万献尧医生的科普号

第二届大连医科大学附属第一医院重症医学科学术大会暨新春联谊会成功举办，详见http://dlicu.blog.sohu.com/166435928.html

大连市医学会/大连市医师协会重症医学医师分会年终总结暨联谊会胜利召开，详见http://dlicu.blog.sohu.com/166309809.html

各位领导、代表：大家下午好！我是大连医科大学附属一院重症医学科（中心ICU）主任，教授，硕士研究生导师，中共党员。主要从事危重症的医疗、教学和科研工作，对严重感染和感染性休克、严重创伤及创伤性休克、急性肺栓塞、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征、重度营养不良等危重症有较深的造诣。为了使自己成为一名真正的优秀医师，我坚持以“坚持实践，刻苦读书，善于思考，勤于笔耕，不断创新”二十字作为自己的座右铭，在政治上、医疗上、教学上及科研上不断鞭策自己。作为一名共产党员，我时刻遵照党章严格要求自己，认真学习马列主义、毛泽东思想、邓小平理论及“三个代表”重要思想，坚定不移地与党中央保持高度一致，努力实践“科学发展观”，坚持以人为本，坚决抵制各种不良社会风气，努力营造和谐的医患关系、医护关系的氛围，为积极解决“看病贵、看病难”等社会上普遍关注的热点问题竭尽绵薄，我的表现也得到了党组织的肯定，多次获得大连医科大学优秀共产党员称号。我已近知天命之年，但为医学事业奉献无止境。在临床工作中，爱岗敬业，工作认真负责，学风严谨，医德高尚，多年来如一日，早到晚归，急患者之所急，全心全意为患者服务，从不计较个人得失。同时，紧紧把握重症医学发展的脉搏，将最先进的学术观点与具体患者有机地结合起来，以循证医学的理念指导临床实践，使感染性休克、严重创伤及创伤性休克、急性肺栓塞、急性呼吸窘迫综合征等危重症的抢救成功率达国内领先水平。注重医疗安全工作，特别强调细节，带领全科同志齐心协力，认真做好医疗护理工作，在危重症患者聚集、易发生医患矛盾甚至医疗事故的ICU，多年来全科能安全行医，从未发生医疗差错和医疗事故，受到患者及社会各界的一致好评，荣获大连市安全行医先进个人称号。尤其是作为卫生部、辽宁省及大连市突发公共卫生事件的专家，每当发生突发公共卫生事件时我都会冲锋在前。在2003年抗击SARS的战斗中，我作为大连市防治SARS的专家组专家，第一个冲到了抗击SARS的最前线，处处以共产党员的标准严格要求自己，身先士卒，团结同志，积极为大家排忧解难，努力克服常人难以想象的各种困难；深刻领会“万众一心，众志成城，科学应对，战胜‘非典’”的精神实质，冒着被传染的危险，每日站在病床旁严密观察病情变化，以便能及时掌握第一手材料，更好地为患者服务。在业务上充分尊重大家的意见和建议，集思广益，同时又对这些意见和建议进行协调、修正和提升，以使患者能得到最合理的治疗，真正发扬了既民主又集中的原则，并把自己的专长毫无保留地传授给大家。除负责SARS病房的抢救指导工作外，同时还担任大连市SARS的诊断和鉴别诊断任务。不管白天黑夜，只要有患者需要会诊，都随叫随到，从无怨言。同时结合自己的工作经验和临床实际，积极向上级领导部门献计献策，其中三条建议曾被上级领导采纳并付诸实施，为取得抗击SARS的最终胜利做出了重要贡献，并荣获全国卫生系统先进工作者称号。在抗击“甲流”的战斗中，同样以自己的医疗技术不辞辛劳全心全意全天候地为“甲流”患者服务，使我市的“甲流”抢救技术达到全国领先水平；此外，还积极为其他地区的医疗机构提供医疗技术指导，挽救了许多濒临死亡“甲流”患者的生命，和大家一起谱写了一曲曲生命的赞歌。作为一名医务工作者，不仅要有高超的医术，还要有良好的医德。我常常和科里的同志说：“索要‘红包’的医生不是一个好医生，但没有‘红包’的医生也不是一个好医生”。在今天这个时代背景下，没人给你红包说明你医术不行，没人找你看病。我行医二十余年，曾数百人给我送“红包”，但我从来不收，有时实在推脱不了就收下后立即打入患者住院费中。据不完全统计，仅近几年就累计拒收患者“红包”多达十数万元。另外，在遇到经济确实有困难的患者，还主动带领全科同志为患者捐款，仅近2年就3次为患者捐款累计达数千元。 在积极努力完成医疗工作的同时，时刻不忘教书育人的重任。自2001年以来共计培养重症医学研究生15名，他们在重症医学领域中均发挥了重要作用。已连续五年积极在本科生中开设《危重病医学》课程，并亲自授课，在教书育人方面得到了领导及同志们的认可，荣获大连医科大学先进教育工作者称号。出色完成了重症医学专科住院医师规范化培训基地的申报工作，为培养重症医学后备人才奠定了坚实的基础。坚持不懈地开展多种形式的重症医学继续教育工作，如选派青年骨干到国外研修或考博、积极参加国内外大型学术活动并讲学；以医学会和医师协会为平台，积极举办各类学术活动，每年至少6次，极大地锻炼、培养了青年医师。积极向辽宁省卫生厅申请重症医学职称晋级科目，主持并起草了《辽宁省卫生系列高级专业技术职称评审等级标准与办法》中之《危重病专业》部分，并于2005年率先在全国开展重症医学职称晋级评审工作，从而从根本上解决了重症医学科青年医师在职称晋级方面的后顾之忧。作为医科大学附属医院的医师，我充分认识到只有不断地开展科学研究才能更好地促进医疗和教学的发展和提高，因此在繁忙的医疗和教学工作之余积极开展科研工作。现已完成省市级课题5项，目前正在研究的省部级课题4项。已在国内外医学杂志上发表论著38篇，综述19篇，译文185篇；主编或参编专著和教材14部。获辽宁省政府科技进步三等奖1项。悬壶济世，治病救人，是我国医学先哲的行医标准。新时期随着人们对生命健康价值认识的提升，医师修身自律的要求被相应提高，成为人民群众满意的好医师、成为学生眼中的好导师、成为科研战线的排头兵，将是我毕生的追求。能获得大连优秀医师奖和中国医师奖是各级领导对我的培养、同事的支持和帮助的结果，在庄严而神圣的人民大会堂领奖的场景是我人生中的一个新起点，也已成为美丽的回忆，我现在惟一能做的就是怀着一颗感恩的心比以前做得更好。 谢谢！

本人于2010年11月5日荣获第7届中国医师奖和当选为第9届中国病理生理学会理事会理事。http://dlicu.blog.sohu.com/162349822.html、http://dlicu.blog.sohu.com/162347014.html。

大连医科大学附属一院重症医学科（116011）余志中 万献尧摘要：谷氨酰胺（Gln）是体内最为丰富的条件必须氨基酸，危重症患者体内Gln严重缺乏，研究证实适当补充Gln可使危重症患者受益，本文就Gln在危重患者中的应用方面做一综述。正常人体中谷氨酰胺（Gln）作为肌肉中活动的存储氮，是肠细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等快速分裂细胞的能源，并在维持机体的酸碱平衡方面起重要作用。细胞外Gln浓度可影响淋巴细胞的分化、细胞因子的产生、巨噬细胞吞噬和分泌活性的增强及中性粒细胞的杀菌作用，这些作用不仅体现在预防和控制感染阶段，还体现在机体损伤后修复的全过程。危重症患者在应激状态下分解代谢亢进，Gln为肠上皮细胞和免疫细胞提供主要氮源，促进蛋白合成，而血浆浓度迅速下降，此时Gln由肌肉组织释放，但远远不足以提供机体代谢需求，并因体内Gln不足导致小肠绒毛上皮萎缩、肠壁通透性增加、机体免疫功能低下、肌肉组织丢失等。而理论上讲补充Gln可起到促进正氮平衡、保留肌肉组织、增强免疫功能、保持肠黏膜完整性及调节肠道菌群等作用。本文主要从以下几个方面试述Gln在危重患者中的应用。一、对肠道黏膜屏障功能的影响肠黏膜屏障功能包括特异性和非特异性防御机制，特异性防御机制主要由黏膜相关淋巴组织和广泛分布于黏膜固有层及上皮下的弥散免疫细胞完成；非特异性防御机制包括：①肠黏膜上皮细胞间的紧密连接，②定植于肠道的正常菌群，③肠上皮纤毛的机械运动，④正常分泌胃酸及胆盐，⑤粘性分泌物，⑥微生物抑制物等。在手术、创伤、感染等应激状况下，肠上皮纤毛萎缩、肠壁通透性增加、肠道菌群紊乱、腺体分泌减少、胆汁排泄不畅等均易使肠道细菌和内毒素易位而致全身炎症反应甚至进一步发展为多器官功能衰竭。而危重症患者肠黏膜屏障功能减弱与体内Gln浓度下降相关，补充Gln可促进肠黏膜细胞蛋白的合成，改善黏膜屏障功能。