治疗肝硬化门脉高压消化道出血新选择------经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)经颈内静脉门体分流术(TIPS)是指经颈静脉插管至肝静脉后,穿刺肝实质至肝内门静脉分支,将可扩张的金属支架植入后建立肝内门静脉与下腔静脉之间的分流道,以使整个肝外门静脉系区域的压力显著降低,从而达到治疗胃食管静脉曲张破裂出血和腹水等门脉高压并发症;其还可应用于Budd-Chiari综合征、肝性胸腔积液、肝肺综合征和门静脉血栓形成等。早在1969年,Rosch和他的同事尝试经颈静脉胆道造影术时无意地穿刺入门静脉,认识到血管内建立门体分流道进而降低门静脉压力的可能性[1]。之后,他们在动物实验中采用Teflon扩张器在肝静脉与门静脉之间构建肝内通道,并使用塑料管维持开通,证实了经颈静脉肝内门体分流术的可行性。1983年,Colapinto等应用球囊扩张插管在患者的门静脉与肝静脉之间建立分流道,并不放置任何装置维持肝内分流道,但疗效欠佳[2]。1985年,Palmaz将其设计的人工支架植入动物门静脉与肝静脉之间以维持分流道通畅,获得了良好的效果[3]。TIPS首次于1988年成功地应用在一例伴有胃静脉曲张反复出血的门静脉高压症患者,尽管手术有效地控制了再出血,但由于术前较差的肝功该患者于术后11天死于肝衰竭及呼吸衰竭[4]。上世纪90年代后期,聚四氟乙烯覆膜支架的出现大大地推广了TIPS的应用,其主要是将分流道血流与肝组织隔离,通过阻止胆汁向分流道漏出或肝组织向分流道内部生长,提高了分流道的远期通畅率[5,6]。目前,大量随机对照试验已证实TIPS在预防再出血及治疗顽固性腹水方面上明显优于内镜治疗及穿刺放腹水[7,8]。鉴于其低侵袭性、无需全麻及操作难度低等优点,TIPS在欧美国家已逐渐取代外科分流在治疗门脉高压症的地位[9-11]。 一、TIPS 的适应症和禁忌证表1.证据力度分级标准等级定义I随机对照研究II-1非随机对照研究II-2队列或病例对照研究II-3非连续队列研究,非对照试验性研究III流行病学描述,专家意见 TIPS的适应证 适应证包括1)药物或内镜治疗无法控制的急性食管静脉曲张破裂出血(证据:I级);2)2周内接受二次内镜治疗,仍然反复发生的胃食管静脉曲张破裂出血(二级预防,证据:II-3级);3)胃静脉曲张破裂出血(证据:III级);4)顽固性腹水(4周内药物治疗、穿刺抽液无效或出现药物治疗的不良反应无法继续治疗) (证据:I级);5)Budd-Chiari综合征(证据:II-3级);6)顽固性肝性胸腔积液(4周内药物治疗、穿刺抽液无效或出现药物治疗的不良反应无法继续治疗,证据:II-3级);7)肝肾综合征(证据:II-3级);8)肝肺综合征(证据:II-3级);9)门静脉血栓形成(证据:II-3级);10)出血性门脉高压性胃病(证据:II-3级);11)肝移植术后(证据:II-3级)。 1. 急性静脉曲张出血 基于治疗方法和护理技术的进步,过去20年中,急性静脉曲张出血的死亡率从40%降低到了20%。急性静脉曲张出血的标准治疗方案包括血管活性药物、内镜套扎和抗生素等。急性静脉曲张出血患者就诊时,首先需要进行常规急救治疗。标准治疗失败后,则应该选择TIPS做救命治疗。外科分流手术和TIPS的作用原理相同。但是,由于急性静脉曲张出血的患者多处于病情危急、基础情况较差、凝血功能低平衡的状态,往往不能耐受外科手术带来的创伤和出血,因此外科分流手术只能应用于全身状态较好的患者。García-Pagán等人给急性静脉曲张出血高危患者做了一个实用的定义:Child B级有活动性出血或Child C级的患者[12]。他们发现:一组高危患者给予72小时内TIPS治疗,另一组高危患者给予标准治疗(NSBB+硝酸酯类+内镜套扎),接受TIPS治疗的患者再出血风险低(3%比 42%)、生存好(1年生存:87.5% 比67.3%),结果有显著性差异。而且,TIPS组肝性脑病的发生率也低于标准治疗组。之后,他们又进行了回顾性研究对此结果进行了验证[13]。当然,在推荐早期TIPS作为急性静脉曲张出血的一线治疗之前,还需在其他中心开展临床研究进行验证。 2. 预防再出血 第一次静脉曲张出血后,1-2年内再出血的发生率达60%,死亡率达33%。一荟萃分析总结了裸支架TIPS和内镜联合药物治疗在预防再出血方面的疗效。此研究中TIPS组再出血的发生率为9%-40.6%,内镜联合药物治疗组再出血发生率为20.5–60.6%[7]。TIPS降低了再出血的风险,但却使肝性脑病的发生率增加了2倍多。接受这两种治疗策略的患者在生存上无显著性差异。鉴于肝性脑病比再出血对患者生活质量的影响更大,美国肝病研究学会指南推荐药物联合内镜治疗为预防静脉曲张再出血的一线治疗,TIPS作为预防静脉曲张再出血的二线治疗[9]。因为在之前的研究中,TIPS手术使用的皆为裸支架,而覆膜支架大大的提高了支架通畅率甚至提高了患者的生存,所以需要新的研究来评价覆膜支架TIPS术和内镜治疗联合药物治疗之间的差异。 一项随机对照研究对比了裸支架TIPS和H型外科分流手术预防静脉曲张再出血的疗效[14]。TIPS组再出血率和死亡率分别为16%和20%,而外科手术组只有3%和30%。另一项随机对照实验比较了裸支架TIPS和远端脾肾分流手术的疗效[15]。远端脾肾分流组和TIPS组分别有5.5%和10.5%的患者出现再出血。TIPS手术在五年随访期间的成本效益比脾肾分流手术稍高。基于以上随机对照研究及成本效益分析,美国肝病研究学会推荐对于肝功能较好的患者,TIPS或外科手术都可以作为内镜联合药物失败后的二线治疗,而对于肝功能较差的患者,则倾向于选择TIPS作为二线治疗[9]。 3. 胃静脉曲张出血 胃静脉曲张出血的患者常常有较低的门静脉压力梯度。对于这些患者,分流降压治疗一般不能达到最佳的治疗效果。一项研究证明,TIPS只对术前门静脉压力梯度大于12mmHg的患者带来生存获益[16]。然而也有研究证实,TIPS在预防胃底静脉曲张出血方面优于内镜栓塞治疗[16-18]。因此,在缺乏组织粘合剂或者不具备内镜下注射组织粘合剂条件的情况下,TIPS也可被考虑作为一线治疗。 4. 顽固性腹水 顽固性腹水,又称难治性腹水,是指经限钠饮食、大剂量利尿剂(400mg/d螺内酯和160mg/d呋塞米)治疗无法消除的腹水,或者因出现利尿剂相关的并发症而不能耐受利尿剂治疗的腹水。一旦发生顽固性腹水,患者一年生存率仅为50%[19]。大量抽放腹水(large-volume paracentesis,LVP)能够很快缓解临床症状,住院时间较短。但是LVP对全身血流动力学的影响使其不适合作为长期治疗方法。TIPS手术不加重全身血流动力学负担,甚至能改善体循环状态。研究证明,TIPS术后4周尿钠排出和血肌酐浓度都有所改善,在6-12个月内可达到正常水平[20]。另外,肾脏的血流动力学在TIPS术后一年内也可恢复正常。荟萃分析表明,TIPS比LVP更有效,具有更高的免于肝移植生存率(TIPS 组一年生存率为63.1%;两年生存率为49.0%;相比之下LVP组1年生存率为52.5%,两年生存率为35.2%)。但是,TIPS组有较高的肝性脑病发生率(39.4 ± 20.9%比 22.6± 13.9%)[21]。因此,为患者选择治疗方案时应权衡利弊。对于每个月需要两次以上LVP,或腹水呈分叶状难以抽放,又或不耐受LVP治疗的患者,应积极考虑TIPS治疗。但是,对于血清胆红素>5mg/dl、肝功能分级Child评分>11,MELD评分>18或年龄>70岁的患者,因为TIPS术后的死亡率较高,建议谨慎行TIPS治疗。其他患者如果没有心衰、肺动脉高压等情况,TIPS是延长生存时间和提高生活质量的理想选择。 5. 布加综合征 布加综合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)是指肝静脉或(和)下腔静脉肝后段狭窄、闭塞所引起的肝静脉回流受阻,从而导致门静脉高压的一组临床症候群。它起源于小静脉的闭合和/或肝静脉主干的血栓。根据血栓形成的速度和程度,可将BCS分为急性、亚急性和慢性三种情况。对于急性者,抗凝和支持治疗(扩容、抗生素、利尿剂)可作为侧支血管形成前的过渡治疗。对亚急性和慢性者,门脉高压并发症是其主要临床表现。此类患者药物治疗失败可选做侧侧吻合分流术或肝移植[22]。TIPS治疗布加综合征的安全性和有效性已经被证实。布加综合征患者接受TIPS治疗后5年生存可达90%、10年生存可达80%[23-25]。 6. 顽固性肝性胸腔积液 肝性胸水多因腹腔液漏入胸腔形成,可见于有/无腹水症状的患者。肝性胸水多发生于右侧胸腔。多个病例队列研究证实TIPS治疗肝硬化合并顽固性肝性胸腔积液具有肯定的疗效,可以降低胸水复发率和减少胸腔穿刺放腹水的频率[26,27]。由于缺少对照研究,目前还不明确TIPS是否能改善肝性胸水患者的生存,但是,肝性胸水患者的整体生存比较差。对于顽固性肝性胸水的患者,可选择的治疗手段比较少,因此TIPS可以作为其重要治疗方法之一。 7. 肝肾综合征 肝肾综合征(hepatorenal syndrome,HRS)是指门静脉高压形成后,内脏血管扩张、有效循环血容量降低、血管收缩功能代偿性增强、肾血管严重收缩、肾血流量不足而引起的功能性肾衰竭。HRS分为HRS-1和HRS-2。HRS-1表现为急性进展性的肾功能衰竭,即血肌酐在两周之内增加两倍超过226mmol/L。