恶性淋巴瘤是可治愈的疾病,因此治疗前患者及家属需要弄清楚最重要的两件事是:一是诊断可靠吗?有人说过:一手好字让电脑给毁了,一个好的病理医生让淋巴瘤给毁了。您知道为什么吗?目前能做出恶性淋巴瘤正确诊断的医院不多,在各省市只有少数几家医院的病理科有此实力,而在这几家医院中专业看淋巴瘤的病理医生有几人呢?问题来了,您是否正确的选择了某家有实力的医院的专业病理医师给您最终做出正确的淋巴瘤的病理诊断呢?反之,若没有,您的临床医生是如何以此为依据做出诊疗计划,效果会好吗?可是据我观察相当一部分患者和家属对此没有足够的重视。二是分期准确吗?分期不仅与预后有关,还与我们化疗的周期密切相关。因此需要详尽全面的检查后作出准确分期,再进行治疗。可在临床工作中往往发现分期很不到位,是因为省钱还是着急做治疗呢?但您是否了解:分期比实际晚,会造成治疗过度,产生不必要的损伤和医疗资源的浪费;分期比实际早,治疗不足,失去治愈机会或造成过早复发。现在全国各地三甲医院都有了专科医生,看病方便了许多。治疗前多咨询,治疗后少后悔。随笔,个人观点,仅供参考。
脾脏占位淋巴瘤的可能性大,但诊断困难,尤其是小病灶。好在需要鉴别的疾病不多。结合文献,编辑了以下短文,以供参考。1.脾脏转移性肿瘤 (一)CT及MRI表现 脾脏转移性肿瘤CT示脾脏正常大小或轻至中度增大,脾脏内有低密度,轮廓清或不清的占位病灶,其大小和数量不等,平扫时CT值平均为25Hu,也可呈囊性改变,少数转移灶呈等密度,平扫不能发现,而增强后表现为较正常脾实质密度略低的病灶,目前已有报道运用腹腔动脉内缓慢注入造影剂后于门静脉期做CT扫描,显示肝脏或脾脏内有无转移,其显示率较静脉内直接增强为高,能发现直径5~10mm大小的病灶,脾脏转移性肿瘤的病人大多伴有肝脏的转移,故在检查时应同时注意肝脏改变。脾转移性肿瘤在T1加权图像上呈不规则低信号区,可单发和多发,边缘清楚,T2加权图像上信号强度增高,其中有部分病例由于中心坏死含水量增加出现中心性高信号,在T2加权图像上,由于肿瘤周围水肿也可在瘤周出现高信号,而在T1加权图像上水肿和坏死区可在低信号中出现更低信号区,如在转移瘤中出现出血,则又可呈高信号,脾脏很少单独发生转移,往往是同时累及肝脏和淋巴结。(二)影像学检查方法和比较超声方法简便,但机器设备和操作者的经验可影响病灶的显示,一般直径10mm以上的病灶是可以发现的,区别病灶为实质性还是囊性是敏感的,此外超声还能检查腹部其他脏器有无累及,如肾上腺,肾脏,盆腔等,放射性核素仅能显示直径大于20mm的占位病灶,且形态显示较差,定性较难,MRI对脾脏内占位病灶的显示决定于脾脏和病灶的信号强度,以及是否为弥漫性,如果病灶内有液化坏死,则水分增加,T2延长,在T2加权图像上产生高信号,而在T1加权图像上有时很难发现,顺磁造影剂的应用可以缩短T1使病灶易于显示,影像检查方法的选择依次为超声,CT,MRI和放射性核素,上述方法的结合使用可相互弥补,提高检出率。2.脾脏原发性淋巴瘤(primary lymphoma of the spleen, PLS)一般指原发于脾脏或脾门淋巴结的淋巴瘤。在恶性淋巴瘤中仅占1%[1],但在脾脏原发性恶性肿瘤中仍占首位病理学上常分4类:①均匀弥漫型:脾均匀增大,无明显肿块形成,镜下瘤细胞弥漫分布,直径<1mm;②粟粒结节型:病灶呈小结节状分布,直径1mm~5mm;③多发肿块型:病灶多发,约1cm~10cm;④巨块型:病灶直径>5cm。(一)超声检查超声有相应表现:①均匀弥漫型:脾均匀肿大,被膜完整光滑,因很小的结节难以显示,故仅见脾内回声略低,脾门血管一般不增宽,凭此可与肝硬化所致脾肿大鉴别。此类型仅在伴脾门淋巴结肿大时,结合临床其它表现与检查后超声才可能提示PLS。②粟粒结节型:散在分布的点状弱回声,可呈网格状、蜂窝状或筛孔状,内部血流不明显。③多发肿块型:脾不均匀增大,内见数个低弱回声较均匀团块,可呈分叶状、类圆形或不规则形,间隔多为较规则线状回声,无明显包膜,后方多无明显增强。 确诊为PLS的患者在未切脾的状况下,经化疗好转后,脾肿大程度多可减轻,肿块可变小甚至消失,残余病灶边界模糊,血流信号可明显减少甚至难以测及。造影后病变内部未见造影剂填充,几呈无回声。长期随访可见病灶逐渐变小消失的过程。(二)CT检查CT亦有相应的几种表现:①均匀弥漫型和粟粒结节型:均可表现为密度较均匀的脾大,外形不变或呈球形,CT值正常或略低,增强后不均匀强化。但较小病灶CT常不能检出,且脾脏大小的测量方法和标准目前尚未统一[16],因此较易漏诊。②多发肿块型:表现为脾内多发大小不等的低密度灶,呈球形或不规则形,边界可清楚也可模糊,增强后强化不明显,与强化明显的正常脾组织对比更清楚。