Gln改善肠黏膜屏障功能的机制包括Gln增加肠壁细胞核酸和蛋白质的合成，保持其超微结构的完整性，以及Gln能维持肠内和肠外分泌型IgA的浓度，阻止病原菌对黏膜的黏附作用从而达到阻止细菌易位的作用。动物实验中，对铜绿假单胞菌所致肺部感染大鼠预先提供富含丙氨酰谷氨酰胺（Aln-Gln）的全胃肠外营养（TPN）与不含Aln-Gln的对照组比较，Aln-Gln组外周血白细胞及血清促炎因子浓度较对照组低，抗炎因子浓度较对照组高，且Aln-Gln组中肠黏膜、肝组织和肺组织损害程度均较对照组轻，证实Gln对肠黏膜屏障功能有保护作用[1]。在Gln补充途径方面，Le Bacquer等[2]以Caco-2细胞作为肠细胞模型的研究中，在Caco-2细胞顶端（绒毛侧）或基底侧提供Gln均可使细胞蛋白合成增加及改善绒毛上皮的通透性，并认为上述作用是通过Gln转换为谷氨酸盐来实现的，因为细胞内Gln浓度仅在基底侧组中升高，而谷氨酸盐在两组中均有升高。而早年的研究中认为经肠内营养补充Aln-Gln时，Gln通过脱酰胺作用生成谷氨酸盐浓度明显高于静脉组[3]，从这一点上看，肠内补充Gln可能对维持肠黏膜屏障功能更有利。二、对细胞免疫功能的调节作用目前的研究认为Gln对机体免疫功能的调节作用是双向的，可能起到既能避免过强的炎症反应引起的全身炎症反应综合征（SIRS）又可防止抗炎因子产生过多而造成的免疫抑制。Gln作为快速分裂细胞的能源底物及细胞增殖的核苷酸供体，补充Gln可增加淋巴细胞计数、增强T淋巴细胞反应、改善肠道免疫功能，也能增强中性粒细胞及单核细胞的吞噬作用和分泌超氧化酶产物的作用。对于Gln增强机体免疫机制方面，Newsholme[4]认为在动物和人体试验中观察到的Gln调节T细胞增殖、促进IL-2的产生和IL-2受体的表达、促进B细胞分化为抗体合成细胞和分泌细胞、促进杀伤细胞杀灭靶细胞、增强脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞产生促炎因子（TFN-α、IL-1β、IL-6）等多种多样的作用的实现可能存在一个“共同通道”——Gln通过生成谷氨酸盐、α酮戊二酸再由三羧酸循环生成苹果酸后在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖的苹果酸脱氢酶作用下生成大量NADPH，后者在各种免疫细胞DNA、RNA和蛋白质的合成过程中起重要作用。而在Oliveira等[5]以盲肠结扎穿孔术诱导的全身性感染大鼠模型与模拟手术组中，分为静脉补充Gln和盐水亚组，在Gln亚组中均发现腹腔灌洗液和支气管肺泡灌洗液中抗炎因子IL-10浓度增加和促炎因子细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子（CINC）-1、IL-6浓度降低肺氧合作用改善、肺和膈肌病变减轻、各器官组织细胞（肺部、肝脏、肾脏和小肠绒毛上皮细胞）的凋亡减少及生存率增加，证实Gln还可调节过强的炎症反应。但目前临床研究危重患者补充Gln对免疫功能的调节作用并不确切，在Cetinbas等[6]对SIRS患者给予富含Gln的全胃肠外营养的试验中，并未见C反应蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4及淋巴细胞计数等较对照组的差异有统计学意义。今后的研究及临床应用会更多地倾向于Gln联合抗氧化剂、多不饱和脂肪酸及微量元素等。三、对精氨酸代谢的影响精氨酸（Arg）在人体中可作为蛋白、一氧化氮、尿素、聚胺类、脯氨酸、谷氨酸盐、肌酐和胍丁胺等多种物质合成的前体，Arg在刺激细胞生长分化、伤口愈合、胶原合成和机体免疫功能中起到重要作用，并能刺激胰岛素、催乳素、胰高血糖素、生长激素等多种激素的分泌。人体内Arg的合成可由Gln转换而来——Gln先在肠道转化为瓜氨酸，后者进入血循环最后在肾脏代谢生成Arg，由该途径合成Arg占其总合成的64%[7]。然而补充Gln对体内Arg合成的影响机制并不十分清楚，Melis等[3]比较静脉与肠内途径补充Aln-Gln后发现，静脉组血Gln浓度较肠内组明显升高，而血浆瓜氨酸浓度肠内组明显升高，但肠内组血浆瓜氨酸浓度的升高并没有引起血Arg浓度的升高，而只在静脉组中观察到血Arg浓度的升高。而肠内和静脉途径补充15N同位素标记的Aln-Gln的对照研究发现，体内门静脉、肝静脉、肾静脉及动脉血中Gln、瓜氨酸与Arg中15N所占比例，肠内组比静脉组高两倍（P蛋白表达以及牛磺酸代谢的影响谷胱甘肽在人体中有还原型（GSH）和氧化型（GSSG）之分，其中GSH在清除氧自由基、对抗超氧化物歧化酶的氧化作用和保护细胞膜完整性方面起重要作用。GSH的合成需要谷氨酸盐，而Gln可作为谷氨酸盐合成的前体。动物实验表明，Gln可促进内脏组织的GSH的合成[11]。在腹部外科术后患者中，经胃肠外补充Aln-Gln可有效防止血谷胱甘肽浓度的降低，且在试验组中GSH/GSSH比值明显高于对照组，并发现有缩短住院天数及降低感染并发症发生率的趋势（但结果无统计学意义）[12]。而最近的一项对60例体外循环心肺转流术患者的前瞻性随机双盲对照研究中也发现，术后第一天开始血谷胱甘肽浓度在术中补充Gln组中较等氮等热卡组及盐水组明显升高，且直至术后第3天[13]。动物实验也发现Gln可刺激热休克蛋白（HSP70）的表达[11,14]，而HSP70的表达可下调IL-1β和TNF-α的浓度，IL-1β和TNF-α是体内重要的促炎因子，其浓度的下调能减轻LPS引起的炎症反应。临床研究中也证实了危重患者早期肠外补充Gln可提高血浆HSP70浓度，但在能否减少住院天数及改善预后方面并没有一致的结论。Ziegler等[15]认为ICU住院天数的减少与HSP70的升高幅度呈明显正相关，而张铮等[16]则认为HSP70的升高可降低器官功能障碍的发生率，但对住院天数没有影响。外科术后、创伤、全身性感染及危重患者血牛磺酸浓度降低，而随着机体代谢状况的进一步恶化，血牛磺酸浓度进一步下降。牛磺酸有维持细胞渗透平衡、保护细胞膜稳定性、改善胆汁流出、增强促进胆汁合成的限速酶活性、防止胆汁淤积的作用，而胆汁淤积是TPN常见并发症之一。且初级胆汁酸在肠内细菌作用下可转换为次级胆汁酸，后者可进一步结合LPS从而保护肠黏膜不被损害。此外，适量的牛磺酸可轻度抑制巨噬细胞释放NO和TNF-α等炎症介质，降低组织对炎症细胞释放次氯酸所致损伤的敏感性。以上种种均提示在危重患者中提高血牛磺酸浓度可能使机体受益。Boelens等[17]对多发伤患者及应激状态小鼠肠内给予富含Gln饮食的随机对照试验发现，Gln组血牛磺酸浓度均较对照组高，且Gln组患者肺炎、菌血症、全身性感染等的发生率低可能与Gln促进牛磺酸浓度升高有关。以上研究表明，Gln对体内谷胱甘肽合成、HSP70表达和牛磺酸代谢可能有促进作用，同时意味着Gln的作用可能不仅限于对肠壁黏膜屏障和免疫细胞的保护作用，还能起到保护机体其他重要器官细胞对抗氧化应激反应和LPS损伤的作用。五、临床效果由于Gln单体的理化不稳定性，目前临床上常用的Gln制剂为二肽形式的Gln（如Aln-Gln），给药途径也有静脉和肠内营养途径之分。多项证据均支持经肠外营养途径补充Gln。法国的一项对接受TPN的危重患者的多中心随机双盲对照临床研究中，静脉补充Aln-Gln组感染性并发症的发生率较对照组低，且在对葡萄糖耐受方面优于对照组，但早期病死率和6个月生存率无统计学差异[18]。同样，在一项对多发创伤患者的前瞻性随机对照研究中也发现静脉补充Aln-Gln能减轻患者的胰岛素抵抗[19]。同时对外科术后TPN患者静脉补充Gln的证据支持也较充分，在国内的一项对SCI、MEDLINE、EMBASE和中国循证医学数据库中的欧洲和亚洲外科术后补充谷氨酰胺双肽的随机对照试验所进行的荟萃分析发现，术后肠外补充谷氨酰胺双肽可降低外科术后感染性并发症的发生率及缩短住院时间[20]，这与另一项对外科危重患者肠外补充Gln对院感发生率影响的随机双盲对照研究结果相符，后者认为肠外补充Gln除对胰腺坏死术后感染率无影响外，心脏、血管及结肠术后感染率明显改善，试验组中总的院内感染、血流性感染、肺炎的发生率及金葡菌、真菌、肠杆菌属细菌的感染率均低于对照组（P均5～7天，可通过中心静脉或周围静脉输注，并将接受肠外营养的危重患者早期补充药理剂量的Gln作为A级推荐意见，且认为烧伤、创伤及合并肠屏障功能受损的危重患者，经肠道补充Gln可使其获益。