它可以自发出现,但更多发生于一些诱发因素之后,尤其是自发性细菌性腹膜炎。HRS-2则表现为缓慢进展的肾衰竭,血肌酐在113-226mmol/L之间[28]。肝硬化患者发生HRS-1和HRS-2后的中位生存时间分别只有1-3周和6个月[29]。 因为缺乏循证医学证据,国际腹水协会并不推荐将TIPS作为HRS-1的一线治疗,而且HRS-1患者常合并有严重的肝衰竭,也使其无法耐受TIPS手术。但是,血管收缩药物治疗之后,可行TIPS以稳定肾功能、并提高肝移植的疗效。另外,也有研究证明TIPS可以做为替代治疗用于不耐受特利加压素和白蛋白治疗的HRS-1患者。在HRS-2患者中,TIPS可以逆转HRS并控制腹水的发生。但此结果仍需要进一步RCT研究的证实,以明确TIPS手术在治疗HRS中的价值[29]。 8. 肝肺综合征 肝肺综合征主要是因为在肺内形成了自发性的分流,从而导致了顽固的低氧血症。目前,TIPS治疗肝肺综合征的证据仅限于个案报道。虽然TIPS治疗肝肺综合征的作用机制不明,但是能有效的提高患者血氧浓度[30]。 9. 门静脉血栓 肝硬化患者约有29%会出现门静脉血栓。1年、5年、8-10年的门静脉血栓累积发病率分别为12.8%、20%、38.7%。华法林治疗可达到39%完全缓解、45% 部分缓解,但也有18%的患者对华法林治疗无反应[31]。也有研究表明,对肝硬化门静脉血栓的患者在排除了食管胃底静脉曲张后,使用低分子肝素抗凝治疗6个月,能有效减少门静脉血栓的形成并提高患者生存率[32]。有研究证明凝血功能失衡并非肝硬化患者门静脉血栓形成的主要因素,血流动力学的改变才是主要影响因素。有研究证明了对于肝硬化失代偿期出现门静脉血栓的患者,TIPS是安全可行的,并且门静脉主干堵塞的程度是患者生存的唯一预测因素[33]。TIPS治疗门静脉血栓的疗效还需要更多的临床研究进行评价。 门静脉海绵变性,一直以来被认为是TIPS的禁忌症。一项研究中纳入了从2002年7月到2009年12月之间非肝硬化门脉海绵变性的患者共46例。在这些患者中,TIPS技术成功率可达35%。与TIPS失败组相比,TIPS成功组门静脉压力梯度显著降低(26.3±1.1比12.4±1.1,P<0.001),再出血率也显著降低(14%比69%,P=0.057)。这一结果表明,TIPS治疗门静脉海绵变性是安全可行的[34]。 10. 出血性门脉高压性胃病 门脉高压胃病主要依靠内镜诊断。在诊断为门脉高压胃病之前,需排除其他表现为粘膜充血改变的病因。胃镜下多表现为马赛克症、樱桃红斑甚至棕黑色红斑。既往,有几个小样本的队列研究评价了TIPS治疗门脉高压胃病的疗效,其中一篇报道75%的患者得到了不同程度的缓解[35]。 11. 肝移植患者 对于肝移植后的患者,TIPS术也是安全可行的。肝移植患者接受TIPS治疗的指证是顽固性腹水、顽固性肝性胸水和反复发作的静脉曲张出血。TIPS可以作为再次肝移植的过渡性治疗。TIPS成功治疗肝移植后肝窦阻塞综合征(Sinusoidal Obstruction Syndrome,SOS)的病例也有报道。尽管SOS非常的罕见,他们认为对药物治疗失败的SOS病例应及时应用TIPS治疗[36]。 TIPS手术禁忌症: 绝对禁忌证包括1)食管静脉曲张出血的一级预防; 2)自发性细菌性腹膜炎;3)全身处于感染状态;4)严重肝功能不全、慢性肝性脑病;5)严重右心功能不全;6)严重心肾功能障碍;7)肝脏肿瘤生长于TIPS穿刺处、支架处;8)难以纠正的凝血功能异常。 相对禁忌证包括1)Caroli病(肝内胆管扩张)、胆道阻塞性扩张;2)脾功能亢进;3)肝脏体积明显缩小,硬度明显增高;4)多囊性肝病。 目前尚无研究比较TIPS和其他治疗方法在食管静脉曲张出血的一级预防方面的安全性和有效性。关于外科分流进行一级预防的研究表明,虽然外科分流可以有效地预防出血,但是死亡率明显上升[37]。TIPS的原理与外科分流类似,可以给患者带来肝性脑病,肝衰竭等,因此作为手术绝对禁忌征。相对禁忌症可以使手术难度加大,降低手术成功率。如果术者经验丰富,TIPS也可以成功进行,不过需要综合考虑TIPS的难度和病人的需要。 三、TIPS术前准备 (一)术前准备 1.常规患者术前准备: 1)术前4-6小时禁食水、备皮、抗生素皮试。2)有效控制严重的胸、腹水。3)保护肝肾功能。4)近期有活动性出血的患者给予降低门静脉压力、抑酸、支持、纠正贫血、纠正低蛋白血症治疗,改善患者一般状况。5)术前常规建立静脉通路、备血、备三腔二囊管。6)术前2天低蛋白饮食。7)签署手术志愿书。 2.择期病人术前准备: 1)实验室检查:包括肝、肾功、离子、血糖、血凝、乙肝系列、丙肝抗体、肝纤维化系列、甲胎蛋白等。通过实验室检查,可以准确评估患者伴有全身肝肾功能异常、凝血机制异常等严重的手术禁忌症。对于可以治疗或纠正的患者予以及时的处理。术前后计算Child-Pugh、MELD评分,以准确掌握适应症,并对预后进行准确的评估。 对于原因不明的肝硬化患者应进一步行自身免疫性肝病及自身抗体系列的检查,以除外自身免疫性肝病、干燥综合征、胆汁淤积性肝硬化等疾病。必要时行肝脏穿刺活检术,明确诊断。 2)心电图、了解心肺功能情况,胃镜检查了解食管胃静脉曲张程度 3)影像学检查: 胸片检查;肝脏B超:超声检查可判断肝脏的大小,有无腹水形成。超声能够动态的准确的观察肝静脉、门静脉、脾静脉的宽度,血流方向及速度。以除外Budd-Chiari综合征等血管因素引起的疾病。肝脏平扫和增强CT扫描:可以了解肝脏大小,肝硬化程度,肝裂增宽的情况,下腔静脉肝后段的范围,门静脉及肝静脉的位置关系,胸腹水情况。有无腹水形成,有无膈肌抬高或纵隔推移,是否伴有门静脉血栓形成,血栓的部位,新鲜、陈旧的程度。有无海绵样变性形成。有无肝脏恶性肿瘤或动静脉瘘形成。对于判断困难者可行MRI检查或门静脉系血管三围重建检查:可以进一步了解肝后段下腔静脉、肝静脉与门静脉的位置关系,门静脉血栓范围及程度。 对于影像学检查发现门静脉分支及主干或肠系膜上静脉有栓子形成的患者,需先行间接门脉造影检查,以充分了解门静脉及肠系膜静脉情况。对于门静脉显影不佳或伴有海绵样变性形成时应选择经皮经肝途径或经皮经脾途径,必要时二者联合进行直接门静脉、脾静脉、肠系膜上静脉造影,准确的判断上述血管情况,避免盲目的经颈内静脉穿刺,使手术失败,或肝外穿刺等严重并发症发生。 3.急诊病人术前准备: 1)急诊病人一般能够完成实验室各项检查,情况允许,应尽可能完成择期病人的术前准备,尤其是急诊CT,通过影像检查能够明确肝脏大小及形态,特别是对肝静脉及肝内外门静脉能够准确的判断,了解相互的解剖关系,以利于术中门静脉穿刺,顺利完成TIPS。 2)但对于严重出血风险患者,为争取抢救时机可行急诊超声检查对患者的肝脏及血管情况予以初步的预判断,以便急诊施行手术,术中可先行间接门静脉造影对门静脉及肠系膜上静脉的情况予以判断。(二)主要器械 1.门脉穿刺系统:如RUPS-100(Cook公司)和TIPSS1000。2.5F血管鞘组、5F Cobra、单弯管、直头测孔导管或猪尾巴导管。3.超滑黒泥鳅导丝0.035in(1in=63.5px) Amplaz超硬导丝,穿刺针等常规器材。4.球囊导管8mmX40mm、10mmX40mm或10mmX60mm。5.球囊压力泵。6.血管支架支架或覆膜支架。7.弹簧钢圈。8.其他:测压管(仪)、无菌辅料、高压造影连接导管、心电监护仪。 (三)术中准备药品 1.局麻药:常用2%利多卡因。2.抗凝:常用肝素钠、低分子肝素钙。3.造影剂:非离子型造影剂。4.镇静:注射用地西泮。5.止痛剂:盐酸哌替定注射液。6.溶栓剂:尿激酶、重组人抗凝血酶原激活剂r-tPA。7.抢救药品:多巴胺、肾上腺素、盐酸异丙嗪、地塞米松、立止血。8.血管扩张剂:前列腺素E1。 四、TIPS术操作规范流程和重要注意事项 (一)常规TIPS操作步骤: 1.门静脉显像方法:包括间接门静脉造影,肝脏增强CT检查,门静脉血管三围重建。推荐术前应用间接门静脉造影检查。 间接门静脉造影:患者仰卧位,心电监测,面罩或鼻导管给氧。常规消毒手术区域皮肤。右侧或左侧的颈部及腹股沟区皮肤铺无菌手术巾。选择腹股沟韧带中点下方1.0-37.5px处,触摸到动脉波动最强点为穿刺点,2%利多卡因局部麻醉皮肤、皮下及股动脉鞘。在拟穿刺点皮肤横切口3mm,进行股动脉穿刺,穿刺成功后,引入导丝及5F血管鞘,退出内芯,保留肝素水,沿导丝送入5F Cobra导管,选择性插管至肠系膜上动脉,以备延时间接门静脉造影所用。通常延时3-5S,造影剂量为6-8 ml/S,总量25ml。造影时机常选择在颈内静脉插管成功,RUPS100穿刺系统导入肝右静脉后进行。此时造影有助于观察RUPS-100所处的肝静脉与门静脉的大致位置关系。 2.颈内静脉穿刺: 患者仰卧位,头偏向穿刺的对侧,通常选择右侧。2%利多卡因局部麻醉,对于年老、儿童或疼痛耐受性差的患者可采用基础诱导麻醉下进行手术。选择穿刺点,选择穿刺点以右侧胸锁乳突肌中点的外缘即胸锁乳突肌三角区的头侧为中心,或选择右下颌角下方2-62.5px处为宜。此点穿刺不易进入胸腔,引起气胸。在拟穿刺点皮肤横切口3mm后,充分扩张皮下通道,采用静脉穿刺针呈负压状态进针,行颈内静脉穿刺术。穿刺针呈30-45°角进针,进针深度约3~125px。穿刺成功后,将导丝送入下腔静脉,并用10F扩张鞘扩张局部穿刺通道,沿导丝引入RUPS-100穿刺系统,调整导丝进入肝右静脉,将穿刺系统选择性插入肝静脉,测量并记录游离肝静脉压。