如果动脉期脾小梁不显示或脾实质呈细小非结节状强化,提示可能为PLS。③巨块型:表现为左上腹巨大占位,正常脾脏可完全消失或仅存少许,易与左肾上腺和肝左叶病变相混淆。(三)磁共振检查对于脾肿瘤界不清或难鉴别者, 可予口服超顺磁造影剂。病灶一般呈略长T1略长T2信号 [17],增强后环状或均匀强化。梯度回波快速增强扫描对病灶的显示和诊断较有价值。增强后有多种表现:①弥漫型:表现为不规则的高或低信号区,而正常脾脏特征性的弓形条状影可明显强化;②多灶型:表现为高信号衬托下的多发低信号灶,可分布于整个脾脏。③局灶型:T2加权为低信号,这是区别淋巴瘤还是转移瘤的特征性表现。3.血管肉瘤的检查由于转移早,故有时可见肝内转移灶或后腹膜淋巴结肿大。超声可发现脾大乃至巨脾,脾内可见单发或多发灶,可为高或低回声,多发结节时可相互融合,边缘常不光整。发现时多已较大,且向外突出生长,引起脾脏外形改变。伴破裂出血者可探及脾周积液。彩色多普勒可显示肿瘤内血流丰富,多为动脉血流。CT表现为界不清的低密度影,呈实性或含囊性坏死区。增强后实质区不同程度强化,可酷似血管瘤的增强表现。磁共振T1加权低信号,T2加权呈明显高信号,信号不均匀,增强表现同CT增强。4. 良性占位性病变的鉴别PLS应与脾囊肿、血管瘤、淋巴管瘤、炎性假瘤等鉴别。此类病变脾多不大,脾门处无肿大淋巴结,病灶常单发且较均质,与周围脾组织分界清楚。①脾囊肿超声表现为无或低弱回声,可伴囊壁钙化,有时可见分隔成多房性,彩色多普勒测不到血流。CT平扫病灶圆形规则,边缘光滑,增强后无强化。磁共振图像呈长T1长T2信勷。②脾血管瘤声像图特征与肝血管瘤相似,显示为境界清晰的稍高回声团块,有时可见病变外血管进入而出现边缘缺裂现象。彩色多普勒可见病变内动静脉血流。超声造影时小血管瘤增强方式与周围脾组织相似,而较大者可呈向心性或整体增强[15]。CT表现类似肝血管瘤,且具一定特征。平扫呈圆形低密度或囊实性,增强后边缘开始强化,延迟动态扫描造影剂逐步填充而呈等密度,有时可见边缘蛋壳样钙化。磁共振T1加权略低信号,T2加权为略高信号,增强后均匀强化呈高信号并持续至延迟期,或周边结节状强化并逐渐向中央填充至延迟期呈等信号。③淋巴管瘤声像图上显示脾内圆形高回声,形态规则,彩色多普勒不能测及明显血流。CT多为均匀低密度灶,增强后病灶不增强为其特点。磁共振表现为类圆形病灶,T1加权表现为较均匀的低信号,T2加权呈明显高信号。④脾脏炎性假瘤较少见。CT均为等或稍低密度,界清,内可见散在点状高密度影(与局灶性出血有关),小片状低密度影(与凝固性坏死有关),增强后可不强化或轻中度不均匀强化;磁共振均表现为T1加权稍低或等信号,T2加权低信号,动态增强后各期均未见强化,其信号特点对诊断具一定特异性,因脾内其它肿瘤性病变很少出现T1及T2加权均以低信号为主的改变。
对于患者选择一名合适的医生确实太难了。这几天,家中有人需在我院某科做手术,作为本院的医生,我自己也不知道如何选择医生。我们了解的只是各科主任,因为他们社会活动多,马太效应的关系,影响力大。但对某个医生的专长一无所知,只好到处打听,咨询,历时数天。建议:作为各三家医院的医生在个人简介上不要贪多,好像什么病都能治疗,来者不拒,让患者无所适从。作为患者要多方咨询,最后能选择最专业的医生,不要太在意是否就医方便、医生态度如何,因为治疗一旦开始,一切无法重来。最佳治疗的选择需要最专业的有经验的医生和你一起去努力。随笔,仅供参考
时间又临近了9月15日,“世界淋巴瘤日”。去年著名央视播音员罗京和年轻的演员李钰因淋巴瘤相继去世的消息令国人为之震惊。这种发病率逐年增加,进展迅速,低龄化趋势的恶性肿瘤-淋巴瘤,已经引起了部分公众的重视。为了提高全民对淋巴瘤的进一步认识,做到早发现,早诊断,早治疗;同时,也为建立起一个全球淋巴瘤患者交换治疗心得,互相鼓励、互相支持的国际性平台,世界淋巴瘤联盟将每年的9月15日定为世界淋巴瘤日,并且通过每年一次的活动,呼吁全世界共同关注淋巴瘤这一严重损害人类健康的疾病。今年淋巴瘤宣传日的主题是“积极战胜淋巴瘤,共创美好新生活”。薛宏伟博士介绍说:青岛市是淋巴瘤的高发城市,但市内各级医疗机构对该病的诊疗水平参差不齐,专业化健康教育匮乏。青医附院肿瘤中心于8月28日上午9:00点至11:00 点,在青医附院本部学术厅(江苏路16号)举办公益科普宣传活动。届时,邀请岛城淋巴瘤诊疗相关科室的专家就淋巴瘤的病因、症状、诊断、治疗、预防、维持、营养、和护理等多方面知识以通俗易懂的方式向公众进行讲解和介绍。欢迎广大患者、家属和感兴趣的医护人员参加,并在互动活动中咨询、会诊疑难杂症。