参考文献[1] 万献尧，毕丽岩，张永利. 谷氨酰胺对铜绿假单胞菌所致肺部感染大鼠的防护作用. 中华内科杂志，2006，45:1004-1007.[2] Le Bacquer O，Laboisse C，Darmaun D. Glutamine preserves protein synthesis and paracellular permeability in Caco-2 cells submitted to “luminal fasting.” Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2003，285(1):G128-G136.[3] Melis GC，Boelens PG，van der Sijp JR，et a1. The feeding route (enteral or parenteral) affects the plasma response of the dipetide Ala-Gln and the amino acids glutamine, citrulline and arginine, with the administration of Ala-Gln in preoperative patients. Br J Nutr，2005，94:19-26.[4] Newsholme P. Why is L-Glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J Nutr，2001，131(9 Suppl):S2515-S2522.[5] Oliveira GP，Oliveira MB，Santos RS，et a1. Intravenous glutamine decreases lung and distal organ injury in an experimental model of abdominal sepsis. Critical Care，2009，13(3):R74.[6] Cetinbas F，Yelken B，Gulbas Z. Role of glutamine administration on cellular immunity after total parenteral nutrition enriched with glutamine in patients with systemic inflammatory response syndrome. J Crit Care，2010，26. [Epub ahead of print].[7] Ligthart-Melis GC，van de Poll MC，Boelens PG，et a1. Glutamine is an important precursor for de novo synthesis of arginine in humans. Am J Clin Nutr，2008，87:1282-1289.[8] Ligthart-Melis GC，van de Poll MC，Vermeulen MA，et a1. Enteral administration of alanyl-(2-15N）glutamine contributes more to the de novo synthesis of arginine than does intravenous infusion of the dipeptide in humans. Am J Clin Nutr，2009，90:95-105.[9] Lo C，Zazzo JF，Delpierre E，et a1. Increasing plasma glutamine in postoperative patients fed an arginine-rich immune-enhancing diet—A pharmacokinetic randomized controlled study. Crit Care Med，2009，37:501-509.[10] Coffier M，Déchelotte P. Combined infusion of glutamine and arginine: does it make sense? 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摘要：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是破坏性极大的急性肺损伤综合征。目前ARDS的病死率很高，临床尚缺乏有效的治疗措施。本文主要介绍ARDS的药物治疗。关键词：急性呼吸窘迫综合征；糖皮质激素；一氧化氮；肺表面活性物质急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是既往健康者因休克、外伤、感染等而引发的肺部非特异性炎症，以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特点的急性呼吸衰竭[1]，病死率极高，约30%~40%。尽管开展了许多动物实验和临床研究，但目前尚未发现经随机对照研究（RCT）证实对ARDS完全有效的药物疗法。随着对ARDS发病机制的深入研究，新的治疗策略的不断问世，尽管仍无特效疗法，但已经发现一些药物治疗能延缓疾病的进展，提高患者的生存率，减少住院天数。一、抗炎治疗由以炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）为主导的肺内炎症反应失控导致的肺泡毛细血管膜损伤是形成肺毛细血管通透性增高的病理基础，因此针对全身炎症反应主要发病环节进行药物治疗，以减轻肺和全身炎症，从而达到治疗ARDS的目的。1. 抗菌药物感染是ARDS常见诱因之一，也是ARDS的常见并发症和主要死因。当ARDS患者无明确的感染证据时，如何应用抗菌药物则观点不一，以往主张对无感染者亦预防性应用大剂量广谱抗菌药物，但易致菌群失调和细菌耐药，甚至诱发真菌感染，目前认为常规预防性应用抗菌药物并不恰当，病死率仍高。发生ARDS时，针对可能存在的感染因素，迅速判断可能存在的病原菌类型，有选择地“重锤猛击”是十分必要的，在最短时间内控制感染，能阻断ARDS发生发展的重要环节，改善患者的预后。如有可能，应及时清除感染灶，并经验性应用抗菌药物，同时采集痰液或血液等标本行病原学检查和药敏试验，以指导抗菌药物的选择。通讯作者：万献尧，wxy-1-1@163.comARDS的病原菌以革兰阴性杆菌为主，革兰阳性球菌相对少见，常见的病原菌如铜绿假单胞菌、金葡萄球菌、大肠埃希菌、肠球菌、产气杆菌、表皮葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、真菌、变形杆菌等[2]，但不排除其他分支杆菌及机会致病菌等病原菌，治疗上选择相对应的敏感抗菌药物，首选哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁或美罗培南等，选择不同种类的抗菌药物联合用药或抗菌药物轮替使用，尽可能覆盖杆菌、球菌，必要时联用抗真菌药[3]。如系耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，可选用万古霉素或替考拉宁、利奈唑胺。抗菌药物总疗程一般持续7～14日，出现脓肿、伴有免疫功能损害者适当延长疗程，至少需14~21日，甚至更长，并且抗菌疗程应个体化。2. 糖皮质激素（GCS）GCS具有广泛的抗炎作用，能维护肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT-Ⅱ）分泌肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）、保持肺泡稳定性、降低肺微血管通透性及促进肺水肿吸收，防止细胞受损后的自溶和死亡，抑制过度的炎症反应，从而降低神经内分泌激素（如儿茶酚胺）和炎症介质的释放，减少细胞的损伤；还可抑制成纤维细胞的增殖和胶原的沉积[4]，阻止肺纤维化的进展，进而达到治疗ARDS之目的。