当右侧颈内静脉狭窄闭塞或穿刺困难时,可选择左侧颈内静脉进行穿刺,穿刺方法及穿刺点选择同右侧颈静脉穿刺,在穿刺困难时可选择经股静脉穿刺导丝标记或B超引导下穿刺颈内静脉并进行下一步操作。 3.门静脉穿刺: 穿刺门静脉根据CT、MRI或间接门静脉造影检查判断肝静脉、门静脉走形及位置关系。对门静脉增粗明显,肝静脉走形自然者,可以准确判断相互关系的可以直接经肝静脉进行门静脉穿刺。或以肝静脉内RUPS100的位置及间接门静脉造影显像对其分支的二维关系进行准确的门静脉定位,塑型RUPS100导向器前端的角度,依据造影的定位进行门静脉穿刺,以避免盲目穿刺、损伤肝实质引起的肝功能损害、肝包膜下或腹腔出血、肝外穿刺等严重术中并发症。当肝静脉显示平直或肝静脉闭塞时,可以选择第二肝门附近的下腔静脉肝后段进行门静脉穿刺。此时必须准确判断穿刺点有足够的肝实质包绕,否则会引起严重的腹腔出血。 4.建立门腔通道 从肝静脉穿刺门静脉成功后,通过“冒烟”(注入造影剂)判断所穿刺管腔是否为肝内门静脉分支。判断准确无误后,用0.035超滑泥鳅导丝调整进入门静脉主干至脾静脉或肠系膜上静脉。引入造影导管(猪尾或直测孔)至脾静脉,脾脏切除者导丝进入肠系上静脉,测量门、脾静脉压力并记录,进行直接门静脉造影,造影剂量为6-8 ml/S,总量15ml。通过造影判断穿刺血管的位置及进针点。并了解食管胃底静脉曲张的位置、程度,有无脾肾分流道形成等,以备栓塞时用。送入超硬导丝至肠系膜上静脉,助手固定导丝,将RUPS-100鞘组推进至门静脉内,此时门腔静脉通道成功建立。 5.曲张静脉栓塞:栓塞时机可在门腔静脉通道建立以后直接栓塞,也可以在支架置入后进行。推荐在门腔静脉通道建立以后进行栓塞[38]。 依据直接门静脉造影,对食管胃底曲张静脉的位置、程度、直径予以判断,以便选择合适的导管及栓塞剂进行栓塞,并观察有无脾肾、胃肾分流形成,避免选择栓塞剂不当引起异位肺栓塞等严重并发症。采用单弯导管或Cobra导管对胃冠状静脉、胃短静脉及所属食管胃静脉曲张静脉进行栓塞。常用栓塞剂推荐弹簧钢圈、无水乙醇、5%鱼肝油酸钠和/或明胶海绵或聚乙烯醇颗粒。目前多采用弹簧钢圈。栓塞后换入造影导管再次测量门和/或脾静脉压力,并进行准确记录。一般栓塞后门静脉压力较栓塞前压力升高2-125pxH2O。对于异常脾肾、胃肾分流道的栓塞应着实慎重,可采用较大的弹簧钢圈进行,对分流道粗大者,可经下腔静脉-肾静脉途径用球囊封堵后再进行栓塞,并可留置球囊24-48h后拔出。通过对曲张静脉或异常分流的栓塞可以减少分流量,有效增加肝脏的灌注,增加支架内血流。避免支架再狭窄和肝性脑病的发生。 6.球囊扩张及支架置入 沿超硬导丝送入球囊导管,推荐球囊导管规格为10mmX40mm、10mmX60mm,对分流道进行球囊扩张。由于肝硬化严重,有时在球囊扩张已达到工作压力,球囊充盈状态良好,但仍有球囊切迹时,持续10S后,压力泵回抽,将球囊中点置入切迹明显处,再次进行扩张,持续10S。以达到有效扩张,避免支架置入后此处狭窄,引起局部涡流形成,引起支架功能失常。球囊切迹明显时剪辑图像(留图标记),结合球囊扩张时的切迹及血管造影选择合适的血管内支架,依据骨性标记精确定位后释放,一般推荐选用直径8~10mm,长度60~80mm的自膨式金属内支架或覆膜支架。在置入金属支架后,再次行直接门静脉造影,了解支架位置及通畅情况,并观察曲张静脉的消失情况,必要时行支架内球囊扩张或曲张静脉再栓塞。造影剂量为8 ml/S,总量15ml。再次测量门脾静脉压力及游离肝静脉压力,计算肝静脉压力梯度。 (二)TIPS治疗门静脉血栓或癌栓伴或不伴有海绵样变性的操作步骤 对于一般的患者经过上述的方法即可完成TIPS治疗。但对于门静脉部分或完全血栓形成或癌栓伴或不伴门静脉海绵样变性的患者,当血管造影仅部分门静脉显影或门静脉无法显示的患者。传统TIPS术完成非常困难。这时TIPS可按以下步骤进行[33-42]。 1.直接经颈行TIPS术: 对于B超、CT、MRI检查提示肝内门静脉显影良好,门静脉分支或主干内部分血栓形成,可行常规的术前间接门静脉造影检查。在门静脉部分显示情况下,直接经颈内静脉穿刺门静脉,穿刺成功后行直接门静脉造影检查,判断血栓的范围及程度。对于肝癌伴有动静脉瘘形成时,由于动静脉瘘的压力差异,肝动脉血流经瘘直接进入门静脉,门静脉血流有可能成离肝血流,所以间接门静脉造影无法显示门静脉。此时应选择经肝动脉的门静脉造影。对于新鲜的血栓可经RUPS-100外鞘进行血栓抽吸、球囊扩张,以尽可能完全抽吸门静脉内的血栓,再行球囊扩张肝实质,置入支架完成TIPS术。 2.经皮经肝途径门静脉成形联合TIPS术 对B超、CT、MRI或血管三围重建等检查提示肝内、外门静脉分支未显影,且经过间接门静脉造影检查后确认门静脉血栓形成,无法经颈直接完成TIPS术时。选择B超引导下穿刺肝内门静脉分支,对所穿中的血管进行准确的判断后,换入5FCobra导管,进行门静脉探查,使其进入肠系膜上静脉或脾静脉。行门静脉直接造影检查判断血栓的范围、程度,了解肠系膜血栓的范围及曲张静脉的情况,判断穿中的血管及位置。在正侧位造影判断无误后,可经颈内静脉途径,以导丝或血管鞘头的标记进行门静脉穿刺。对狭窄严重,预计穿刺成功后导丝通过困难者,可经皮途径进行门静脉球囊扩张预成形治疗后,再经颈内静脉途径穿刺门静脉,此时成功率明显提高。当血栓范围已达肠系膜上静脉主干时,对于未切脾患者,不主张将支架深入肠系膜上静脉内。对此点可进行充分的球囊扩张后,置入溶栓导管进行抗凝、溶栓的治疗。术后用5mm弹簧钢圈对经皮经肝穿刺道进行穿刺道栓塞,以预防腹腔出血。 3.经皮经脾途径门静脉成形联合TIPS术 门静脉广泛血栓形成,血栓激化伴或不伴有海绵样变性血管形成,经皮经肝途径无法穿刺到肝内门静脉或虽穿刺到门静脉,而导丝导管无法进入到肠系膜上静脉,无法有效开通门静脉主干时,而脾静脉显示良好者,可经脾脏途径穿刺增宽的脾静脉,以建立门静脉入路,行直接门静脉造影,显示其血栓范围程度,采用导丝、导管技术,探查门静脉主干及其分支的位置,留置导丝或导管于肝内门静脉内为标记“靶子”经颈内静脉途径进行门静脉穿刺,穿刺成功后即可同常规TIPS术建立有效分流道。 脾脏为多血供的血窦,易发生皮质破裂出血,常选用微穿刺针进行穿刺。X线引导下穿刺,依据CT脾脏血管显像进行定位,多选用脾脏下极沿腋中线进行穿刺。穿刺时,嘱患者闭气,持续迅速的刺入脾脏,深度3-125px,退出针芯,边退针边回抽回血,有血液回流后,注入造影剂,判断所穿中的血管,穿刺成功后送入微穿刺鞘,退出导丝,换入0.035in超滑黑泥鳅导丝,进行下一步操作。亦可选择超声引导下脾静脉穿刺,定位后局部麻醉,成功后用导丝、导管调整后入门静脉主干起始部。使导丝和导管通过狭窄阻塞的门静脉内,进行血管标记,再经颈内穿刺门静脉完成TIPS术。建议脾静脉穿刺采用B超引导下进行。 由于门静脉血栓形成早期症状较为隐匿,一旦发生症状,多已成慢性,并可能发展至肠系膜上静脉、脾静脉。TIPS治疗的难度无疑增加,因此门静脉血栓的治疗需要专业的团队及相关科室的配合才能予以完成。对于肠系膜上静脉部分血栓形成患者,可以考虑TIPS术后结合肠系上膜静脉的导管溶栓治疗,已达到肠系膜上静脉再通。即使门静脉主干完全血栓形成闭塞或已经机化无法开通,但只要肠系膜上静脉血流通畅,可以考虑采用粗大的海绵样侧枝血管建立有效的门腔静脉分流道。而对于肠系膜上静脉主干或其属支内广泛血栓形成患者即使建立TIPS通道,也无法保障其支架内血流有效灌注及长期通畅。 五、TIPS并发症及其防治措施 TIPS的并发症主要分为TIPS操作相关并发症以及术后并发症[43-46]。 最严重的TIPS操作相关并发症为误穿颈动脉造成的出血,肝动脉、肝内或肝外门静脉及肠系膜上静脉等血管壁撕裂伤造成的腹腔出血以及肝被膜穿刺伤造成的出血;还包括误穿入胆管或胆囊内形成门静脉胆管瘘或胆汁性腹膜炎,穿刺后感染或脓肿形成、赘生物感染、心律失常、造影剂过敏反应以及支架松动移位等。误穿主要与操作者的经验和技术有关;此外,部分患者的肝脏显著缩小,且伴发的张力性腹水使肝脏上移,也将增加穿刺门静脉造成血管壁撕裂伤出血的危险性。大多数出血是自限性的,有学者通过植入覆膜支架进行止血;大出血应密切观察,必要时开腹行修补术。为避免腹腔出血,穿刺门静脉应至少离门静脉分叉处50px。手术相关的血源性感染,在进展期肝病的患者中以葡萄球菌及大肠埃希菌等革兰阳性细菌居多,而在胆道疾病的患者中多为肠道革兰阴性菌。一旦确诊,应立即给予抗生素治疗。 术后并发症最为常见的是肝性脑病、分流道或支架的狭窄阻塞,还包括急性右心衰、急性肝衰、溶血性贫血及手术感染等。 30%-50%的患者在TIPS术后一年内会发生脑病,尤以术后1个月内显著增高[47]。两项有关覆膜支架的研究提示肝性脑病发生率达20-40%,其中3%-8%会进展为难治性脑病[5,6]。其主要发病机制可能与肠源性毒素吸收增加及术后血氨过高有关。目前,还没有有效的药物可用于TIPS术后肝性脑病的预防。有研究报道通过分流门静脉左支能够一定程度降低术后脑病发病率。我中心的随机对照研究证实,TIPS术后一周内应用门冬氨酸鸟氨酸能够有效的抑制术后血氨升高、改善患者神经-心理学状态[48]。术后脑病的危险因素主要包括术前肝性脑病病史、术后门体压力梯度大于12mmHg、严重的肝病、非酒精性肝硬化、高凝状态、高龄、女性、支架直径、酗酒、机械通气及异常增高的血清肌酐[49]。