据世界卫生组织统计,淋巴瘤发病率年增长率为5%,是目前发病率增长最快的恶性肿瘤之一。为了提高公众对淋巴瘤的正确认识,倡导对淋巴瘤诊治的规范性,由世界卫生组织、国际淋巴瘤联盟共同确定每年的9月15日为世界淋巴瘤宣传日。今年的9月15日是第8个世界淋巴瘤日,由中国抗癌协会,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,发起的“坚持治疗, 获得治愈”——世界淋巴瘤宣传日大型义诊活动将在全国各地举行,其中青岛站将于9月8日下午在青医附院东院区举办,届时我院营养、病理、中医、临床、护理和心理等专家将齐聚一堂,开展淋巴瘤相关知识的讲座,并为到场患者现场义诊,解答淋巴瘤诊疗和康复方面的各种问题。义诊安排时间:9月8日 周四 13:30-16:30地点:青岛大学医学院附属医院东院区二楼会议室内容:专家讲课 13:30-13:35 大会主席讲话 梁军教授 13:35-13:45 中医中药在恶性淋巴瘤中的应用 于壮教授13:45-13:55 淋巴瘤的现状和治疗 丁爱萍教授13:55-14:05 恶性淋巴瘤病理诊断中的常识 李玉军教授 14:05-14:15 营养支持在恶性淋巴瘤中的应用 韩蕾教授 14:15-14:25 淋巴瘤患者的心理变化和护理常识 陈伟芬护士长14:25-14:35 淋巴瘤可以治愈,你知道吗? 薛宏伟专家现场义诊15:00-16:30 肿瘤科淋巴瘤协作组 薛宏伟
一、淋巴瘤的基本认识(李美林)1.什么是恶性淋巴瘤?2.恶性淋巴瘤的好发人群?发生、发展过程?危害性?治疗的效果?3.淋巴瘤患病的病因是什么?4.为什么现在癌症患者越来越多,越来越普遍,它的原因是什么?我们应该用怎样的心态去看待癌症?我们在日常生活中又应该怎样做才能远离癌症呢?二、病理检查在淋巴瘤诊疗中的重要性(李玉军、邢晓明)1.淋巴瘤的病理诊断现状2.为什么淋巴瘤复发后或治疗效果不佳时需要重新病理诊断3.病理组织的取送和诊疗过程的追加项目的要求三、淋巴瘤的规范化临床治疗原则(张颖)1.淋巴瘤的主要治疗手段?2.淋巴瘤的治疗共分为几个阶段?划分的依据是什么?如何做到治疗中的规范化?一般治疗多长时间患者才能达到真正的健康不再复发了呢?3.为什么说淋巴瘤治疗过程中最易出现危险的时间是治疗间期?患者如何按医嘱操作?4.在一些观点中说癌细胞是一种厌氧细胞,大量吸氧可以抑制及治疗癌细胞的发展,这是否是正确的呢?三、医生在淋巴瘤诊疗过程中对中医中药的理解(肖以平)1.中药在初治淋巴瘤中的作用。2.淋巴瘤患者做完化疗,进入康复期体质及免疫系统都降到了很低的水平,是否可以使用一些中药来调节身体?3.维持治疗中的中医中药。四、淋巴瘤维持治疗(薛宏伟)1.在维持治疗期间是复发的高发期,患者应怎样做才能预防转移、复发呢?2.在维持治疗期间患者可以做适量的体育运动来锻炼身体,适量的度应该怎样把握?做哪些运动对患者的康复更有帮助呢?3.放化疗对身体的各部位都可能造成哪些影响?远期和近期的副作用是什么?4.疾病复发都会有哪些表现?什么原因造成的?五、干细胞和肿瘤细胞免疫治疗恶性淋巴瘤(高宏、张学锋)六、特殊检查的临床价值和对人体的影响(王溆馥)ECT、67镓、PET-CT、CT、MRI在临床的意义及对人体的影响。六、肿瘤患者的饮食指导(韩蕾)不同的癌症与饮食的关系也是不同的,作为淋巴瘤患者在维持治疗期间饮食方面应该注意什么呢?是否需要使用一些补品,如海参、蛋白粉等?如何用饮食的方法来调整肠道功能、预防和治疗便秘等?七、输血治疗在恶性淋巴瘤中的应用(王海燕)八、恶性淋巴瘤治疗过程中的护理和心里疏导(陈伟芬)九、骨髓移植在恶性淋巴瘤中的应用(薛宏伟)
噬血细胞综合征又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH),是一种单核巨噬系统过度反应性疾病。根据病因分为遗传性和获得性两类。遗传性噬血细胞综合征多见于儿童。获得性噬血细胞综合征多见于成人。获得性噬血细胞综合征与感染、肿瘤、风湿等相关。 1、感染相关性噬血细胞综合征:病毒相关性噬血细胞综合征(EB病毒、疱疹病毒、HIV、腺病毒、流行性腮腺炎、肝炎病毒、肠道病毒)及其他感染相关噬血细胞综合征(细菌、寄生虫、真菌)。 2、肿瘤相关噬血细胞综合征:非霍奇金B细胞淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤、急性白血病、间变大T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(非特指型)、T/NK细胞淋巴瘤/白血病。