早期的三项多中心RCT显示，GCS既不能预防ARDS的发生，对早期ARDS也没有治疗作用[5]，不但不能降低病死率，同时可能增加感染的发生率。ARDS晚期应用GCS有助于阻止肺纤维化的进展，可改善患者生存率；但应用的同时必须监测患者病情，防止并发或加重感染[6]。不主张GCS在ARDS的急性期使用，而在ARDS晚期或ARDS病情得不到改善时，GCS的“营救治疗”往往能使肺功能得到快速的改善，这种改善可能源于GCS的抗炎效应、减少毛细血管渗出和抑制肺纤维化的形成[7]。综合1997~2008年小剂量GCS长疗程、逐步撤药的全部研究的荟萃分析可发现死亡风险与24小时内GCS剂量存在显著的线性关系（P＜0.03），小剂量有益，大剂量有害，死亡风险与病情程度呈显著负相关(P＜0.02)，即GCS对病情轻者有害，随着病情严重度的增加，GCS呈有利作用[4]。小剂量GCS减轻病情严重者的炎症反应，继而降低病死率；但对病情轻者，GCS的抗炎效应以及免疫抑制效应可能损害宿主的防御反应，进而导致预后恶化。此外，感染性休克并发ARDS者，如合并有肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的GCS[8]。大量研究表明，对于脂肪栓塞、吸入性肺炎、急性胰腺炎、呼吸道烧伤、有毒气体吸入及感染性休克所致的ARDS患者，在其肺泡毛细血管内膜明显受损前应用GCS，效果较好。美国心肺血液研究所ARDS临床试验协作网（NIH ARDS network）进行的前瞻性多中心安慰剂对照试验显示，中晚期ARDS患者使用甲泼尼龙（负荷量2mg/kg，0.5mg/kg，每6小时一次，维持14日；再改为0.5mg/kg，每12小时一次，共7日），28日内患者氧合功能、肺顺应性改善，机械通气时间缩短，循环趋于平稳，休克易于逆转，但与对照组相比60日和180日病死率无明显差异[9]。荟萃分析发现，目前推荐的长程（14~21日）小剂量GCS[甲泼尼龙，<1mg/（kg·d）]在ARDS的早期应用，对预后有积极的影响，在不增加并发症风险的同时能够改善ARDS的发病率与病死率，撤机时间、ICU住院时间、多脏器功能障碍评分、肺损伤评分和氧合指数等也均有改善[10]。但ARDS的激素治疗仍有待于进一步的大规模前瞻性对照研究来验证。3. 抗真菌药物临床常用的抗真菌制剂，如咪唑衍生物酮康唑，能抑制肺泡巨噬细胞分泌前致炎因子，抑制血栓素（TX）A2的合成。Slotman等[11]临床试验证实酮康唑在高危患者中能预防ARDS的发生，治疗组ARDS的发生率为6%，而安慰剂组为31%（P＜0.01）。最近由NIH ARDS network开展的一项234例大规模、多中心、随机试验中，应用酮康唑治疗已确诊的ARDS患者，其病死率为35%，而安慰剂组为34%[12]。因此酮康唑可能在炎症反应失控前对ARDS高危患者具明显预防作用，其机制可能是该药下调肺泡单核巨噬细胞对内毒素的反应性，从而抑制炎症介质的合成，但尚需更进一步的临床研究。二、血管活性药物的应用ARDS时，由于创伤、缺氧或毒素的作用，使得血管内皮细胞正常功能受损，内皮细胞依赖性舒张因子，如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI）、前列腺素（PG）E合成减少，而缩血管物质如TXA2、PGF等相对增多，这两类物质平衡被打破可导致肺内血管痉挛、微血管闭塞，引起肺内血流重新分布，出现肺动静脉分流，通气/血流比值失调，最终导致难以纠正的低氧血症和肺动脉高压。而NO、PG等血管扩张剂能选择性作用于肺循环，解除肺血管痉挛，降低肺动脉压，是治疗ARDS的重要手段之一。1. 一氧化氮NO是一种源于内皮细胞的自由基性质的物质，能维持肺内血管平滑肌和气道平滑肌的张力以及参与肺内炎症反应过程和局部免疫。经气道连续吸入NO可选择性作用于肺内阻力性小血管，使血管平滑肌松弛，降低肺血管阻力，重新分配肺血流量，改善肺通气/血流比值、肺血管阻力和肺动脉压力，提高肺血流量，减少分流，改善氧合，提高PaO2。NO降低肺动脉压和肺血管阻力时，部分影响体循环血管扩张和心输出量，具有抑制血小板的粘附与聚集作用。许多研究证实，NO对ARDS、新生儿肺动脉高压、呼吸衰竭等均显示疗效，但没有确凿证据表明NO可降低ARDS的病死率。在欧洲开展的一项多中心随机对照的Ⅲ期临床试验发现，286例患者中180例吸入最低有效量NO，尽管治疗组中严重呼吸衰竭的发生率有所降低，但病死率与对照组并无差异[13]。Taylor等[14]在迄今为止一项最大规模的Ⅲ期临床试验中[共计385例，纳入标准为以非全身性感染为诱因且无肺外器官功能障碍的急性肺损伤（ALI）患者]，观察吸入NO的疗效，结果与前面的试验相似，尽管患者的氧合状况有短期改善，但未能降低病死率、缩短机械通气时间。由于NO可短时改善氧合，因而在重症ARDS发生顽固性低氧血症时可作为“营救药物”。但NO的不稳定性、潜在的细胞毒性、对气道的刺激性、可能的致癌致畸性等，以及大量的临床研究证明NO并不是治疗ARDS的特效药物，且其吸入需一套较完善的装置和监测设备，加之价格昂贵，因而临床推广应用受到一定的限制。2. 前列腺素PG是花生四烯酸的衍生物，具有扩张血管、抗炎、抑制血小板聚集和中性粒细胞趋化、阻止氧自由基释放和巨噬细胞激活等作用。PGE1吸入可选择性扩张肺血管并主要在肺内清除，改善通气/血流比值，降低肺动脉压[15]，改善肺循环。有研究表明，雾化吸入PGE1可降低肺血管阻力和肺动脉压，提高血氧分压和右心室射血分数，而并不影响全身血压[16]。PGE1还可通过上调IL-10和下调TNF-α、IL-6水平，阻断SIRS向MODS发展[17]。但PGE1的上述特性呈剂量依赖性，过大剂量不仅导致低血压，而且使通气不佳区域的肺血管同时扩张而加重了肺内分流。但PaO2（或氧饱和度）尚在允许范围内，尽早应用PGE1可能利大于弊。目前尚无证据表明吸入PGE1可提高ARDS患者的生存率，因此不推荐吸入PGE1作为ARDS的常规疗法。但较之昂贵的NO，该药可选择性应用于ARDS患者。3. 腺苷（adenosine）腺苷是一种内源性血管扩张剂，其作用机制可能是由于激活血管平滑肌受体，激活腺苷酸环化酶，致cAMP水平升高，通过介导cAMP而产生扩血管效应。其血浆半衰期小于7秒，经过肺循环时可被彻底清除，因而静脉给药可产生选择性肺血管扩张效应。Fullerton等[18]对10例原无慢性肺疾病的心脏外科手术患者在体外循环转流停止、血流动力学稳定后，经中心静脉注射50μg/（kg·min）的腺苷，通过比较注药前、中、后血流动力学发现，注药后平均肺动脉压和肺血管阻力显著降低，而全身动脉压和全身血管阻力则无改变，未增加肺内分流，也不降低PaO2；停药15分钟后平均肺动脉压和肺血管阻力回升至原水平，因而考虑腺苷能选择性扩张肺血管，减低右心室后负荷，对右心功能紊乱的患者特别有利。但有研究指出，腺苷可同时使心率代偿性加快，可能系腺苷剂量偏大[70~100μg/（kg·min）]所致。尽管目前对腺苷的研究较少，且不能有效提高PaO2，但由于能有效降低肺动脉压，且其性质稳定、价格便宜易得、给药方便、毒副作用较小，可能有较好的应用前景。三、肺表面活性物质严重的肺部感染、全身性感染、误吸、SIRS等均可引起肺内炎症细胞的聚集，直接或间接损伤AT-Ⅱ，干扰PS的合成、功能及代谢，导致肺内PS含量、组分和功能的改变。PS是AT-Ⅱ产生的磷脂蛋白复合物，不同哺乳动物的PS组成大致相似，其中主要成分是二棕榈酰卵磷脂（dipalmitoylphosphatidylcholine）[19]。PS的主要作用是降低肺泡气-液界面的表面张力，防止发生肺水肿；参与肺防御功能，起到调理素的作用，有利于巨噬细胞对病原菌的清除，增加对细菌和病毒的抵抗力；稳定小气道的作用，毛细支气管末端有来自肺泡的PS，可降低该处的表面张力，防止小气道萎陷和气体滞留，保持小气道的稳定；增加支气管黏液纤毛系统的运输，有助于分泌物的排除。近10年来，PS的疗效已被大量临床实践所证实，成为ARDS的主要治疗药物。多中心RCT结果表明，PS能够明显改善ARDS患者的氧合，但机械通气时间和病死率与对照组没有区别[20]。同时，研究者还发现，直接由肺部病变如肺炎或误吸引起的ARDS的患者应用PS后病死率较低。