门体分流相关的脑病一般对标准治疗(乳果糖、限制蛋白摄入及消除诱发因素等)效果较好,可加用新霉素及甲硝唑等抗菌素;对上述治疗均无效的难治性脑病,可采用缩小或阻塞分流道两种方法。将扩张的球囊置于分流道,造成分流道血栓形成,达到缩小分流道进而防治脑病,如果复发门静脉高压或形成完全性血栓,应再次实施开通术,降低再发出血造成致命性血流动力学改变的危险性。当前,肝移植被考虑为难治性脑病的最终治疗方法[47]。 TIPS分流道狭窄或闭塞可以发生于术后的任何时间,是TIPS术后静脉曲张再出血及腹水复发的主要原因。一般分为早期及中远期狭窄或闭塞,前者多与支架释放时未完全支撑肝实质部分分流道、支架释放后扭曲、成角使肝组织回缩、继发血栓形成有关;后者多与支架内假性内膜过度增生有关[50]。多个研究报道支架的位置与术后狭窄有一定的关系,通过对在我中心接受TIPS手术的307例患者分析后发现,支架上端抵达肝静脉口、下端顺应门静脉血管壁能够有效的降低术后狭窄率[51]。术后应对支架通畅情况进行规律监测,直接门静脉造影与门体压力梯度的测量是术后评估门静脉系血管及分流道的最佳标准,但由于此技术的侵袭性及造影剂的使用,除术后短期评估以外,多采用彩色超声多普勒观察分流道情况。术后应于7-14天即开始监测,主要指标有分流道血流最大速度(正常为60-5500px/s)门静脉主干血流最大速度及方向(正常为>750px/s、向肝血流),并结合肝脏的整体情况做出判定。术后抗凝预防血管内膜增生及早期血栓形成是有效的,但对于既往频繁出血、INR>5或无法监测凝血功能的患者来说,不提倡术后抗凝治疗[52,53]。晚期的分流道狭窄或闭塞发生率高达80%,覆膜支架有效地解决了上述问题(一年内分流道开通率可达84%)[5,6]。 六、TIPS技术成功标准 对于有经验的介入医生来说,TIPS的手术成功率可达90%以上。根据美国肝病学会指南[9],TIPS的技术成功主要是指分流道的建立以及门静脉压力梯度降至12mmHg以下,然而根据我们的临床实践,这种情况下患者术后肝性脑病发生率将显著升高,故在支架的成功植入后术后门静脉压力梯度较术前降低20%,即可被认为TIPS手术成功。临床成功主要是指门静脉高压并发症的消除,其成功率可达90%。 七、小结 TIPS将传统的外科分流模式改变为肝内分流模式,兼备创伤小、无需全身麻醉以及并发张少等优点。当前,TIPS治疗曲张静脉再出血和难治性腹水的有效性与安全性已得到大量随机对照研究充分证实。相信随着TIPS技术的不断完善与门脉高压症的认识,肝肾综合征、肝肺综合征以及门静脉血栓形成等新的适应证将会得到进一步的证实。此外,虽然覆膜支架的应用已有效地解决了TIPS术后分流道狭窄或闭塞,但术后肝性脑病等其它并发症仍限制着TIPS更广泛的应用,改良穿刺和分流路径或限制分流的支架值得期待。八、参考文献 1.Rosch J, Hanafee WN, Snow H.Transjugular portal venography and radiologic portacaval shunt: an experimental study.Radiology. 1969;92(5):1112-4. 2.Colapinto RF, Stronell RD, Gildiner M, et al. 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烟台毓璜顶医院介入放射科郑延波刘胜王涛 随着人口老龄化及生活水平的提高,糖尿病发病率逐渐增加,糖尿病性膝下动脉狭窄或闭塞是引起重症下肢缺血和截肢的主要原因之一。由于膝下动脉管径细,动脉旁路手术效果难以保证,且患者往往基础疾病多,全身状况差,麻醉和手术风险大,因此对于此类患者的治疗比较棘手,截肢率高。近年来,随着经皮血管腔内成形术(PercutaneousTransluminalAngioplasty,PTA)的发展及多种新型介入材料的相继问世,尤其是小口径、低剖面、长段球囊的出现,介入治疗已成为处理糖尿病性膝下动脉病变最有效的方法。我院自2007年2月~2010年5月采用PTA治疗糖尿病足膝下动脉病变42例(57条肢体),取得了良好效果,现报道如下。资料与方法1.一般资料 本组42例(57条肢体),男27例(35条肢体),女15例(22条肢体),年龄56-88岁,平均73.2岁。按临床Fontaine分期:Ⅱa期5条患肢,Ⅱb期19条患肢,Ⅲ期23条患肢,Ⅳ期10条患肢,均为合并Ⅱ型糖尿病者。全组患者患肢足背或/和胫后动脉搏动均未触及,肢体末端皮温较正常明显降低。所有患者术前均行下肢动脉CTA或MRA检查证实膝下动脉存在不规则狭窄或闭塞,长度3-20cm不等;31例患者合并高血压或/和冠心病。2.治疗方法 2.1术前准备全面评估患者的一般情况,充分了解患者的心肺功能、肾功能以及有无其他并发症如高血压、肺心病等,调整血压糖尿病下肢血管病变是糖尿病的严重并发症之一,膝下小腿动脉(包括膝下腘动脉、胫腓干、胫前动脉、胫后动脉、腓动脉)是其主要病变部位,是引起重症下肢缺血(如静息痛、溃疡、坏疽等)和截肢的主要原因之一。通过积极的干预治疗,建立直达足部的动脉血流对于改善膝下及足部的血运,缓解静息痛,促进溃疡愈合,最大限度的降低截肢平面,保全肢体有着至关重要的作用。以往膝下自体静脉(或人工血管)旁路术一直是膝下动脉闭塞的主要治疗方式,但由于糖尿病足膝下动脉病变多为弥漫性多节段的不规则长段狭窄或闭塞,旁路移植术治疗创伤较大,技术要求高。近年来随着介入技术的发展和新型介入材料的问世,尤其是小口径、低剖面、长段球囊的出现,PTA技术以其微创、显效和可重复性强等特点越来越多地应用于糖尿病足膝下动脉病变的血流重建中。 膝下动脉的PTA治疗最常采用同侧股动脉顺行穿刺入路,因其操作距离短,导管和导丝可获得良好的操控性和推送性,当同侧髂股动脉存在病变时可考虑对侧股动脉入路,此时应用翻山鞘可提高导管的操控性。导丝通过病变部位是PTA治疗的关键和难点,对于狭窄性病变可旋转导丝直接通过或在路径图指引下通过;对于长段闭塞性病变,常规方法常难以开通,应用SIA技术,在路径图指引下将导管头端固定于闭塞部位近端,导丝朝向内膜下方向使导丝呈襻状进入内膜下,轻柔、仔细地使导丝和导管相互配合并逐步行进,实时调整导管头方向使导管、导丝进入远端动脉真腔,切忌使用暴力,尽可能避免造成导丝穿出血管。应用SIA技术开通长段闭塞时我们常采用4F单弯导管(Cordis)和0.035超滑亲水导丝(Terumo)配合,0.035Terumo超滑亲水导丝较0.014或0.018导丝具有较好的推送力,能提高闭塞段开通的成功率。本组病例全部使用OTW(overthewire)型长球囊(Invatec或Cordis),其专为膝下动脉设计,有足够长度且低剖面、顺应性好和高压力的特点,使其较易通过闭塞血管和弯曲血管,不会对血管造成过分牵拉,同时对长段病变血管能一次完成扩张,避免了对病变血管分次及节段性扩张,减小了血栓斑块脱落造成远端末梢血管栓塞的风险,减小了血管撕裂和动脉夹层、假性动脉瘤或穿孔等相关并发症的发生率。 膝下3支主干动脉中,胫前和胫后动脉的血流通过各自的终末支足背动脉和足底动脉到达足部;腓动脉不直接至足部,但在踝部以吻合支形式与胫前动脉和胫后动脉沟通。如能够保持1支通畅,即可维持远端血供,避免截肢。因此对足跟部病变的患者,要尽量将胫后动脉再通;对足前部的病变,则要尽量将胫前动脉再通:在膝下3支主干动脉均有狭窄或闭塞时.应以优势动脉为PTA治疗的靶血管,即造影时显示闭塞段远端动脉有主干或较多分支供应足部的动脉。PTA治疗的主要目标是减少静息痛,治疗溃疡和坏死,保全患肢,改善生活质量;次要目标才是获得长期的通畅性。膝下动脉PTA能迅速重建下肢远端组织供血,缓解因缺血引起的静息痛,为溃疡的愈合赢得时间,改善患者的症状和生活质量,最终达到保肢目的。根据文献报道,膝下动脉PTA的技术成功率可达78-96%以上(本组患者技术成功率为85.71%),随访观察1年及2年的肢体挽救率为79%和74%。PTA治疗膝下动脉病变的一个不可回避的问题是再狭窄闭塞,文献报道术后一年和二年的一期通畅率分别为75.2%和54.8%9(本组术后6、12个月通畅率为92.16%、77.45%),但再狭窄发生并不一定意味着临床症状再次出现,尽管其再狭窄率较高,但是再狭窄是一个逐渐的过程,随着再狭窄的形成,侧支循环也随之逐渐建立和代偿,避免了因急性缺血引起的肢体坏死,提高了救肢率;另外球囊扩张具有可重复性,对于再狭窄的病变可以反复扩张。本组患者有7例术后7-12个月出现再狭窄,均经二次PTA治疗重新获得了血管再通,使再发下肢重症缺血症状重获改善。同时应当重视PTA术后抗血小板、抗凝等治疗,并注意患肢的功能锻炼,这些都是预防再狭窄的重要措施。 总之,糖尿病足膝下动脉病变以PTA作为首选的治疗方法,这一点已取得广泛认同。其临床成功率高、并发症少、保肢率高、可重复,是安全有效的治疗膝下动脉硬化闭塞的方法。相信随着介入治疗技术的不断提高和新产品、新手段的不断涌现,其疗效也将得到进一步的改善。