T细胞淋巴瘤中导致噬血细胞综合征较多见的是外周T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤,较少见的有淋巴母细胞淋巴瘤;B系肿瘤中最常见导致噬血细胞综合征是弥漫大B细胞淋巴瘤,尤其是年龄超过60岁的患者。 3、巨噬细胞活化综合征(与自身免疫性疾病相关)。噬血细胞综合征具有以下临床特征:持续发热,全血细胞减少和肝脾肿大,可能伴随上呼吸道和胃肠道炎症的表现,中枢神经系统表现如精神状态改变、抽搐、颅神经麻痹等。实验室检查:高甘油三酯血症,铁蛋白、转氨酶、胆红素(尤其是结合胆红素)、乳酸脱氢酶、D-二聚体增高、低纤维蛋白原、低白蛋白、低钠。 影像学改变:胸片如肺间质改变、肺水肿、胸膜渗出,腹部彩超经常发现腹水、胆囊壁增厚、肾脏增大;超过半数患者脑脊液中有轻微的细胞数增加和(或)轻微的蛋白升高。治疗上:肿瘤相关噬血细胞综合征发展快,预后差,一旦诊断,应马上治疗。临床症状重,T或NK/T细胞淋巴瘤、黄疸、DIC、治疗反应差均提示不良预后。由于肿瘤相关噬血细胞综合征缺乏前瞻性研究,目前治疗药物有糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素A、依托泊苷。我科室曾收治多名淋巴瘤相关噬血细胞综合征,应用CPET方案(西达苯胺、强的松、依托泊苷、沙利度胺)治疗,在治疗方面具有一定经验和成效。
泛素蛋白酶体途径对真核细胞的许多短期和长期胞内蛋白的降解起着至关重要的作用。这种降解途径的重点是26S的蛋白酶体,它是一种依赖于ATP的多催化活性的蛋白酶体。26S蛋白酶体在控制细胞周期,转录因子激活,凋亡和细胞运输的调节性蛋白的降解中扮演了重要的角色。蛋白酶体的靶点包括p53,p21,p27,NF-kB和bcl-2等。临床前观察表明蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制阻断肿瘤生长,扩散,血管生成和凋亡。硼替佐米的Ⅰ期临床试验已经证实硼替佐米具有潜在的临床活性,同时具有良好的耐受性。接下来的淋巴瘤Ⅱ期临床试验中,同样证实了硼替佐米在难治性淋巴瘤病人中具有显著的单药活性。最令人惊讶的是,这种活性在不同亚型的淋巴瘤中有时具有巨大的区别,尤其在应答率和最佳应答时间方面。 摘要 超过90%的细胞内蛋白是通过溶酶体外途径进行降解。这些蛋白的有序降解对细胞周期的正常运转和有丝分裂是非常必要的。蛋白酶体抑制作用的主要机制之一与蛋白IkB的降解抑制有关,IkB蛋白是反式激活转录因子核因子-kB(NF-kB)的天然抑制剂。IkB降解作用受到抑制导致IkB和NF-kB复合物的积累,使转录因子(细胞增殖和抗凋亡)效果失效。此外,细胞粘附分子(CAM)如E选择素,ICAM-1和VCAM-1都是通过NF-kB进行调节,而且在体内参与肿瘤细胞的转移和血管生成。在转移过程中,这些分子指导肿瘤细胞从脉管系统到远端组织位点的吸附和外渗。同样地,肿瘤细胞转移也可以通过NF-kB依赖的细胞吸附分子表达作用的下调进行限制。而且,NF-kB也在多种类型细胞中,作为抗凋亡控制因子来保持细胞活性。通过稳定IkB蛋白,抑制NF-kB激活细胞对环境应激和细胞毒性药物更敏感,最终导致细胞凋亡。 显然,通过阻滞蛋白酶体功能干扰重要调节分子的暂时性降解能够导致细胞生长的抑制作用,诱导细胞凋亡。此外,大量临床前研究已经显示蛋白酶体抑制,消除NF-kB激活诱导,使肿瘤细胞对传统化疗药物更为敏感。传统的化疗药物可以活化NF-kB作为应激和存活应答的一部分。共同地,许多实验性证据显示蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制促进肿瘤细胞杀伤。这些机制的共同作用为恶性肿瘤的治疗提供了新的途径。 硼替佐米是一种蛋白酶体高度特异性的硼酸二肽抑制剂,是由Millennium制药公司研制,用于治疗人恶性肿瘤。目前我们已经在MSKCC对39例病人进行了单药治疗,病人疗程数中值为4。病人的人口统计学包括年龄中值为62岁(41-78岁),极佳KPS(90%)和轻微男性居多(62%)。15名病人(38%)患有滤泡淋巴瘤(8名为1级,6名为2级,2名为3级),17名病人(49%)患有套细胞淋巴瘤(MCL),3名患有边缘带淋巴瘤,4名患有小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。所有的病人要求签署同意书并且具有足够的肝肾功能。要求具有足够的血细胞数包括ANC>1000个细胞/uL,血小板数>50000个细胞/uL(任何治疗周期的第2,3,4剂时大于25000/ml)。既往治疗次数中值为3次,超过92%的病人曾经接受过基于烷化物形式的治疗。