尽管PS并不是治疗严重ARDS的特效药物，但可以证明应用PS是可行、安全的，至今还没有发现不良反应。在ARDS的早期阶段即ALI时就给予用药，甚至有人认为对于那些有肺损伤倾向的患者给予预防性用药，但这还有待进一步临床验证。根据患者的病情选择给药方式，气管内滴入法是严重ARDS患者最好的选择，因为应用这种方法可以在很短的时间内将足量的PS注入气管内；而对于那些肺损伤较轻的患者雾化吸入可能是最好的选择。PS不仅在维持正常肺功能方面起着重要的作用，而且大量的动物实验及临床研究业已证明ALI、ARDS时肺功能障碍与PS异常关系密切，这为外源性PS治疗ALI、ARDS提供了理论依据，但至今的临床研究结果相差很大，可能与个体原发疾病、PS制剂、用药时机、给药方式、剂量及通气模式等不同有关。随着人们对ARDS发病机制认识的不断深入，新的PS制剂的研制及用药方案的改进，外源性PS治疗ARDS将日趋广泛。四、氧自由基消除剂、抗氧化剂及免疫治疗1. N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸（procysteine）NAC和丙半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基，从而能增强机体的抗氧化系统并保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。Ⅰ、Ⅱ期临床试验均证实NAC虽未能降低ALI/ARDS患者病死率，但可改善其氧合情况、缩短住院天数并防止出现新的脏器功能不全[21]。NAC对氧自由基有清除作用和直接抗氧化作用[22]；可阻断各种刺激因子激活NF-κB，从而减少参与肺损伤的炎症介质的表达；还保护抗蛋白酶免于被氧化失活[23]。2. 免疫治疗TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子在ARDS发生发展中具有重要作用[24]。已进入临床使用的有抗TNF-α和IL-1制剂。抗TNF-α治疗药物分为两类：TNF-α抗体及TNF-α可溶性受体。在一项RCTⅡ期临床试验性观察中，接受BayX1351单抗（小鼠抗TNF-α单抗）治疗感染性休克组3日病死率呈现下降趋势；与之相反，非休克组接受15mg/kg的BayX1351单抗治疗者其病死率呈现上升趋势，证明该单抗可减少或延缓全身性感染患者ARDS、MODS的发生[25]。Pittet等[26]发现TNF受体融合蛋白（p55-IgG）能明显缩短全身性感染和ALI/ARDS引起的多脏器功能衰竭患者ICU住院时间并延长生存时间。IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）可由人体内巨噬细胞合成。临床试验性治疗研究表明，IL-1ra可降低ALI/ARDS及MODS患者的病死率，但缺乏统计学意义，有待于进一步的临床疗效综合评价[27]。3. 硫辛酸（α-lipoic acid，LA）ARDS患者肺组织中大量的活化中性粒细胞是氧自由基的主要来源。ALI/ARDS患者氧自由基中的超氧阴离子可激活趋化因子，引起中性粒细胞粘附到上皮细胞，并移行至组织内释放氧自由基，进一步引起组织的氧化损伤[23]。一项多中心临床研究表明，ARDS患者血浆中β-胡萝卜素及维生素E、C、Q10水平降低，总抗氧化势能减低，而脂质过氧化物（LPO）的水平却升高了[24]。LPO水平可从一个侧面反映氧化应激的水平，LPO水平明显升高，使膜结合酶失活、肺血管内皮和肺泡上皮超微结构受损，从而引起通透性肺水肿，也说明脂多糖（LPS）诱发的ARDS模型中氧化产物增多了。LA是代谢性抗氧化剂，既有水溶性又有脂溶性，是有效清除自由基的抗氧化剂，能防止细胞膜上的脂肪酸被氧化且能清除细胞溶质内的自由基[25]，减少机体氧化对肺内皮细胞和上皮细胞的损伤，有效维持内皮细胞和上皮细胞完整性，形成屏障，减少血管内液体及溶质从血管内渗到血管外及肺泡间质内，改善肺的顺应性，有利于氧合。动物实验表明，LA有抗氧化作用，可显著提高PaO2，同时明显下调氧化产物LPO的水平，还可减少LPS诱发的TNF-α的生成，显著降低TNF-α的水平，从而减轻TNF-α抑制的磷脂酰胆碱的合成效应，使PS相对增加，进而减轻肺水肿的程度，改善肺的顺应性。研究显示，LA组与GSH组比较疗效无统计学差异，间接说明LA具有与GSH同样的代谢性抗氧化效果，是ARDS时肺损伤的有效保护药物。五、其他1. 内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）据Burnham等[26]报道，血循环中EPC的数目存在个体差异，当出现ALI等炎症反应时，EPC从骨髓中被大量动员，外周血中的EPC可以分化为成熟内皮细胞。当EPC严重缺乏时，可严重影响ALI的修复。因此，EPC在ALI及其恢复中起重要作用，并可能成为预测预后的一个生物标志物。ALI组患者的生存率与其外周血EPC的集落数呈显著正相关。该研究为ALI的治疗提出了一个新设想，即能否将EPC作为ALI的一种治疗手段。2. 肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）血管紧张素转化酶（ACE）和ACE2在其催化区显示出同源性，ACE2是ACE的同系物质，但在RAS中却起不同的关键作用。ACE裂解血管紧张素（Ang）Ⅰ使之成为AngⅡ，而ACE2则降低AngⅡ的水平。AngⅡ的作用主要是通过与AngⅡ1型受体（AT1R）和AngⅡ2型受体（AT2R）两种受体结合而实现的。AngⅡ通过它的AT1R介导缺氧性肺血管收缩，提升肺血管的紧张度，导致肺水肿；也可通过AT1R增加血管的通透性；而刺激AT2R则发挥相反的作用。换言之，ACE、AngⅡ和AT1R加重肺损伤，而ACE2和AR2R则改善肺损伤的症状，如使用ACE2重组蛋白治疗ARDS，使用AT1R抑制剂或ACE抑制剂可望治疗某些感染性肺疾病，如禽流感（H5N1型）和其他的影响肺功能的疾病。由于ACE2不是单一底物的蛋白酶，它的作用底物包括AngⅠ～Ⅶ、缓激肽、心血管活性肽Apelin或强啡肽，我们期待着能够通过研究RAS调节剂或调节分子以及ACE，找到ARDS治疗的新靶点[27]。3. 基因治疗Stern等[28]用阳离子脂质体装载的编码Na+-K+-ATP酶β亚单位的基因转染小鼠AT-Ⅱ可增强AT-Ⅱ清除肺泡腔液体的能力而减轻肺水肿。在间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）移植治疗ALI/ARDS的动物实验中，MSCs通过下调促炎因子，如TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白-2、IL-6等，而增加抗炎因子IL-10、IL-13和IL-1ra分泌。尽管MSCs不能完全抑制炎性反应进程，但是改变了细胞因子的反应方式，使炎症反应由促炎转向抗炎[29]。另外，Moine等[30]研究发现，ARDS患者肺泡单核-巨噬细胞NF-κB活性明显增强以及NF-κB和Toll样受体等在内毒素信号传导通路中的重要作用，为我们对ARDS患者进行基因治疗提供了新的药物靶点，可望在不久将取得重大进展。六、结语ARDS治疗的关键在于控制原发病及其病因，如处理各种创伤、尽早找到感染灶、针对病原菌应用敏感的抗菌药物、遏制炎症反应对肺的进一步损伤；更紧迫的是要及时改善患者的严重缺氧，避免发生或加重多脏器功能损害。ARDS的药物治疗需要多种药物联合治疗，因为宿主炎症反应强烈，以致单一种药物效力局限。在未来将根据ARDS的分期以及ARDS高危组患者的不同特征，所选用的联合治疗药物和方案亦有不同。随着对各类药物的研究和开发，会有更多的药物应用于ARDS的治疗。参考文献[1] Bernard GR，Artigas A，Brighan KL，et al. 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大连医科大学附属一院重症医学科（116011）罗运山 万献尧摘要：呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是重症加强治疗病房最常见的院内感染，而患者的病死率与VAP密切相关。