引言以下是各个国家和地区介入放射学会或分会发起的共同宣言,包括:美国(SIR),欧洲(CIRSE),奥地利,巴西,英国,保加利亚,加拿大,新加坡,土耳其,中国(CSIR),捷克,丹麦,荷兰,埃及,芬兰,格鲁吉亚,德国,希腊,香港,匈牙利,拉丁美洲,印度,波兰,澳大利亚或新西兰,爱尔兰,以色列,日本,韩国,黎巴嫩,菲律宾,葡萄牙,比利时,瑞典,意大利,阿根廷,俄罗斯,西班牙,瑞士,台湾,泰国和斯洛伐克。目的全球声明是为了宣示介入放射学的基本构成。背景作为侵入性诊断的亚专业,介入放射学源于放射诊断学。当今介入放射学是由影像引导下微创治疗技术和侵入性影像诊断构成的治疗和诊断专业。适合影像引导下治疗和诊断的疾病和器官非常广泛并且不断地发展,它包括但并不限于,血管、胃肠道、肝胆、泌尿生殖、呼吸系统、骨骼肌肉系统和(有些国家)中枢神经系统。作为介入放射学实践的一部分,介入放射学医生与其他相关医师合作或独立提供病人影像引导下介入治疗的评估和管理。介入放射学已成为医疗保健的组成部分。介入放射学的定义在每个国家和地区,介入放射学根据当地的实际因素有所不同。此外,在一些国家,介入放射学被正式承认为一种特有的放射诊断亚专业,而在另外一些国家介入放射学被正式认作特有的放射学专业。以下是作为介入放射学专业或亚专业共同的特点:1.专于诊断性成像和辐射安全。2.专于多种疾病和器官影像引导下微创操作技术。3.专于在介入放射学实践范畴内适合用影像引导的介入技术治疗的病人的评估和管理。4.不断发明和创新技术、设备和器械以及手术操作。根据这些特点,介入放射学是有别于所有其他外科手术,放射影像学,内科学亚专业及其专业。介入放射学的构成以下要素定义介入放射学:临床范围1.评估和处理适合于影像引导下治疗的病人。2.除侵入性心脏成像以外的侵入性影像诊断。3.影像引导下微创治疗的相关操作,包括血管,胃肠,肝胆,泌尿生殖,肺,肌肉骨骼,在一些国家还包括适合这种操作的神经系统疾病。4.与当地实践相关的影像诊断。培训专门的,标准化和规范的介入放射学培训课程,包括:1.影像诊断的正规培训和考试。2.放射物理学和安全的正规培训和考试。3.影像引导下微创相关操作技术的正规培训和考试。4.门诊和住院病人介入放射学操作相关管理的正规训练和考试。5.科研的培训6.医院、医学院或其他机构为受训提供支持,通常是支持住院医师和进修医生培训。资格证书完成标准化的介入放射学和影像诊断的培训,包括有:1.通过被普遍接受和承认的医疗认证机构的考试。2.持有国家和当地的医疗认证机构的证书。3.持有由介入放射学放射作为专业或亚专业认证机构(或相等机构)正式执业证书。临床实践病人诊疗1需有门诊医疗设施和为病人咨询、制定治疗计划和术后随访的人员。2.设立介入治疗专科门诊。3.需对介入治疗的住院病人进行查房。4.永久保存医疗记录文件。用于影像引导下介入治疗的专用和足够的成像设备,各种配套设施和器械:1.遵守病人和工作人员辐射安全条例。2.遵守病人监管的地区标准。必须有介入放射学专业临床,技术,护理,辐射安全人员和中级医生。介入放射学工作或结合或独立于放射诊断工作。质量保证介入放射学的质量保证要求做到:1.终身致力于不断的质量改进。2.有组织地进行终身继续教育计划。3.当介入治疗切实可行的时候,采用最佳做法。4.只要可行,坚持官方介入放射学社会实践标准。5.正规地采集,记录和分析并发症和结果。科学研究介入放射学研究包括以下内容:1.根据国际公认的伦理研究实践和质量标准进行基础、实验室和临床研究。2对影像引导下治疗的病情和病种进行调查研究。3.开发新的影像引导下介入技术和设备器械。4.疗效的对照研究,包括与非介入放射学治疗疗效的比较。5.只要可行实施随机,前瞻性临床试验。6.由介入放射学机构投入的研究培训。职业化介入放射实践的职业化需要以下条件:1.在所有临床活动中,追求病人的利益最大化。2.与其他专家合作,以达到患者的治疗效果最佳化。3.向病人、相关医生、医院管理者、公众和期刊评论员披露利益冲突(尤其是与财经有关的)。4.在各方面正式承认介入放射学之前把其作为放射学的一个独特的专业或亚专业。5.促进介入放射学专业或或亚专业的建设。6.只要合适,促使介入放射学作为患者一线治疗选择。WeareIR这就是介入放射学JohnA.KaufmanjimA.Reekers关于介入放射学(以下简称为IR)定义的全球共识的发表正处于我们的学科快速成长和面临挑战的时刻。影像引导的介入治疗目前已经是保健医疗不可或缺的一部分。正如我们所看到的,IR存在两个潜在的未来,对经过适当培训的医生来说两者均有宽广的大道进入进入影像引导下的介入技术领域。然而,其中一个未来是IR也会被承认为一个由专业核心团体和有组织的专家组成的知识和实践的载体。专业化和专业的成长是现代医学的特征之一。一个世纪多以前医学采用了基于X线来诊断和治疗的新技术。这个医用X光技术不仅仅限于某一个器官、某种疾病或某个病人,而是横跨了现有的多个专业。不同专业的医务工作者将X线技术应用到实践中来。医用X线技术不仅仅是一个横跨了多个专业的工具,更逐渐成为一个特有的放射专科。它的目的是为了鼓励和集中教育、发展、临床应用改进基于X线的诊断和治疗技术。最终,放射学被分为两个有联系的大专科:放射诊断学(DR)和放射肿瘤学(RO)没有人怀疑病人和社会受益于从原来状态分化出来的诊断和治疗分家的进步。当今尽管许多医生在日常工作中应用影像资料,但DR仍作为最富有活力的教育、临床应用、科研和放射影像学革新的核心存在着。IR目前的某些方面的状况与一个世纪多以前的X线技术有些相似。因为介入技术现在已经广泛取代了许多传统技术,因此影像引导下的介入元素已经广泛应用于DR和其它专业。虽然心导管等某些技术已经从IR中脱离出来,但IR仍作为提供绝大部分教育、广泛临床应用和大部分革新的核心。没有人会争论IR的发展所提供的技术将会使病人和社会收益的论断。但是,作为一个专业我们身在何处,我们将奔向何方?就这个问题问十个介入医生,你将会得到至少十二个不同的有力的确切答案。有趣的是,所有这些答案都在分享共同的元素。,所有这些元素明确地给IR提供了一个独一无二的视角,这对专业发展和成熟是必要的基石。发表这个定义IR的全球声明的想法是加拿大介入放射学会与成为官方机构遭到否决后受刺激所产生的。尽管加拿大有许多受过专业训练的介入医师从事工作,但加拿大皇家内外科医师学院却拒绝承认该协会及将其合法化。想一想该皇家学院怎么能简单地拒绝承认IR的存在,显然根本就没有一个文件定义IR,更不用说一个得到国际广泛支持的文件。这个声明的概念和要求是由参加2008年哥本哈根CIRSE的全球介入代表所审查通过。一个起草组织由此诞生,该组织由介入协会和CIRSE的继任主席所领导,全球代表所组成。这个声明两年多前提出,现在由来自39个国家的42个IR学会所承认。这个由多数人的意见所形成的全球声明并非完美至极。它存在先天不足之处,还需要继续完善。然而这个声明能做到的是确实抓住我们这个独特专业的精髓。对国家、州、城市、医院、操作和操作者这些不同层次的分析来说,IR的具体定义都是不一样的。尽管如此,来自世界各国大部分的认可让我们确信这个专业的核心和它未来的发展方向。有一种潜在的担心就是这个定义可能会促进IR从放射学中分离出来,但实际上这个定义的主张却是相反的。IR仍然是放射学的有力支柱,因为一般影像的专门技术仍是其核心之一,并仅与DR分享。但IR与其它学科是截然不同,因为它是一个影像和操作结合体,它包括:影像引导下微创操作技术;在介入放射学实践范畴内,适合用影像引导的介入技术治疗的病人的评估和管理的专门知识和技能;影像诊断和辐射安全的专业知识和技能;新技术、设备和器械以及操作的不断发明和创新。这些特征组成了一个知识和实践的共同体,并被认可为一个放射专科。在一些国家,介入放射学正式承认为一种特有的放射诊断亚专业,而在另外一些国家介入放射学作为与影像学专业有区别的专业。只要IR被认可,这两种观点都是有益的。IR的未来是激动人心的,也是不确定的。所有的将来都是不确定的,但不是所有的将来都是激动人心的。我们不能像对待自己的命运一样控制、确信、保护或者保证IR的未来。然而,设定方向,集中优势和持续的努力将会为IR的发展提供最好的机遇。这个声明将有益于设定发展方向和集中优势。IR的未来需要我们个人和集体的共同努力。没有人会帮助我们,相反,很多人会挑战我们。只有我们才能为IR创造未来,因为我们是IR的一份子。
经皮肾动脉狭窄介入治疗操作规范(专家共识)执笔:李选根据中国高血压防治指南 (2005 年修订版),高血压的诊断标准为收缩压≥140mmHg 和/或舒张压≥90mmHg; 根据血压水平分为正常、正常高值血压和1、2、3 级高血压;根据合并的心血管病危险因素、靶器官损害和同时患有的其它疾病,将高血压患者分为4 层(组),即低危、中危、高危和很高危。2002 年全国居民营养和健康状况调查结果显示,我国成人高血压患病率达18.8%,估计全国有高血压患者1.6 亿,与1991 年相比,患病率增长31%[1]。继发于肾动脉狭窄的高血压称之为肾血管性高血压。其发病机制可能为肾素-血管紧张素系统或慢的加压反应,其通常继发于肾脏球状带肾血流量减少以部分代偿并增加血管内容量。动脉硬化闭塞症是肾动脉狭窄最常见的病因,我国占所有肾动脉狭窄病因的70%左右[1] ,在美国家约占90%[2]。动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARVD)常发生于老年人,是引起老年人继发性高血压的常见原因之一,患病率约占高血压人群的1%~3%,也是引起缺血性肾病,导致肾功能不全及终末期肾病的重要原因之一[1,2]。肾动脉狭窄的治疗方法主要有药物治疗、血管成形术和外科手术治疗。血管成形术(包括经皮肾动脉球囊扩张和支架置入)属微创治疗技术,安全可靠,现已成为临床治疗肾动脉狭窄的首选方法[3,4]。