2名病人接受了外周血液干细胞移植,2名病人接受过放射免疫治疗。病人们接受剂量为1.5mg/m2的治疗,每周两次,持续2周,停药一周。所有药物均具有良好的耐受性,尽管3名病人出现了3级感觉神经病变,其中1名病人发展为3级运动神经病变。每两个完整疗程后会进行常规的再分期研究。因此到现在,患有SLL的4名病人中的1名得到部分缓解,而全部3名边缘带淋巴瘤的病人产生部分缓解,其中2名应答已经持续超过12和9个月。12名滤泡淋巴瘤病人中的9名产生了主要应答,1名达到CR,1名达到CRu。几乎所有的病例对硼替佐米的应答都超过了既往治疗。在套细胞淋巴瘤的应答反应中观察到,11名参与评估的病人中的6名达到部分应答,这具有显著意义。在一例中,应答持续时间超过19个月,远远超过R-CHOP(只有6个月)激发的应答。一些病人正在进行再治疗,而且得到了第二次主要缓解,1名MCL病人现在正处于第三个疗程的应答期(研究中存活期为28个月,标准R-CHOP后只有6个月)。 这些结果已经被MD.Anderson癌症中心的研究小组所证实,他们已经就MCL病人中的显著活性进行了报道,29名评估病人中的12名产生了主要应答,包括6名CR。更多正在进行的研究将会揭示在多种NHL亚型中的单药应答率,大量对套细胞淋巴瘤的多中心研究越来越多。假设硼替佐米可以同传统的细胞毒性药物(如R-CVP和R-CHOP)产生巨大的协同作用,研究将致力于将硼替佐米同传统化疗药物联合作用的价值,也包括硼替佐米同其他新型定位分子的联合应用。
编者按 2006年9月14日至18日,亚洲临床肿瘤学会第7届会议暨第9届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)年会在北京召开。会议期间,北京肿瘤医院的朱军教授作了题为“蛋白酶体抑制剂万珂在MM和NHL中的临床应用”的专题报告。现将报告内容整理如下。 近年来,美国等西方国家非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率显著上升,在过去20年里几乎增加了1倍,带给临床工作者相当大的挑战。NHL通常分为侵袭性或惰性两种亚型,套细胞淋巴瘤(MCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)分别是侵袭性和惰性NHL的最常见类型。MCL通常不可治愈,患者预后差,中位生存时间仅为3~4年。尽管新药及新治疗策略的出现在一定程度上改善了NHL治疗的有效率,但目前仍然缺乏确凿的证据证明多种类型NHL患者的总生存可因此获得改善。为此,临床上迫切需要研发新的治疗方法,蛋白酶体抑制剂即为其中颇具前景的一类药物。 硼替佐米(bortezomib,万珂)是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂。2003年,美国食品与药物管理局(FDA)快速审批通过了万珂用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗;2005年,美国FDA和欧洲药物评审局批准万珂用于MM首次复发后的治疗。目前,NCCN(美国国家综合癌症网络)诊疗指南推荐万珂作为MCL的二线治疗用药。万珂作为一线治疗用药的国际多中心研究正在进行中。 万珂的作用机制和临床用法 蛋白酶体抑制剂万珂的作用机制 细胞内80%以上的蛋白降解及活化依靠泛素-蛋白酶体通路(The Ubiquitin-Proteasome Pathway)完成。Aaron Ciechanover等的研究发现了泛素-蛋白酶体通路的作用机制,并因此先后荣获2000年Albert Lasker Award(基础医学研究奖)和2004年诺贝尔化学奖。 万珂作为第一个蛋白酶体抑制剂,可逆性地抑制蛋白酶体的活性,阻断NF-κB等多条通路,从而抑制多种重要调节蛋白的降解,诱导细胞凋亡;同时影响肿瘤细胞生长微环境,抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存,对多种肿瘤的治疗均具有活性。 万珂自诞生以来,先后荣获2004年“年度肿瘤化合物奖”和2006年国际Prix Galien大奖,后者被誉为“制药行业的诺贝尔奖”。 万珂的基本临床用法 万珂(注射用硼替佐米),用法用量为1.3 mg/m2静脉推注3~5秒,于治疗第1、4、8、11天时给药(两次给药之间至少间歇72小时),21天为1疗程,最多进行8个疗程,确认完全缓解(CR)的患者继续治疗2个疗程。 万珂在多发性骨髓瘤治疗中的地位 万珂治疗多发性骨髓瘤疗效显著 万珂和多种化疗药物联合具有疗效叠加及协同效应,包括地塞米松、阿霉素、沙利度胺、马法兰等。