶区及危及器官的体积而定。外照射加量经常是必要的,淋巴结靶区剂量是54~63Gy,需要特别注意近距离放疗对靶区的贡献,在评估邻近正常组织剂量时要慎重考虑正常组织剂量。SBRT是一种可以对盆腔外照射以1~5次实施非常高剂量照射的方式,可用于独立的转移灶。可以考虑运用于再照射区域内局限性的病变。 4.3 放疗剂量 覆盖微小淋巴结病变的剂量需要外照射剂量约40~45Gy(每天按传统分割1.8~2.0Gy,可能IMRT方式时SIB),可给予未切除的局限性的大的淋巴结病变予高度适形的额外推量10~20Gy,但需考虑近距离放疗对这部分的剂量贡献。对于大多数接受盆腔外照射的子宫颈癌患者,在放疗期间给予同期含铂方案化疗。 4.4 初治病例的根治性放疗 没有接受手术有完整子宫的患者,原发肿瘤及有转移风险的区域淋巴结通常给予根治性盆腔外照射至大约45Gy(40~50Gy)。盆腔外照射的体积要根据手术中或者放射影像学上淋巴结的状况来决定。接着用近距离放疗推量原发宫颈肿瘤,用图像引导(首选)推量30~40Gy或者至A点 [低剂量率(LDR)相当的剂量],使小肿瘤的A点总剂量达到80Gy,或者大肿瘤的A点≥85Gy。对于非常小的肿瘤(如可手术ⅠA1或ⅠA2),EQD2 D90的剂量可考虑为75~80Gy。大体上不可切除的淋巴结可通过高度适形的(或者减少体积的)盆腔外照射予额外推量10~15Gy。对于图像引导的盆腔外照射时使用更高剂量,特别EBRT时,必须注意避开正常组织或者严格限制正常组织剂量。通常建议标准分割的IMRT剂量为45~50Gy。 4.5 子宫切除术后的辅助放疗 子宫切除术后病理学检查发现高危或中危因素时需补充术后辅助放疗。放射野至少需包括阴道断端下3~4cm、宫旁组织和邻近的淋巴结引流区(如髂内、外淋巴结区)。如有淋巴结转移时,放射野的上界还需要相应延伸。大的不可切除的淋巴结可通过高度适形的(或者减少体积的)盆腔外照射予额外推量10~15Gy。对于未切除的大淋巴结病变应该用高度适形的盆腔外照射额外推量10~20Gy。盆腔外照射时使用更高剂量,必须注意避开或者严格限制正常组织(在高剂量区域)剂量。 4.6 术中放疗(intraoperative radiation therapy,IORT) IORT是指在开腹手术时,对有肿瘤残留风险的瘤床或无法切除的孤立残留病灶进行单次大剂量放疗。尤其适合放疗后复发的病例。IORT时,可将高危区域内的正常组织移开。IORT通常使用电子线,可根据风险区域的大小选择不同的施用器来限制照射的面积和深度,避免周围正常组织接受不必要的照射。 4.7 近距离放疗及剂量 近距离放疗是所有不适合手术的原发子宫颈癌根治性治疗的关键部分。通常采用宫腔内和阴道施源器。根据患者及肿瘤解剖状态,有完整子宫的患者近距离放疗的阴道部分使用卵圆形、环状或者圆柱状施源器(结合宫腔内施源器)。对于更晚期患者或者没有足够退缩者,组织间插植使得提高靶区剂量并且最大限度减小正常组织剂量成为可能。近距离放疗后立即行MRI检查有助于勾画残留肿瘤形状。近距离放疗通常安排在外照射后,因足够的原发肿瘤退缩可以得到更满意的近距离放疗施源器形状。对于仔细选择的、非常早期的患者(如ⅠA2),单纯近距离放疗(无盆腔外照射)也可作为一种选择。少数近距离放疗无法进行者可使用个体化插植。在选择性的术后患者(特别是那些有阳性或者手术切缘接近阴道黏膜的),阴道圆柱状施源器可以作为盆腔外照射的补量。经典的分割计划是阴道黏膜表面或者黏膜下5mm处5.5Gy×2次或者阴道黏膜表面6Gy×3次。SBRT不能常规作为近距离放疗的替代治疗。A点代表宫旁参考点,经典的A点剂量是早期患者5.5Gy×5次,大肿瘤或者那些确定治疗反应不佳的患者是6Gy×5次。治疗的目标应该包括对于高危CTV(HR-CTV)相对2Gy的等效剂量(EQD2)是D90为80~85Gy;但是对于大肿瘤或者治疗反应不佳的剂量目标是HR-CTV D90≥87Gy。正常组织限量应该根据已公布的指南来施行:2-cc直肠剂量≤65~75Gy,乙状结肠2-cc剂量≤70~75Gy,和2-cc膀胱剂量≤80~90Gy。如果不能达到这些参数,可以考虑组织间插植作为补充剂量。建议的盆腔外照射剂量是按1.8~2.0Gy/(次·d)的分割方式。对于近距离放疗,设定A点剂量是按40~70cGy/h的实施的LDR。临床医生使用高剂量率近距离放疗要根据线性2次模型将HDR剂量转换为生物学上LDR等效剂量(http://www.americanbrachytherapy.org/guidelines/)。结合盆腔外照射时有多种近距离放疗治疗方案。但是,最常用的HDR是5次插入宫腔和阴道近距离放疗,每次6Gy。这个方案是5次HDR为30Gy,相当于LDR时A点的等效剂量40Gy(肿瘤替代剂量)。另外,一个合理的选择是在欧洲经过深度研究的高危CTV区域28Gy/4F。 5 全身治疗(化疗)原则 5.1 同期放化疗 药物一般采用顺铂单药,不耐受者可采用卡铂。 5.2 一线联合化疗 顺铂一直被认为是转移性子宫颈癌最有效的药物。以顺铂为基础的联合方案如顺铂+紫杉醇+贝伐单抗(证据等级1)、顺铂+紫杉醇(证据等级1)、顺铂+拓扑替康(证据等级2A)已广泛用于临床研究。