肾动脉成形术的临床疗效一直存有争议,2008年一项较大样本的随机临床研究(angioplasty and stmt for renal artery lesions,简称ASTRAL)[5]显示,肾动脉支架术联合药物治疗的效果与单纯药物治疗比较,患者没有明显的获益。ASTRAL研究的方法学及其结果在业内受到了广泛的质疑。其平均每个中心每年人选肾动脉支架术仅0. 8例(369/58/8),低支架技术成功率 (88%)的结果,暴露出该研究中心明显缺乏介人治疗经验,技术水平低下。同时ASTRAL研究结果提示我们,应严格肾动脉成形术的适应症;规范操作技术,提高手术成功率。为此,介入放射学组制定本操作规范指南(或专家共识)本指南(或专家共识)仅供原则性指导,非指令性规定。肾动脉成形术适应症1.临床症状肾功能异常血肌苷升高,肾小球虑过率降低肾脏萎缩(进行性)不稳定性绞痛心源性失调综合征缺血性肾病2.肾动脉狭窄(进行性)显著的血液动力学改变血管直径狭窄到超过50%以上,血管腔面积减少到75%以上(随着狭窄的性质而改变,包括狭窄的长度、不规则、多样性、远端血管床的阻力、侧枝循环的建立)。狭窄率50%-75%?动脉内压力测量(由于临床操作技术等原因,不推荐常规采用)?3.肾动脉支架的适应征和相对禁忌症适应征肾动脉口部狭窄血管球囊成型后,从血管残存狭窄率内直径超过30%。残存显著的血液动力学压力梯度(由于临床操作技术等原因,不推荐常规采用)。肾动脉内膜撕裂。相对禁忌症应用球囊血管成型后非弹性血管狭窄率不能降到50%以下;存在感染;测量正常肾动脉直径小于4mm;支架将影响外科血管重建手术。4.肾动脉肌纤维增生的治疗,推荐球囊扩张术。不推荐常规使用支架置入术。5.大动脉炎导致肾动脉狭窄,推荐球囊扩张术。不推荐常规使用支架置入术。规范操作1、临床检查肾血管性高血压的临床特点(a)三十岁以前突然发病的高血压,特别是没有家族史的,或者55岁以后突然发生高血压。(b)腹部杂音,特别是持续的舒张期杂音。(c)加速性的或顽固性的高血压(d)复发性(瞬间的)肺水肿;(e)不明原因的肾衰,特别具有正常的尿沉淀;(f)同时存在弥漫性动脉硬化疾病,特别是重度吸烟者;(g)因为使用ACE-I类或血管紧张素II受体阻滞剂等抗高血压治疗后突然发生急性肾功能衰竭[4,6]。2、实验室检查血尿常规、肾功能、尿酸、血脂、血糖、电解质、心电图、胸部平片和眼底检查应为高血压患者常规检查。有助于疾病诊断分型,了解靶器官功能状态,评价疗效。分侧肾静脉血浆肾素活性测定是评定肾动脉狭窄功能意义的重要指标。若患肾肾素活性高于健侧1.5倍以上,且健侧肾素活性不高于下腔静脉血。3、影像学检查1) 静脉肾盂造影,患肾排泄造影剂常迟于对侧或不显影,肾体积缩小(直径1.5cm以上)。2) 放射性核查肾图测定,可判断两肾血液供应,肾小管功能和排尿情况,从而估计有无肾缺血。3) MRA、CTA及彩色超声波。4、肾动脉造影的适应症临床表现肾性高血压的体征,缺血性肾病或心源性紊乱综合征合并下列至少一条的患者1) 无创性血管成像提示肾动脉狭窄程度超过50%。2) 无创性血管成像提示有进行性肾动脉狭窄的血液动力学意义3) 无创性血管成像在技术上不充分,结果不可靠或不能获得。4) 30岁以下突然发生高血压的患者。5) 肾动脉肌纤维发育不良被怀疑为肾动脉狭窄的发病原因。6) 60岁以上的最近发生高血压的患者。7) 当使用血管紧张素转换酶抑制剂或紧张素II受体阻断剂等治疗后血压得到控制,但肾脏体积减小或肾功能受损。5、介入治疗技术介入治疗技术应包括动脉造影技术;肾动脉再通术(肾动脉闭塞者);肾动脉扩张术;肾动脉支架植入术。肾动脉成型术前首先应行腹主动脉造影,对于肾动脉闭塞者,摄片或图象采集时间应足够长,以了解肾内动脉分支情况及闭塞段长度。必要时应行左或右斜位拍片,了解肾动脉开口部位用Cobra导管(或其他造影导管)行选择性肾动脉插管,以超滑导丝(Terumo)小心通过狭窄段,并尽可能选择较长段肾动脉分支,将导管经导丝插入肾动脉分支内,以特硬导丝(.035, .018, .014)更换超滑导丝,以球囊导管更换Cobra导管,在狭窄段行球囊扩张。以狭窄段远端及近端动脉管径为参考,确定球囊直径。扩张前向肾动脉内注入肝素5,000IU,扩张时间不超过30秒肾动脉扩张时,患者多感腰腹痛,随着球囊萎陷而减轻,消失。若持续剧痛,应警惕动脉损伤。对于肾动脉闭塞患者,选用牧羊鞭导管或单弯导管寻找闭塞肾动脉开口部位。导丝通过闭塞段后,将导管通过闭塞段,行肾动脉造影以了解肾内分支情况。必要时行经导管溶栓治疗。有时球囊导管通过闭塞段困难,可采用导管扩张方法,即依次以4F, 5F导管通过闭塞段后,球囊导管即可顺利通过闭塞段。肾动脉再通术后行PTRA同上[6]球囊扩张后动脉弹性回缩,内膜撕裂,肾动脉口部病变,是肾动脉内支架植入术的适应症。市售各种动脉支架均可用于肾动脉,各有特色,释放方法各异。原则上支架应尽可能短,释放位置尽可能精确。推荐无短缩的球囊扩张式支架。介入治疗成功的标志是狭窄率48小时)具有永久性的后遗症导致死亡附:大并发症30天死亡肾切除外科抢救手术有症状的栓塞肾动脉主干闭塞肾动脉分支闭塞穿刺点血肿需要手术,输血或延长住院时间急性肾衰慢性肾衰恶化需要增加维护级别参考文献1. 刘力生.中国高血压防治指南. 第4页,20052. Safian RD,Textor SC. Renal-Artery Stenosis. N Engl J Med, 2001,344:431-4423. Beutler JJ ,van Ampting JMA , van de Ven PJG et al. Long-term effects of arterial stenting on kidney function for patients with ostial atherosc;lerotic; renal artery stenosis and renal insufficiency. J Am Soc Nephrol, 2001,12:1475一1481 4.蒋雄京、吴海英、明一华等. 支架重建血运治疗肾动脉狭窄中期临床结果. 中华心血管病杂志,2005, 33(3):224-227 5.PA Kalra. Angioplasty and STent for Renal Artery Lesions(ASTRAL):stenting makes no difference in renal artery disease. 2008 SCAI-ACCi2 joint meeting, Chicago, USA 6.李选, 李子祥, 李振之, 等. 肾动脉闭塞的介入治疗. 中华放射学杂志, 2002, 36(2): 111-1137.邹英华,宋莉,杨敏,等. 评价栓子保护装置在肾动脉狭窄支架成形术中的应用价值. 中华放射学杂志,2007,41(4):15-17
介入放射学(interventionalradiology)是近年迅速发展起来的一门融医学影像学和临床治疗学于一体的边缘学科。涉及人体消化、呼吸、心血管、神经、泌尿、骨骼等几乎所有系统疾病的诊断和治疗。在影像学方法的引导下采取经皮穿刺插管,对患者进行血管造影、采集病理学、生理学、细胞学、生化学检查资料,进行药物灌注、血管栓塞或扩张成形及体腔引流等"非外科手术"方法诊断和治疗多种疾病。其特点是简便、安全、有效、微创和并发症少。许多介入方法成为了主要的治疗方法,甚至取代或淘汰了原来的外科手术。介入放射学是临床医学和医学影像相结合的产物。介入放射学的发展与普及,不仅引起医学界的极大关注和众多患者的欢迎,而且极大地刺激着电子、物理、化学、激光、计算机、生物医学等众多学科相互渗透、相互促进,不断研制出更多的器械,以满足介入放射学发展的需要,同时也使介入放射学在发展中不断完善。 介入放射学的范围:多数学者认为介入放射学是以医学影象学引导下的导管诊断和治疗技术为特征的,并将其分为血管性介入放射技术和非血管性介入放射技术两大类:(1)血管性介入放射学:血管疾病方面:包括经皮腔内血管成形、血管支架、房问隔切开、心脏瓣膜成形、溶栓治疗、非血栓性缺血、控制出血(急慢性创伤、产后、炎症、静脉曲张等)、动脉导管未闭栓塞、血管畸形以及动静脉瘘与血管瘤栓塞治疗、下腔静脉过滤器、TIPSS、血管再建、各种血管造影诊断、静脉取血诊断等等。肿瘤性疾病方面:包括肿瘤的供血栓塞与药物灌注、动脉内照射、放射性损伤的预防、化疗、术前栓塞肿瘤血管、血管作用性药物及酒精等灌注。其它方面:包括脾功能亢进的治疗与激素失衡的治疗。(2)经皮活检:胸部:包括肺、心内、胸膜、纵隔、胸壁等的肿块或病理组织。腹部:包括腹内肿块、肝(经腹或经颈)。腹膜后肿块、胰、淋巴结、肾、肾上腺。肌肉骨骼:包括四肢、头颅、脊柱、肋、胸等骨骼以及软组织肿块。其它:包括甲状腺、乳房、眼眶。(3)抽吸引流脓肿:包行肺、肝、腹(隔下或肝下)、腹膜后。襄肿:包括肾、肝、胰腺假襄肿、乳房,甲状腺。胆道引流。肾造口。(4)其它取石:包括泌尿道、道胆取异物。腔内治疗:包括肾襄肿、肝襄肿、骨襄肿、嗜伊红肉芽肿、脓肿。刷检:包括肺、泌尿道、胆道、胃肠道。肠扭转的压力整复。肠套叠的压力整复。 总之,凡在影象诊断仪器指导下所作的经皮导管治疗技术,以及经皮穿刺或插管后注入造影剂作诊断的技术都应属介入放射学范畴。由于介入放射学范围较广,新的器械和介入方法不断的产生,根据不同的器械和学科的发展情况有不同的分类方法。介入放射学发展简史和其它学科一样,介入放射学的发展经历了一个漫长的探索过程。 今天,介入放射学技术日臻完善,在世界医学界引起了广泛的关注,掀起了一股研究和应用的热潮。介入放射学的范围在不断的扩展。由于其具有微创,有效的特点,目前国内外许多机构都成立了介入放射科或介入治疗科,使工作开展更便利,介入治疗已经成为部分疾病的常规诊治措施,甚至取代了外科手术。