如何预防、早期诊断及治疗仍然是VAP患者救治领域的难题。本文将对VAP的诊断、治疗及预防做一概述。关键词：呼吸机相关性肺炎；诊断；治疗；预防Ventilator-associated pneumoniaLUO Yun Shan，WAN Xian Yao. First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Central ICU，Dalian 116011，LiaoningAbstract: ventilator-associated pneumonia （VAP）is the most common nosocomial infection in the intensive care unit, and its developments are strongly associated with attributable increasing in morbidity and mortality. Early diagnosis, management and prevention are still the dilemma in the areas of VAP therapy. This review aims to summarize the contemporary diagnosis, treatment and prevention of VAP.Key Words: ventilator-associated pneumonia；diagnosis；treatment；prevention呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指患者接受机械通气治疗48小时后至停用机械通气、拔除人工气道后48小时内发生的肺实质的感染性炎症。为接受机械通气患者最常见的院内感染。VAP的发生率和病死率由于诊断手段不同，其报道亦不一。国外报道，VAP发生率为9%~70%[1]，病死率高达20%~71%[2,3]；国内医院调查，VAP发生率为48.5%，病死率为37.5%[4]。患者一旦发生VAP，则易造成撤机困难，并可导致患者在ICU的停留时间及住院时间延长，增加相关的医疗费用，严重者可导致患者死亡。因此，VAP的早期预防、早期诊断和治疗就显得非常重要，本文就当代VAP的诊治现状做一概述，以供同道参考。1 诊断迄今为止，尚无VAP诊断的“金标准”，因此VAP的诊断就成为有关VAP的问题中最重要和最有争议的议题。众所周知，仅仅依靠临床标准（包括胸部X线检查等）易导致误诊，结果会使许多没有肺炎的患者接受了不必要的广谱抗菌药物的治疗，并导致多重耐药菌株的产生[5,6]。要克服以上弊端，病原学诊断就显得格外重要。因此VAP的诊断应该兼顾以下两方面：一是依据患者病史（机械通气48小时以上）、体格检查和辅助检查（胸部X线是否有浸润影等）；二是病原学检查。1.1 临床诊断标准临床标准的基本内容包括：有创机械通气48小时以上直至撤机拔管后48小时以内的患者，具备以下2项或2项以上表现：①发热，体温≥38℃或较基础体温升高1℃；②周围血中白细胞＞10×109/L或＜4×109／L；③脓性支气管分泌物，涂片见白细胞＞25个/LP，鳞状上皮＜10个/LP；④胸部X线检查可见新的或进展性浸润病灶。有作者提出，胸片浸润阴影结合以下3个临床指标中的2个（白细胞＞12×109/L、体温≥38.3℃及脓性支气管分泌物）可使诊断的特异性达75%、敏感性达69%，如3个临床指标均符合，则特异性高达97%[7]。根据病情程度，VAP还可分为轻、中、重症。轻、中症：一般状况较好，早发性发病（入院≤5天，机械通气≤4天），无高危因素（如慢性肺部疾病或其他基础疾病、恶性肿瘤、长期住院尤其是久住ICU、机械通气等），生命体征稳定，器官功能无明显异常。重症：意识障碍；呼吸频率＞30次/分、PaO2＜60mmHg和PaO2/FiO2＜300，需行机械通气治疗；血压＜90/60mmHg；胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48小时内病变扩大≥50％；少尿：尿量≤20ml/h或＜80ml/4h或急性肾功能衰竭需要透析治疗[8]。1.2 病原学诊断病原学诊断是指对下气道分泌物进行定量培养，超过诊断阈值，可考虑诊断VAP，低于阈值可认为是定植或污染。目前临床上较为常用的病原学诊断方法有：①经纤维支气管镜采样，如保护性毛刷（PSB）、支气管肺泡灌洗（BAL）、气管内吸引；②血培养和胸腔积液培养。常用的细菌学诊断标准：PSB所获标本定量培养结果≥103CFU/ml，BAL液（BALF）定量培养≥104CFU/ml；气管内吸引标本培养结果≥105或106CFU/ml；血或脓液培养出病原菌，此四项中满足任何一项即可[9,10]。其中PSB的敏感性33%~100%（平均66%±19%），特异性为50%~100%（平均90%±15%）；BAL的敏感性为42%~93%（平均73%±18%），特异性为45%~100%（平均为82%±19%）；气管内吸引标本培养结果≥106CFU/ml，其敏感性为38%~82％（平均76%±9%），特异性为72%~85%（平均75%±28%）；而血培养敏感性不足25%[11]。至于上述方法中哪种更好，目前尚未达成共识。就临床而言，大多采用经人工气道直接采样或经纤维支气管镜采样，前者为无创，费用低且操作简单，缺点是采样较为盲目。后者为直视下操作，在ICU和呼吸系统急症的诊断和治疗中发挥着十分重要的作用，但其缺点是有创性操作，费用较人工气道直接采样高，且需要一定的操作经验。临床上可权衡利弊后选择合适的方法。1.3 其他近年来有研究表明，某些生物标志物的检测也可为VAP的诊断提供依据。C-反应蛋白（CRP）和前降钙素原（PCT）可作为VAP的筛选方法[12]。Ramirez等[13]研究发现，PCT浓度检测与临床肺部感染计分（CPIS）联合评价是避免误诊的有效手段，其诊断VAP的特异性可达100%。同时CRP还可评价抗菌药物的疗效，Lisboa等[14]发现在VAP患者中CRP的下降与应用合适抗菌药物治疗密切相关。除CRP与PCT之外，近期的研究还报道BALF中的髓样细胞表达的可溶性触发受体（sTREM）检测也可作为早期诊断VAP的一项指标[15]。1.4 呼吸机相关性气道感染的问题在气管插管的危重患者中医院获得性气道感染是很常见的，近年来呼吸机相关性气道感染（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）正逐步受到重视，概因VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植，进而发展为VAP的重要中间过程[16-18]。由于VAP的高发生率与高病死率，针对VAP及早进行预防，提前干预是否应该从VAT开始值得深入探讨。不过目前存在的问题是气管支气管部位的细菌定植与VAT间难以有效区别[17]。Nseirs等[16]认为VAT的诊断标准必须满足以下条件：患者没有临床或影像学肺炎证据；至少有以下两个不能解释的症状或体征，如发热（＞38.0℃）、咳嗽、咳痰或痰液增多、喘息、干啰音；至少有以下两者之一：痰培养阳性、分泌物抗原检测阳性。在满足以上条件时即可做出诊断，并同时进行干预以防止向VAP发展。2 治疗目前对VAP的治疗主要包括抗菌药物、营养支持和免疫治疗等综合治疗，并以抗菌药物治疗最重要[19]。由于VAP患者病情重且病死率高，故最初的经验性用药是影响VAP预后的最重要因素，“早期、广谱、足量”应该是经验性用药必须遵循的原则。2.1 抗菌药物治疗2.1.1 早期一旦怀疑VAP则应立即经验性治疗，可依据：①病原流行病学资料、当地病原学分布和敏感性结果；②患者的临床情况，如用药限制因素（如肝肾功能损害）、免疫状态、病情严重性等；③抗菌药物的药理特性、抗菌活性、药代动力学、药效学、组织穿透性及合理剂量、药物后效应、不良反应、给药途径及间隔时间等[20]。对于VAP患者应在入院4小时内或感染发生4小时内即开始正确的经验性抗菌药物治疗。必须注意的是在抗菌药物应用前应留取病原学标本[21]。