万珂的联合方案用于复发难治性多发性骨髓瘤的总缓解率(CR+PR)达50%~80%(表1)。 万珂(V)与地塞米松、马法兰(M)、泼尼松(P)、沙利度胺、多柔比星(阿霉素)等的联合治疗也可用于多发性骨髓瘤初治患者,上述联合方案均取得了较好的疗效。其中,MPV方案疗效显著,MPV与MP两种方案进行对比的国际多中心研究正在进行中,MPV方案有可能成为老年MM患者的标准治疗方案。 万珂治疗多发性骨髓瘤小结 万珂治疗多发性骨髓瘤起效迅速,中位显效时间为38天;能够克服大部分不良预后因素,保持显著疗效,联合方案的总缓解率达50%~80%;可显著延长疾病进展时间和总生存期,有效提高患者生活质量。万珂被广泛用于多发性骨髓瘤首次复发和多次复发后的治疗,为患者带来明显的生存获益。 万珂在非霍奇金淋巴瘤中的临床应用 万珂治疗NHL的临床前研究包含万珂单药治疗或联合治疗,实验涉及NHL、MCL细胞系、MCL/FL原代培养物、大B细胞淋巴瘤(DCBCL)细胞系等,结果表明万珂具有一定的活性,并对某些药物有增敏或协同作用。在此基础上进行了一系列的临床试验,以下就万珂单药或联合治疗NHL的部分临床试验做一简要介绍。 1. 万珂单药治疗复发难治性MCL 的Ⅱ期临床试验(PINNACLE) 目前就万珂单药治疗复发难治性MCL 的研究主要包括Goy等进行的5项研究,总有效率(ORR)为30%~50%,其中以Goy进行的PINNACLE研究规模最大,共纳入141例复发难治性MCL患者。该研究是一项在美国、英国、德国等49个中心进行的Ⅱ期、前瞻、开放、单组临床试验。治疗方案是第1、4、8、11天时给予万珂1.3 mg/m2静脉推注,每21天为1疗程。当所有患者在接受评估后,如果属于CR或不确定的CR(CRu),则继续治疗4个疗程;如果患者部分缓解(PR)或病情稳定(SD),则继续治疗最长17个疗程;如果患者仍处于疾病进展(PD)状态,则停止该方案治疗。 PINNACLE试验疗效结果:所有141例患者的中位疗程数为4个;总有效率(CR+CRu+PR)为33%,CR+CRu为8%;中位疾病进展时间(TTP)为6.2个月,有效患者或CR患者中位疗效持续时间分别为9.2和13.5个月,有效患者的总生存率(OS)达到94%,并且不良事件少。 基于万珂在MCL中的显著疗效,万珂用于MCL的适应证正在美国FDA的快速审批中。 2. 万珂+利妥昔单抗+地塞米松治疗复发难治性MCL 的Ⅱ期临床试验(BORID) 12例MCL患者被纳入该研究,第1、4、8、11天时接受万珂1.3 mg/m2治疗,联合利妥昔单抗375 mg/m2第1天给药,地塞米松 40 mg/d第1~4天给药,21天为1疗程,共治疗6个疗程。利妥昔单抗维持治疗,8周给药1次,共给药4次。 疗效结果是CR:3例(25%);PR:6例(50%);SD:1例。治疗期间发生的不良事件包括感染、周围神经性病变、疲乏(可控制);未出现严重的血液系统毒性反应。该研究结果表明,万珂+利妥昔单抗+地塞米松对于复发MCL患者的疗效是有前景的,毒性反应可控。 3. 万珂+利妥昔单抗治疗惰性NHL的Ⅱ期临床试验 该研究是一项多中心临床试验。2004年4月至2005年8月间共选入81例惰性NHL(包括FL和MZL)患者,研究设计如下: ● A组标准型方案(n=41例): 万珂1.3 mg/m2,第1、4、8、11天给药,21天为1个疗程; 利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次,共给药4周。 ● B组每周型方案(n=40例): 万珂1.6 mg/m2前4周每周给药1次,第5周间歇,35天为1疗程; 利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次,共给药4周。 两组方案最终有74例患者的疗效可接受评估。既往的体外和动物实验表明,万珂联合利妥昔单抗可产生协同效应。该研究旨在验证这两种药物间的协同效应是否也可见于人类。 A组有FL患者33例,淋巴结边缘区淋巴瘤(MZL)8例;B组FL和MZL患者分别为33例和7例。最终A、B两组可接受评估的病例分别为35例和39例,ORR分别为51%(18/35)和54%(21/39),两组间无显著差异(表2)。中位随访时间为3.9个月,尚未达到无疾病进展生存期的中位时间,但两组显示出相似的无疾病进展生存期。 综上所述,A、B两种治疗方案均可有效治疗复发难治性惰性NHL,而且疗效相似;两组治疗的耐受性良好,但B组安全性更佳(表3)。 该研究提示,与万珂每周两次的给药方案相比,每周一次方案由于疗效相似而毒性更小,作为一种可能的替代方案值得作进一步研究。 