联合方案反应率、无进展生存期均优于顺铂单药。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准顺铂/拓扑替康用于晚期子宫颈癌。顺铂+紫杉醇联合或卡铂+紫杉醇联合方案因毒性较低更易于管理。GOG204对4种顺铂双药方案(顺铂+紫杉醇,顺铂+拓扑替康,顺铂+吉西他滨,顺铂+长春瑞滨)进行了比较,顺铂+紫杉醇优于其他方案,而且血小板减少症和贫血症发生率更低。GOG 240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案(顺铂+紫杉醇+贝伐单抗或拓扑替康+紫杉醇+贝伐单抗)。接受贝伐单抗的患者总生存期有改善。虽然贝伐单抗导致了更高的毒性(例如:高血压、血栓栓塞事件和胃肠瘘),但未导致具有统计学意义的生存质量的降低。含贝伐单抗在内的联合用药是治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌的首选方案。 日本临床肿瘤研究组(JCOG)0505Ⅲ期临床研究结果显示,卡铂+紫杉醇(证据等级2A)较顺铂+紫杉醇用于转移或复发性子宫颈癌的总生存期相当而且具有更好的耐受性,便于毒性反应的管理。但在之前未接受过铂类药物的患者中,TP方案(紫杉醇+顺铂)的总生存期高于TC方案(紫杉醇+卡铂)。因此,NCCN专家组推荐卡铂+紫杉醇可作为先前接受过顺铂治疗的患者的首选。专家组将顺铂/吉西他滨从一线化疗去除。非铂化疗尚处于研究中,通常用于铂不耐受患者。 5.3 单药化疗 顺铂是最有效的化疗单药,被推荐作为一线单药治疗复发或转移性子宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者,顺铂、卡铂或紫杉醇都是合理的一线单药方案。 5.4 二线化疗的药物包括 帕姆单抗(用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR肿瘤)、贝伐单抗、白蛋白紫杉醇、多西他赛、5-FU、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓扑替康、培美曲塞和长春瑞滨。 5.5 其他药物 靶向治疗和生物制剂在特定病例中具有明确作用。使用这类药物仍然需要更多的临床研究数据支持。 6 影像学检查原则 除了胸部CT不要求增强,指南中提及的MRI及CT均为增强检查,除非有禁忌证。 6.1 初始检查影像学检查推荐 6.1.1 Ⅰ期 非保留生育功能者考虑胸部平片,若有异常,则行CT平扫检查;可选择性行MRI检查以评估局部病灶范围,特别是ⅠB2~ⅠB3期。B1期及以上建议全身PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查;全子宫切除术后意外发现子宫颈癌的患者考虑行全身PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况,行盆腔MRI评估盆腔残留病灶;保留生育功能者考虑胸部平片,若有异常,可行CT平扫检查。首选盆腔MRI以评估测量病灶范围以及病灶和子宫颈内口的距离。不适宜MRI检查者用经阴道超声检查。ⅠB1~ⅠB2期考虑行全身PET-CT(首选)或胸部/腹部/盆腔CT检查。根据临床症状及可疑转移病灶可选择其他影像学检查进行诊断。 6.1.2 Ⅱ~Ⅳ期 全身PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况;盆腔MRI增强检查评估局部病灶范围;根据临床症状及可疑转移病灶选择其他影像学检查进行诊断;全子宫切除术后意外发现子宫颈癌的患者考虑全身PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT检查以评估转移情况,行盆腔MRI评估盆腔残留病灶。 6.2 随访时影像学检查推荐 6.2.1 Ⅰ期 非保留生育功能患者的影像学检查选择应根据临床症状及复发/转移而决定;ⅠB3期患者或术后有高/中危因素接受辅助放疗及放化疗的患者,在治疗结束3~6个月后可行全身PET-CT检查;保留生育功能者术后6个月考虑行盆腔MRI平扫+增强检查,之后的2~3年间每年1次;若怀疑复发,根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。 6.2.2 Ⅱ~Ⅳ期 治疗结束后3~6个月内行全身PET-CT检查(首选)或胸部/腹部/盆腔CT平扫+增强检查;治疗结束后3~6个月后选择性行盆腔MRI平扫+增强检查;根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。Ⅳ期患者根据症状或下一步处理决策选用相应的检查方法。可疑复发转移者均建议PET-CT及选用MRI。 7 各期子宫颈癌的初始治疗方法 ⅠA期子宫颈癌需经锥切诊断。首选冷刀锥切,LEEP也可接受,只要获得足够的切缘和整块切除,有适应证者加子宫颈搔刮术(ECC)。早期鳞癌卵巢转移发生率低,<45岁的绝经前患者可选择保留卵巢。前哨淋巴结显影在肿瘤直径