2.1.2 广谱王华静等[22]报道，VAP的病原菌均为耐药性较强的细菌，尤其是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、金黄色葡萄球菌等，均为医院感染常见耐药菌。可根据以上病原菌情况和病情程度在治疗初始采用“一步到位，重锤猛击”的原则[21]，选用最佳的广谱抗菌药物，以覆盖革兰阳性和阴性等所有可能引起感染的病原菌，迅速控制感染。待细菌培养及药敏结果回报后根据具体情况选用相对窄谱的敏感抗生素。2005年美国胸科学会（ATS）和美国感染病学会（IDSA）制定的医院获得性肺炎（HAP）、VAP等的诊治指南中明确提出了早期经验性抗菌药物治疗的基本原则（表1、2）[11]。表1 早发性无MDR危险因素的VAP的早期经验性抗菌药物治疗可能的病原菌推荐抗菌药物*肺炎链球菌**甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属变形杆菌粘质沙雷菌头孢曲松或左氧氟沙星、莫西沙星或环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南MDR：多重耐药*参照表3选择合适的初始剂量。**青霉素耐药的肺炎链球菌和MDR的肺炎链球菌在不断增加；左氧氟沙星和莫西沙星优于环丙沙星，其他新型喹诺酮如加替沙星的地位尚不明确。表2 迟发性或有MDR高危因素的VAP的早期经验性抗菌药物治疗可能的病原菌联合抗菌药物治疗*包括表1中的病原菌和MDR病原菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯杆菌（ESBL阳性）**不动杆菌类抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林/他唑巴坦）加上抗假单胞菌氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）利奈唑胺或万古霉素***嗜肺军团菌大环内酯类（阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）MDR：多重耐药。*参照表3选择适当的初始剂量，并根据病原学结果和临床治疗反应调整初期的抗菌药物。**如果ESBL阳性（且可能是肺炎克雷伯杆菌）或不动杆菌感染，碳青霉烯是可信赖的选择；如果可能合并嗜肺军团菌感染，则应联合应用大环内酯类（如阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星），而不要用氨基糖苷类。***如果存在MRSA危险因素或MRSA在当地有很高的发生率。2.1.3 足量合理、足量的抗菌药物治疗既能有效杀灭病原菌，促进病情好转，又能减少耐药菌的产生。如果患者接受一种最初是恰当的抗菌药物治疗方案，且病原菌不是铜绿假单胞菌，而患者临床疗效好，感染的表现已缓解，则疗程应当尽可能从传统的14~21天缩短到7天[11]。延长抗菌药物治疗时间可致耐药菌的定植，最终引起VAP的复发。Chastre等[23]通过前瞻性随机对照研究发现，在接受早期经验性抗菌药物治疗的患者中，除外由于革兰阴性非发酵菌所致的VAP，疗程分别为8天和15天的两组患者的临床疗效、病死率、脱机日期及住ICU天数差异无统计学意义，然而对于铜绿假单胞菌、不动杆菌接受8天抗菌药物治疗则有易导致复发的风险。2005年ATS和IDSA推荐的药物剂量详见表3[11]。2.1.4 雾化吸入抗菌药物尽管2005年ATS/IDSA的指南中曾提及没有证据证明雾化吸入抗菌药物在治疗VAP中的价值，但已有研究报道抗菌药物的雾化吸入能够杀灭气道病原菌，减少气道分泌量且不增加耐药性。雾化吸入之后，气道分泌物的抗菌药物峰浓度是全身用药后血药浓度的200倍，痰液中的药物浓度是血清浓度的20倍左右[24]。Palmer等[25]通过一项双盲随机对照研究表明，在全身治疗相同的情况下，经过14日抗菌药物雾化吸入治疗后，吸入组VAP的发生率由雾化吸入治疗前的73.6%（14/19）下降至35.7%（5/14），而安慰剂组（雾化吸入生理盐水组）反而增加，由雾化吸入前的75%（18/24）增至78.6%（11/14）；CPIS、白细胞计数、耐药性及抗菌药物的用量抗菌药物雾化吸入组均下降，并可促进脱机（P均≤0.05），由此可见，雾化吸入抗菌药物能减少VAP的发生，但我们还需对雾化吸入抗菌药物的应用作进一步的研究。结合以上情况，在应用抗菌药物治疗VAP时应遵循：在获得培养结果之前，早期合理的经验性抗菌药物治疗可改善患者的预后；选择足以覆盖所有可能病原菌，以提高首次用药成功率（即抗菌药物首次用药效应）；同时还应考虑到细菌对先前抗菌药物的耐药问题[7]。2.2 营养支持治疗危重患者机体代谢明显增高，出现一系列代谢紊乱，体重减少平均0.5~1.0kg/d，机体营养状况迅速下降及营养不良（体重减少≥10%）是危重患者普遍存在的现象，并成为影响其预后的独立危险因素。故此类患者应予以营养支持。营养支持途径可选择肠内营养和肠外营养。只要胃肠道解剖与功能允许，并能安全使用，应首选肠内营养支持，只有在肠功能障碍的危重患者或应用肠内营养不足时采用肠外营养或肠内营养＋肠外营养，这样既能补充能量又能维护肠道粘膜屏障、促进肠道运动等生理功能[26]。2.3 免疫治疗重症患者往往自身的抵抗力较弱，容易发生内源性感染，可通过主动免疫和被动免疫提高患者的防御机制。对于机械通气患者，可采用能迅速提高机体免疫活性的被动免疫疗法——输注高免疫性的免疫球蛋白[27]。还可选用胸腺肽、乌司他汀、干扰素-γ作为综合治疗的辅助免疫调节剂。但目前临床上此类药物的应用尚缺乏经验，故有待进一步探讨。对于以上综合治疗，首先应全面了解各种疗法的背景、适应证与禁忌证、疗效与副作用，其次才是疗法的优化与组合[28]。3 预防预防应该针对病原菌的入侵途径和危险因素，常用的预防措施包括非药物预防和药物预防。表3 成人迟发性或有MDR危险因素的VAP早期经验性抗菌药物治疗的静脉给药剂量抗菌药物静脉给药剂量*抗假单胞菌头孢菌素类头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁美罗培南β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦氨基糖苷类庆大霉素妥布霉素阿米卡星抗假单胞菌氟喹诺酮类左氧氟沙星环丙沙星万古霉素利奈唑胺1~2g，q8~12h2g，q8h500mg，q6h或1g，q8h1g，q8h4.5g，q6h7mg/（kg·d）**7mg/（kg·d）**20mg/（kg·d）**750mg，qd400mg，q8h15mg/kg，q12h***600mg，q12h*此剂量是基于肝肾功能正常时。**庆大霉素和妥布霉素的谷浓度应低于1mg/L，阿米卡星的谷浓度应低于4~5mg/L。***万古霉素谷浓度应在15~20mg/L。3.1 非药物预防措施3.1.1 气道管理2004年由加拿大危重病学会和加拿大危重病临床试验组联合制定的以循证医学为依据的VAP预防指南[29]建议：①每例患者均使用新的通气管道，但不要求定期更换通气管道；②当需要气管插管，首选经口气管插管；③应用动力翻身床；④对于无禁忌证者（如咯血或高分钟通气量通气）使用湿热交换器；⑤每周更换湿热交换器；⑥持续声门下吸引；⑦对于出血倾向较大的应激性溃疡不推荐单独使用硫糖铝。3.1.2 其他此外，还有其他预防措施：①严格遵守无菌技术操作规程，其中规范化洗手是控制医院感染的重要环节。Bonton等[30]认为洗手是众多感染控制手段中最基本、最重要的。②在早期预防VAP中口腔护理是极其重要的。Fields[31]通过对机械通气患者进行前瞻性随机对照试验发现，与传统口腔护理相比，强化口腔护理（每8小时一次）在一周内VAP的发生率为零。③体位管理。不常规推荐平卧位，危重患者往往合并胃肠动力障碍，头高位可以减少误吸及相关肺部感染的可能性。研究发现，ICU患者半卧位（最好达到30°~45°）较平卧位时，VAP的发生率明显下降（5% vs 23%，P＜0.05）[26]。Collard等[32]通过循证医学研究表明接受机械通气治疗患者取半卧位是预防VAP的有效方法。③尽量缩短机械通气时间。国外研究报道，在机械通气患者住院过程中VAP是最早出现的，其中在机械通气后的前5天VAP的发生率每天增加3%，第5~10天每天增加2%，以后每天增加1%[11]，故机械通气时间越长，发生VAP的机会越大。