4. 万珂在其他类型淋巴瘤治疗中的应用 近几年来,研究者不仅就万珂治疗MCL、FL、MZL等淋巴瘤进行了多项研究,同时也在不断探索该药在其他类型淋巴瘤中的治疗结果,如DLBCL、Waldenstr?觟m巨球蛋白血症(WM)、霍奇金病(HD)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴细胞白血病(CLL)或成人T细胞性淋巴瘤(ATL)等,均取得了不同程度的疗效。 万珂的安全性研究 万珂对复发难治性MM的Ⅱ期临床试验SUMMIT和CREST(228例MM患者均接受万珂1.3 mg/m2标准方案治疗)的安全性汇总分析显示,主要不良事件包括恶心、腹泻、食欲减退或厌食、便秘、呕吐等消化道症状,血小板减少、贫血等血液毒性反应,以及疲乏、周围神经病变等。所有这些不良事件大部分属于1~2级毒性反应,无脱发、黏膜炎以及直接的肝肾心毒性等其他化疗药物常见的毒性反应。 与万珂治疗相关的主要不良事件是可预见的,大部分可逆转和恢复,通过对症处理以及应用万珂的剂量调整方案能够很好地加以控制。总的来说,万珂治疗的耐受性良好。 小 结 万珂是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂,具有一定的靶向性抗肿瘤作用。目前,万珂用于首次复发的MM疗效显著。万珂单药或与其他抗癌药物联用可有效治疗某些侵袭性及惰性NHL(MCL、FL等),被NCCN推荐为MCL的二线临床用药。有关万珂治疗多种类型淋巴瘤的随机对照研究正在进行中。总之,万珂在多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗中显示出广泛的应用前景。
自动滚屏(右键暂停) 26s蛋白酶体是一个2-MDa的多亚基蛋白酶,能降解大多数的细胞质,内质网和核蛋白(1)。了解最清楚的靶蛋白降解机制就是关于结合泛素而被降解,泛素是一种8-kDa蛋白。26s蛋白酶体是由20s的核心蛋白与19s的调控复合物组成。19s的伴侣蛋白能将泛素标记的蛋白底物展开,并送进20s的柱型核心中,在柱型核心内有三对蛋白水解活性位点。这三对位点的命名分别对应其糜蛋白酶,胰蛋白酶和半胱天冬酶的裂解特异性的相似度。对出芽酵母突变体的研究从根本上提示了这三对位点的不同作用,而糜蛋白酶样活性位点对于正常生长是最重要的。 小分子蛋白酶体抑制剂通常是通过其COOH端的反应基团利用蛋白酶体亚基独特的催化机理来实现其特异性的类肽物。例如:经常使用到的研究试剂MG-132(Z-Leu-Leu-Leu-al)是一种肽醛,它可以可逆性抑制蛋白酶体的糜蛋白酶位点,在高浓度时也能抑制溶酶体的自溶酵素。抑制剂的其他种类可以对蛋白酶体抑制达到更高的特异性和药效,例如肽硼酸盐(peptideboronates),乳胞素和epoxomcin,故已经作为药物研发选择。 第一个进入临床的产品是英国剑桥的千年制药公司(MillenniumPharmaceuticas)的二肽硼酸盐类药物硼替佐米(bortezomib)。这是一种缓慢作用于糜蛋白酶位点的可逆抑制剂。千年公司的DavidSchenkein发起了“定位于泛素-蛋白酶体系统的临床及临床前研究”这个专题会议。AlfredGoldberg(哈佛医学院,细胞生物学院)主持会议,并在会上介绍了硼替佐米的发现过程。在人多发性骨髓瘤的小鼠移植模型中进行的硼体佐米临床前实验显示,硼体佐米对IκB-α降解具有明显的抑制作用。有证据显示硼体佐米可抑制相关固有耐药性,抑制骨髓基质黏附分子的表达,抑制骨髓环境内多发性骨髓瘤生长需要的众多细胞因子的分泌和表达。(最近的研究表明众多因子参与硼替佐米疗效的产生),2期试验对复发性难治性多发性骨髓瘤导致的持久的应答和临床收益促使FDA批准了硼替佐米的使用,随后它应用于复发性多发性骨髓瘤的3期试验表明与传统疗法相比,其能延长至疾病进展时间。 抑制分离自病人体内的骨髓瘤细胞的生长较抑制正常外周血单核细胞的药物浓度要低170倍。在临床上硼替佐米对正常细胞的不敏感性也体现了出来;最大耐受剂量实验表明患者经历轻微毒性反应(与标准化疗相比)的剂量即可抑制糜蛋白酶样活性位点的80%。这样的低毒性一直使研究这一领域的许多科学家感到吃惊,而且硼替佐米能在所有细胞的泛素蛋白酶体系统中都能起到重要作用,包括清除错误折叠的蛋白和聚集蛋白,降解不稳定蛋白(其功能为促凋亡调节子,细胞周期调节子,转录因子)。例如:在美国癌症研究协会上,Goldberg就曾讨论过一个可能的解释;他的研究团队提出选择性的抑制糜蛋白酶位点就像硼替佐米治疗组患者中看到的那样,能导致体外模型底物分解减少小于50%,并且对培养细胞中的所有蛋白的降解几乎没有影响(参考资料3)。