原发性肝癌是我国乃至世界范围内最常见且恶性程度最高的肿瘤之一,虽然手术切除目前仍是治疗原发性肝癌的首选方法,但由于其发病隐匿,恶性程度高,确诊时多已属晚期,且大部分患者同时合并肝硬化,70~85%的患者发现后已失去手术切除的机会[1]。经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)自1979年Nakakuman等应用于临床以来,已成为治疗原发性肝癌最有效的方法之一。多年来,以TACE为主要治疗手段的介入治疗在病人的肿瘤控制和生存期延长等方面取得了很大的成绩,然而无论是手术切除还是TACE治疗,术后癌肿的复发率均很高。肝癌的复发转移与它的血管再生以及恶性程度密切相关。因此深入研究原发性肝癌复发和转移的机制,并针对此寻求有效的抗复发和转移的治疗措施成为当今肝癌研究中的热点。1.经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)的现状TACE的理论基础主要基于正常肝组织的血供70~75%来自门静脉,仅25~30%来自肝动脉,而肝癌的血供95~99%来自肝动脉。通过导管选择性插入肿瘤的供血动脉灌注化疗药物可使瘤区局部的药物浓度提高10~100倍,而化疗药物的全身毒副作用明显降低;同时将化疗药物和碘油混合成乳剂注入肿瘤的供养血管,在阻断肿瘤的血液供给的同时抗肿瘤药物可在肿瘤局部缓慢释放,持续地打击肿瘤,致使肿瘤细胞发生缺血性坏死并可诱导肿瘤细胞凋亡。特别是随着微导管的应用,超选择性节段性肝动脉栓塞可达到动脉与门脉双重栓塞的作用,使部分肝癌治愈。TACE的缺点是大多数肿瘤,尤其是中晚期病变不能完全坏死,需多次治疗,其原因主要与多支动脉供血、栓塞不完全及术后侧支循环形成等因素有关。此外TACE不可避免会对正常的肝实质带来损害,加重肝功能损伤,影响患者的生活质量及生存期。1.1小肝癌、结节型或巨块型肝癌的TACE治疗:理想的TACE治疗是超选择插管到肿瘤的供血动脉,只针对肿瘤组织进行较彻底的化疗栓塞,因此准确的超选择插管以及对所有肿瘤供血动脉的栓塞就显得尤为重要。TACE的疗效与肿瘤病灶内的碘油沉积程度和肿瘤供养血管的栓塞程度密切相关。完全彻底的栓塞可使肿瘤坏死完全,降低复发率,影像学表现为病灶内碘油沉积均匀致密,血管造影显示肿瘤血管完全中断和肿瘤染色完全消失。对小肝癌、结节型或巨块型富血供、无门脉癌栓和动静脉瘘且肝功能较好(ChildA或B级)的肿瘤,要求能够完全栓塞,并特别强调首次治疗的彻底性和重要性,可借助于同轴微导管技术进行节段性肝动脉化疗栓塞,超选择至供养肿瘤的动脉分支,加压注入过量的碘油乳剂,同时栓塞肿瘤的动脉血供、微血管及瘤周的门静脉小分支,达到肝动脉和末梢门静脉双重栓塞目的,使瘤灶坏死更彻底。王建华等[2]对42例小肝癌采用TACE治疗后,1、3、5年生存率分别为88%、74%和51%,此结果与小肝癌手术后1、3、5年生存率分别为93.80%、75.35%和52.97%相近。Okada等[3]比较TACE治疗与手术治疗小肝癌患者存活率,TACE治疗50例ChildA级肝癌患者的1、2、5年生存率分别为93.9%、74.7%、47.4%与38例手术切除治疗的ChildA级肝癌患者的1、2、5年生存率分别为94.7%、82.0%、44.6%相近。陈晓明等[4]对肝癌不同方式TACE后手术切除标本的病理研究发现节段性化疗栓塞在癌灶坏死、包膜侵润坏死和门静脉癌栓坏死方面明显高于常规TACE,三者的坏死率分别为80%、71%和75%,同时发现节段性化疗栓塞的病例仅于癌周1.0cm内可见假小叶坏死及肝细胞变性与坏死,肝功能的损伤明显减小。这些研究结果比较一致,提示小肝癌采用TACE治疗能与手术媲美,病灶内碘油乳剂的完全充填是保证肿瘤坏死完全,提高疗效的基本前提。由于肝癌存在变异性和寄生性供血,在实施TACE治疗过程中,对病灶血管造影染色不全和碘油偏中心沉积者,应积极寻找异源供血动脉,避免遗漏[5]。由于肝癌的边缘部分是以门静脉供血为主,尤其是多次TACE后常导致肿瘤的肝动脉供血支狭窄、闭塞而门静脉供血增加。在TACE过程中,采用球囊导管暂时阻断肝静脉的方法,使窦状隙内压力增高,肝动脉与门静脉间的吻合支开放,化疗和栓塞药物进入门静脉分支,可达到双重化疗和联合栓塞的目的;另外为彻底栓塞肿瘤的供血血管,还可采用肝动脉和门静脉双重栓塞化疗术[6]。1.2进展期肝癌的TACE治疗:对于进展期肝癌、肝功能情况较差或合并有门脉癌栓、肝动脉-门静脉瘘、肝动脉-肝静脉瘘者,术前周密的肝功能评估,合理的药物用量,适度的TACE治疗可提高患者生存质量,延长生存期。需要根据肿瘤大小、肝硬化程度、肝功能状况、血象、年龄及全身状况决定TACE时的药物量和间隔时间,在治疗的同时尽可能地保护患者的肝功能[6]。目前认为门脉一个主要分支有癌栓和主干癌栓但门脉血流存在50%以上者,只要建立起侧支循环,TACE不会引起肝缺血,如果肝功能在ChildB级以上,没有严重的肝硬化,应积极采取TACE治疗,部分患者经治疗后门脉癌栓可以缩小和消失。对门静脉主干完全阻塞又无丰富侧支血管形成者应视为相对禁忌证。对肝癌合并肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘患者,应积极地对动静脉瘘进行处理,为TACE创造有利的条件。可采用中央型栓塞剂如明胶海绵颗粒、聚乙烯醇(PVA)颗粒、不锈钢圈等堵塞瘘口,减少肿瘤区域血流及瘘口血流量,缓解门脉高压症状。关守海等[7]经微导管局部灌注无水乙醇治疗肝癌的动静脉瘘29例,瘘道闭塞率达100%,且无1例出现并发症。对动静脉瘘进行积极地处理后,能使碘油乳剂更好地在肿瘤内沉积,避免或减少了碘油导致肺栓塞或门静脉压进一步升高的危险。1.3肝癌手术切除后的TACE治疗:目前对手术切除后TACE的作用仍有争论,有学者认为术后TACE虽可延缓术后肿瘤的复发,但对延长病人的总体生存并无影响;也有学者认为术后TACE可能发现一些原先未发现的小病灶,也能早期发现复发,兼有治疗及预防复发的作用[8-10]。有学者对大肝癌(>5cm)行术后TACE(136例)与术后未行TACE(718例)进行疗效比较,证实其术后5年无瘤生存率分别为26.3%和20.1%(P<0.05),病人的无瘤生存率明显提高[9]。关于术后TACE的方案并不统一,“肝癌综合性介入治疗规范化(草案)”建议[10]:肝癌切除后40天左右可行肝动脉造影,如未发现小病灶,先注入化疗药物,再注入碘油5~6mL,2~3周后复查CT,以期早期发现和治疗小复发灶,如仍未见小病灶,则分别间隔3个月和6个月行第2、3次经肝动脉预防性灌注化疗。1.4TACE对肝癌生物学行为的影响:TACE术后复发和转移是十分复杂的过程,其影响因素包括肿瘤增殖的活性增加,抗凋亡基因、促血管生成因子表达,粘附因子、多药耐药基因及端粒酶异常表达及新生血管生成等。目前关于TACE对肝癌生物学行为的影响的研究主要集中在TACE对肝癌细胞凋亡、增殖和肿瘤血管生成的影响上。TACE可以通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡,诱导基因表达升高,促进细胞凋亡抑制基因表达下降,从而诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖[11]。李震等[12]研究发现TACE术后高分化的肿瘤细胞大量坏死,分化差的肿瘤细胞生长加快,同时未坏死的肿瘤细胞增殖活性增强,瘤周正常肝脏可出现代偿性增生,增殖活性增强。肖恩华等[13,14]研究认为TACE可促进肿瘤凋亡,使肝癌细胞增殖指数(proliferativeindex,PI)梁索型、透明细胞型下降而索状腺样型、实体型和未分化型不同程度增高,使S期细胞比率(S-phasefraction,SPF)不同程度下降,说明化疗栓塞对肝癌细胞增殖活性有抑制作用,术后肿瘤的复发、转移潜能下降。TACE对肿瘤细胞增殖活性的影响存在组织学类型和病理分级的差异,Higuchi等[15]发现TACE后残癌组织Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ/Ⅳ级增殖细胞核抗原(PCNA)表达阳性率分别为37.5%、52.5%、100%,说明从Ⅰ级到Ⅳ级残癌组织增殖活性逐渐增强。研究表明TACE术后肿瘤细胞凋亡与肿瘤耐药呈负相关[16]。TACE术后残癌细胞有不同程度的多药耐药基因的表达,Ⅲ/Ⅳ级及实体型、低分化型肝癌TACE后残癌组织抗药性更高,这可能是癌细胞得以残存的原因之一,而多材料栓塞有助于降低肿瘤耐药性。近来研究表明TACE术后残存肝癌细胞及正常肝组织细胞的基因表达发生了变化,TACE术后残瘤组织内VEGF的表达明显高于行直接手术切除的肝癌标本组织,TACE术后所致的缺氧、营养缺乏和组织坏死等肿瘤微环境的改变均可诱导血管内皮细胞和残余癌细胞大量分泌VEGF,使肿瘤微血管增生,导致栓塞后肿瘤组织侧支循环的形成而降低栓塞效果[17,18]。栓塞后的部分肝癌组织因侧支循环建立或栓塞血管再通而发生缺血再灌注损伤,能产生大量肿瘤坏死因子-α(TNF-α),TNF-α可以诱导肝癌细胞分泌大量VEGF。