④避免胃过度膨胀，减少胃食管反流。可通过检测残留胃容积，适当应用促进胃肠蠕动药物，避免使用对食道下段括约肌功能有抑制作用的药物（如抗胆碱能药）。⑤应常规监测人工气道的气囊压力，高容低压套囊压力在25~30cmH2O之间既可有效封闭气道，又不高于气道粘膜毛细血管灌注压，以防止漏气和气道分泌物进入下气道，同时可预防气道粘膜缺血性损伤[33,34]。⑥避免重复气管插管，现已发现VAP的发生与重复气管插管成正比[35,36]。⑦早期气管切开（有创机械通气＜7天）能减少VAP的发生率，但也有研究截然相反。Griffiths等[37]对5个研究中的382例VAP患者进行荟萃分析，发现早期气管切开并没有减少VAP的发生[相对危险度（RR）0.90，95%可信区间（CI）0.66~1.21]和病死率（RR 0.79，95%CI 0.45~1.39），然而，早期气管切开可能减少机械通气天数（平均差－8.5天，95%CI －15.3～－1.7）和在ICU住院天数（平均差－15.3天，95%CI －24.6～－6.1）。因此，对于需要长时间机械通气的患者宜早期气管切开。⑧加强对医务人员的教育。国外在对ICU中医务人员进行教育的研究中发现，经过有关VAP相关预防知识的教育，VAP的发生率下降了57.6%[38]。⑨尽量选用无创机械通气。大多数研究表明，对呼吸衰竭患者来说，应用无创机械通气较有创机械通气能明显减少VAP的发生率[39,40]。Burns等[41]对5个研究中的171例机械通气患者进行荟萃分析，发现与有创机械通气相比，无创机械通气能减少VAP的发生率（RR 0.28，95%CI 0.09~0.85）、病死率（RR 0.41，95%CI 0.22~0.76）、机械通气天数（加权平均差－7.33天，95%CI －11.45~－3.22天）。3.2 药物预防措施如前所述，VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植、进而发展为VAP的重要中间过程，针对VAP及早进行预防，提前干预VAT。Nseir等[42]通过前瞻性随机对照多中心研究表明，58例VAT患者（基本情况类似）被随机分成抗菌药物组和对照组，两组虽然在ICU住院天数和机械通气时间无差异，但在脱机天数抗菌药物组显著高于对照组（P＜0.001），另外，进展为VAP分别为13%和47%（P=0.011），病死率分别为18%和47%（P=0.047），由此可见，针对VAT应用抗菌药物能明显预防VAP的发生。而目前在ICU中VAP的高病死率与细菌耐药密切相关，通过预防或治疗VAT以致达到减少抗菌药物的过量使用是未来研究的主要方向[43]。其他药物预防措施：①合理应用抗菌药物。因长时间应用广谱抗菌药物，易导致真菌与耐药的机会病原菌的感染率增加[44]。②控制血糖。危重患者易出现高血糖（有糖尿病者易出现血糖波动，无糖尿病者可出现应激性高血糖），而高血糖易发生感染且感染不易控制，并成为一种独立危险因素直接影响患者的预后，故宜强化胰岛素治疗，目标血糖应控制在8.3mmol/L左右，但应避免低血糖的发生[26]。③选择性消化道脱污染（SDD），就是通过局部应用不被胃肠道吸收的抗菌药物杀灭胃肠道内的条件致病性需氧和兼性需氧微生物，避免其易位，从而预防VAP的发生。一项烧伤科ICU的双盲随机对照单中心研究表明：烧伤面积≥20%和（或）怀疑有吸入性损伤的107例患者随机分成SDD组和对照组（其中SDD组53例，对照组54例），通过治疗，SDD组和对照组的病死率分别为9.4%和27.8%，通过用Cox回归对预期病死率的校正，在医院和烧伤科ICU经SDD治疗后的相对危险度分别为0.28（95%CI 0.10~0.80）和0.25（95%CI 0.08~0.76），SDD组和对照组每1000个机械通气日VAP的发生分别为17.0例和30.8例（P=0.03）[45]。De Smet等[46]最近报道在13家ICU中，5939例患者被随机分成3组[其中对照组1990例，选择性口咽脱污染（SOD）组1904例，SDD组2045例]，28天的粗病死率分别为27.5%、26.6%、26.9%，以年龄、性别、APACHEⅡ、插管情况为变量进行Logistic回归分析，SOD组和SDD组分别与对照组比较，28天病死率的比值比（odds ratio）分别为0.86（95%CI 0.74~0.99）和0.83（95%CI 0.72~0.97）。4 小结综上所述，VAP严重增加机械通气患者的病死率和住院成本，其诊断与治疗始终是重症医学的核心课题和持续挑战。临床上强调因地制宜，选择适合的病原学诊断手段和VAP预防措施；抗菌药物初始治疗和序贯治疗则要有章可循，达到早期高效杀灭病原菌、减少耐药菌产生，并最终降低VAP的发生率和病死率之目的。参考文献[1] Bauer TT，Ferrer R，Angrill J，et al. 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2009年6月12日大连市医师协会重症医学专业委员会成立大会在大连医科大学附属第一医院隆重举行。会议由大连市医师协会张坤茂秘书长主持，来自大连市各级医院重症医学专业的23名委员悉数到会，通过民主选举和无记名投票的方式，一致推选大连医科大学附属第一医院重症医学科主任万献尧教授担任大连市医师协会重症医学专业委员会主任委员，大连市中心医院李元忠、大连大学附属中山医院刚丽为副主任委员。选举后万献尧教授致辞，表示将抓住机遇，以服务本地区广大重症医学医师为根本，以加强重症医学执业医师队伍的建设和管理为核心开展形式多样的工作。大连市医师协会刘明臻会长到会祝贺作了重要讲话。他着力肯定了重症医学专业委员会成立的意义，并提出未来工作应以《执业医师法》为依托，在协会领导下，以“服务、协调、自律、维权、监督、管理”为宗旨开展卓有成效的工作，为最终提高本地区重症医学执业医师队伍的水平、完善行业管理发挥桥梁作用。

5月的大连春光明媚，花红柳绿，正好也是谈经颂道，补充医学新知的大好时机。14~17日由大连市医学会和大连市医学会重症医学分会联合举办的国家级继续医学教育项目“重症医学新进展[项目编号：2009-10-00-015（国）]”暨大连市医学会重症分会第二届学术分会在大连医科大学附属一院国际学术厅隆重召开。由大连医科大学附属一院重症医学科万献尧教授邀请到会的国内重症医学界的知名专家可谓“梦之队”，包括中华医学会重症医学分会副主委汤耀卿教授，中国病理生理学会危重病专业委员会主委席修明教授、秘书长杜斌教授，全军危重病专业委员会主委林洪远教授，以及来自北京、上海、成都的安友仲教授、陈德昌教授、康焰教授等悉数到场，与大连市的重症医学专家们一起围绕当代重症医学的前沿进展以及热点问题共计18个专题[⑴严重感染及感染性休克治疗指南2008版解读，⑵严重感染和感染性休克液体复苏治疗的新认识，⑶急性肾损伤研究进展，⑷重症患者的心肺交互作用，⑸毛细血管渗漏综合征，⑹免疫调理在ICU中的应用，⑺血流动力学监测及进展，⑻ICU中的镇痛、镇静及肌松，⑼ARDS的药物治疗，⑽重症患者的胃肠道功能障碍，⑾直面甲型H1N1流感，⑿重症患者的抗凝治疗，⒀血液净化技术，⒁重症医学在突发灾难事件中应有的地位和作用，⒂危重患者的院内转运，⒃ICU的人力资源管理，⒄ICU安全性，⒅重症患者的精神障碍及ICU综合征]，为来自大连地区以及全国各地的同道进行专题演讲和现场答疑，受到了与会代表的热烈欢迎。 本次会议的参会代表300余名；会议收到论文60余篇，涉及重症医学的基础与临床研究，内容涉及炎症反应中炎性因子信号传导通路表达、应激性溃疡防治与呼吸机相关性肺炎相关性的荟萃分析、重症患者特殊抢救措施以及预后因素调查等多方面内容，全面展示了本地区重症医学的发展水平。会议同时还组织了护理论坛，为危重症临床护理提供交流和讨论的平台。会议期间组委会还组织了优秀论文评比，来自大连医科大学附属一院重症医学科以及附属二院重症医学科、大连大学附属中山医院以及附属新华医院、儿童医院等的11位同志分别获得了一、二、三等奖及优秀奖。本次会议的召开也受到新闻媒体的高度关注，辽宁电视台、大连电视台以及《新商报》均做了相关报道。 相信本次会议的召开必将带动大连地区重症医学继续和谐快速的发展，同时也祝愿下次年会能越办越好。