因此,有限制的蛋白降解抑制也就能解释硼替佐米对非肿瘤细胞的低毒力作用。 新的临床研究和第二代药物 会上OwenO’Connor,KennethAnderson,Schenkein谈到临床上的新趋势是检测硼替佐米在其他癌症上的效能。例如:2期试验主要是研究难治性惰性和侵袭性B细胞淋巴瘤,套细胞瘤,总存活期极为不佳的非霍奇金淋巴瘤都出现了阳性结果。复发性白血病的早期研究也显示出了应用前景。 在会议期间,有报告指出联合药物治疗在新的硼替佐米试验中起到了重要作用。重要的是这些药物联合使用后能致敏或克服对DNA损伤药物产生的耐药性(Schenkein);与Hsp90抑制剂17-AAG联合使用硼替佐米甚至对那些硼替佐米难治性的多发性骨髓瘤病人起到了治疗作用(Anderson)。Lenalidomide(一种沙利多胺类似物)是另一种对复发性难治性多发性骨髓瘤有效果的新药,推测其是作用于另外的靶位上。与以前观察到的一样,Lenalidomide和硼替佐米在组织培养实验中能促进细胞凋亡,多发性骨髓瘤一期临床实验表明这些药物在活性剂量时联合使用到目前为止呈现出很有前景的活性(Schenkein)。因为联合治疗的药物选择很大程度上是一个经验治疗的过程,硼替佐米杰出的效果会继续进行调查研究,以期对这一临床实践建立一个科学的基础。 对包括结肠癌在内的实体瘤的研究未表现出前景,原因不明。然而,在小细胞肺癌病人亚组中呈现了一些的早期活性迹象(Schenkein)。会后,将讨论一些最近的数据,是关于硼替佐米结合内质网应激介导的凋亡,或与沉积体抑制联合使用对胰腺癌有疗效。 一些晚期多发性骨髓瘤病人导致了外周神经病变从而阻碍了这类新药的研发(6),至少在某种程度上,是由于此类的不良条件。令人高兴的是在一期临床研究中这个副作用可通过Lenalidomide和硼替佐米联合使用而克服(SchenkeinandAnderson)。多发性骨髓瘤导致的神经病变是蛋白酶体抑制导致的,还是其他因素造成的呢?这个问题一直没有答案。一些小型公司将注意力集中在后者上,他们致力于新型抗蛋白酶体的药物开发。 会上讲到两种处于临床前研究的新药,Anderson介绍了salinosporamideA (NPI-0052;尼罗斯制药,圣地亚哥)不同于硼替佐米,它是口服药物,是一种自然提取物,类似于乳胞素,能够不可逆的作用于这三个位点(7,8)。但是NPI-0052并不作用于其它蛋白酶,这可能归因于其针对蛋白酶体独特催化活性的化学特异性。FrancescoParlati介绍了PR-171(proteolix,旧金山南部)。它是一种合成的能够不可逆的作用于糜蛋白酶位点的抑制剂,来源于环氧霉素。是已知的选择性最强的蛋白酶体抑制剂。耐受硼替佐米和其它疗法的多发性骨髓瘤细胞,NPI-0052和PR-171都能导致其凋亡,在动物模型实验上也有较好的效果。对这两种药物成为研究性新药的申请都已经成功备案,正在进行多发性骨髓瘤的早期临床试验。这些药物联合使用不论其最终是否优于硼替佐米疗法,它们都可以作为一种新方法来研究三个蛋白水解位点的抑制程度,可逆性及全蛋白的降解是如何导致临床应答和毒性的。 会议上讨论的另一个主要方向是蛋白酶体抑制的哪些下游反应导致了应答。如果能回答这个问题,那么就能够解释为什么癌细胞对这些化合物敏感。就能在这些反应通路中寻找到潜在的新治疗位点,或者识别这些途径中药物应答和耐药性标志。Anderson出示的实验数据表明硼替佐米和NPI-0052是通过不同的途径导致的细胞凋亡。NPI-0052主要是作用于半胱天冬酶-8(caspase-8)。这些不同之处可以看作是药物作用于这三个蛋白水解位点可产生不同的影响。这与Goldberg观察的一致,模型底物的降解可以被每个蛋白水解位点的选择性抑制而不同影响。 前景 尽管迄今为止ups在细胞生物学中的特异性和它在疾病中的作用尚不完全清楚,但通过干预蛋白降解的治疗途径仍然是有效的,反映了这一领域的迅速发展。蛋白酶体抑制剂在临床上的成功不仅给病人以希望,它更提出了一种观念,通过调整泛素通路能达到治疗的效果。药物研究发现已经向抑制E3连接酶引起的底物泛素化及DUBs(去泛素化酶)催化的逆反应方面发展。会议期间,大家明白研究的重点是辨别并证实,在数以百计的E3s或DUBs中存在的新靶点。进一步弄清它们的反应机制和底物特异性。针对这些混合物筛选并设计小分子抑制剂。 鉴于基础和应用研究中对UPS领域的活性的开发,我们有理由期待,就像几十年前的蛋白激酶一样,或者更为激动人心的时刻就要到来——药物研发定位于蛋白降解。