Kobayashi等[19]发现TACE术后残癌组织VEGF表达增高,并且癌基因Bcl-2表达上调,诱导肿瘤细胞恶性程度增强,同时发现在Bcl-2阳性染色区,VEGF染色高于Bcl-2阴性染色区。Kim等[20]发现TACE术后缺氧促进肝癌细胞分泌VEGF和胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-2)增多,并且在IGF-2和缺氧同时作用下,VEGF的增高更明显。An等[21]研究发现肝癌TACE术后血液中VEGF含量一过性升高,二期手术切除标本中的癌细胞和瘤周肝细胞VEGF表达增强。Erber等[22]证实TACE术后残癌组织肿瘤细胞和血管内皮细胞的增殖能力明显增强,且肿瘤坏死/缺血区域直接相邻部位更加明显,表明TACE造成的缺血缺氧可以上调肿瘤的血管生成和增殖能力。1.5碘油-抗癌药缓释制剂的研究现状:碘油(lipiodol,LP)是目前TACE术中应用最为广泛的末梢栓塞剂,同时碘油又可作为抗癌药物的载体,既栓塞肿瘤供血动脉又能缓慢释放抗癌药,能选择性地长期停留于肝癌组织内,栓塞与化疗相辅相成,互相促进[23]。由于当前所用抗肝癌药绝大部分是水溶性的,与亲脂性的LP混合后并不稳定,进入体内较短时间即发生突释效应,降低了肝癌组织局部的药物浓度。研究者一直在寻找新的方法以期能使碘油-抗癌药物乳剂保持稳定,滞留于肝癌局部能具有缓释效应并保持长时间有效的药物浓度。施海彬等[24]研究表明以超液化碘油(Ultra-FluidLipiodol,UFLP)配制的含乳化剂(Span-80)的乳剂稳定性最好,抗癌药物释放缓慢;周步良等[25]通过实验证明,碘油、抗癌药与60%复方泛影葡胺按5:3比例配制,稳定性和释放速率理想,乳粒大小适中,可达到微栓作用,克服了碘油与药物机械混合入肝后分离快的缺点,延长了局部栓塞时间及药物与瘤细胞的接触时间;且配制容易,易于推注,稳定性好,如配制中加用超声乳化方法,结果则更稳定。樊金辉等[26]对碘油-化疗药栓塞剂的颗粒直径和稳定性对TACE疗效的影响进行了实验研究,表明对碘油-化疗药混悬乳剂进行超声乳化预处理,同时采用与碘油比重相同的溶剂溶解化疗药,可以明显改进TACE的临床疗效。近年来已有新的兼具抗肿瘤活性和脂溶性的抗癌药物上市和进入临床实验,如苯乙烯马来酸新制癌菌素(SMANCS)、环乙烷二胺双十四烷酸铂-水化物(SM-11355)和1,25-二羟维生素D3(1,25(OH)2VitD3)等,由于其能稳定溶于LPD构成缓释药物,避免了在全身血液循环中的峰谷效应而发挥持续稳定的作用,因此在增加药物剂量的同时能大大降低毒副作用,从而进一步增加了以LPD为基质的抗肝癌缓释药物系统的疗效和安全性[27-29]。2.肝癌术后复发转移的细胞分子生物学机制肝癌的转移可分为肝内复发(即肝内转移)和远处转移,癌细胞可通过门静脉转移至肝的其他部位,通过肝静脉转移至远处;也可经淋巴道转移或直接侵犯邻近组织器官。癌细胞侵袭转移的能力主要由其基因型决定,由于癌细胞遗传性状的变异,使细胞与细胞间、细胞与细胞外基质(ECM)间失去粘附,癌细胞游走能力增强,细胞分泌降解ECM的酶从而穿过ECM进入血管;进入血管后抵御T淋巴细胞等的攻击,在靶器官的血管壁附着,然后再降解ECM穿出血管,在靶器官增殖;同时在VEGF等作用下,肿瘤血管生成,转移灶长大。因此肿瘤细胞间粘附作用的丧失、蛋白水解酶的合成、细胞的迁移能力增强、生长因子信号传导通路的改变、新生血管的形成、免疫识别低下等都是促进肿瘤复发转移的主要因素。2.1癌基因的表达增加和抑癌基因的失活:肿瘤的侵袭转移是一个极其复杂的多基因调控和多步骤发展的过程,是通过调控转移基因的激活与转移抑制基因的失活的共同作用的结果。目前对肝癌基因表达水平的研究发现,Heparanse、mdm2、hMSH2、CD44、C-fos、C-jun、H-ras及N-ras等基因的高表达和nm23、上皮钙粘蛋白基因、细胞粘附调节基因、KAI-1、CD138以及PR-39等转移抑制基因的低表达均与肝癌的高侵袭转移能力有关。H-ras基因为一种原癌基因,编码分子量为21kD的蛋白质分子,能在体外诱导人肝癌细胞转移表型的产生,增强细胞的粘附能力,促进胶原酶Ⅳ、表皮生长因子受体-1(EGFR-1)的表达,从而增强肝癌细胞转移和复发能力。mdm2基因的过度表达与肝癌侵袭性有关,在肝癌组织中mdm2基因的表达明显高于癌周肝组织,在具有肝内播散及血管内癌栓的侵袭性肝癌中mdm2基因表达显著高于非侵袭性肝癌[30]。在体内mdm2基因与p53基因间存在着一种相互调节的关系,两者间精确的平衡对P53功能的调节至关重要,mdm2可能通过使p53基因失活而增强肝癌的侵袭性[31]。Endo等[32]对检测了107例肝癌患者的手术切除标本,证实mdm2阳性与肿瘤大小、肝包膜侵犯、p53阳性相关而与是否肝硬化、肿瘤病理分级、有无卫星灶等无关,且mdm2阳性患者存活率相对较低。说明对mdm2基因尤其是mdm2基因与p53基因突变关系的研究,可能有助于了解导致肝癌高度恶性的分子机理,并有助于寻找防治肝癌侵袭与转移的新途径。nm23基因是一种肿瘤转移抑制基因,位于17号染色体长臂,包含nm23-H1和nm23-H2两种基因。其表达与人类的多种恶性肿瘤的侵袭转移有关。当nm23突变或缺失时,会发生纺锤体形成障碍,可引起细胞能量产生不足进而影响微管聚合,导致染色体畸变和非整倍体形成,并可引起G蛋白、Ca2+介导的对细胞信号传导系统反应的改变,引起细胞运动异常,细胞分裂加速,粘着迁移能力改变,促进肿瘤细胞的浸润和转移。Yamaguchi等[33]研究发现nm23-H1蛋白表达水平与肝癌肝内转移呈负相关。KAI-1基因是一种新近发现的肝癌转移抑制基因,Guo等[34]发现KAI-1基因在原发性肝癌组织中表达明显低于正常肝组织,而在发生转移的肝癌组织中表达也低于未发生转移的肝癌组织,提示KAI-1基因与肝癌转移有关。2.2与复发转移有关的细胞因子:肝脏术后的损伤能启动肝再生机制,使肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子(TGF)、γ-干扰素(γ-INF)、粘附样表皮生长因子(HB-EGF)、肿瘤生长因子-α(TGF-α)、胰岛素样生长因子(IGF)等细胞因子水平发生了改变,其中以HGF、TGF、IGF及其受体表达水平的变化与肝癌术后复发和转移关系最为密切。HGF是一种有着许多生物学活性的、多效性的多肽生长因子,在肝内主要由Ito细胞、Kupffer细胞和内皮细胞合成后,通过渗透作用进入肝癌细胞基质中使肿瘤细胞发生散射,从而增强肝癌细胞的增殖与侵袭能力。HGF受体是由c-met原癌基因编码的酪氨酸激酶受体。Ueki-T[35]等研究表明在肝癌组织中c-met存在着过表达,而且c-met过表达的肝癌细胞转移机率明显增高。TGF是由Ito细胞和Kuppfer细胞产生的调节细胞生长与分化的细胞因子,包括TGF-α和TGF-β1[36,37]。TGF-α在肝癌的血管生成及侵袭转移中起着重要的作用,主要是其随肝癌的发生、发展及其自分泌因子的产生,不断地通过内在性自分泌或旁分泌调节肿瘤细胞的生长及侵袭转移。由于TGF-α是分泌性蛋白质,故在一些肝癌病人的血、尿和培养细胞的培养液中均能检查到TGF-α的存在,因此近年来倍受重视。有学者提出TGF-α作为肝癌肿瘤标志物优于AFP,特别是肝转移癌,TGF-α和AFP联合检测能提高肝癌阳性检出率,两者能起到互补的作用,已有人提出将其列入肝癌病人的必检指标。TGF-β1可因不同时期而表现为不同的作用:在肿瘤的早期阶段,可阻断肿瘤的生长周期,为肿瘤抑制物;在肿瘤进展期,TGF-β1可由肿瘤细胞和(或)其周围的基质细胞产生,肿瘤细胞可因TGF-β1的抑制增殖的作用消失而出现优势生长;在肿瘤生长的晚期,TGF-β1作为肿瘤的促进因子,通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境[38]。IGFⅡ主要由肝脏合成与分泌,可促进肝癌细胞的增殖分化,间接提高肝癌细胞中VEGF的水平,促进肝癌的肿瘤血管形成。临床观察经TACE治疗后的肝癌病人血浆IGFⅡ水平升高,提示它与TACE术后肝癌的复发转移有关[39]。2.3细胞表面粘附分子:癌细胞与细胞外基质或靶细胞间的粘附是肿瘤侵袭转移过程中的一个重要步骤,在该步骤中起主要作用的是细胞表面粘附分子,包括选择素(Selectin)、CD44家族、钙粘素(Cadherin)、整合素(Integrin)和免疫球蛋白等[40]。粘附分子的重复氨基酸序列可能是其功能区,如将这些多肽分离或体外合成能抑制相应粘附分子的功能,可在体内抑制肿瘤的转移复发[40,41]。E-selectin在激活的内皮细胞表达,肝细胞恶变后表达其配体sLeX抗原。肝癌细胞可通过sLeX与激活的内皮细胞膜上E-selectin识别结合,发生粘附着床,从而在肝内形成转移。故E-selectin及其配体sLeX可作为估价肝癌细胞转移潜能的指标[42];CD44可分为标准型CD44s和变异型CD44v2个亚型。已证实CD44s、CD44v可在肝癌细胞上表达,表达的CD44分子通过介导细胞与细胞、细胞与基质的粘附在肝癌的侵袭转移中发挥作用[43];E-Cadherin是一种侵袭抑制分子,通常癌旁肝细胞和高、中分化癌细胞有E-Cadherin表达,而低分化癌缺少表达,其表达与肝癌的包膜是否完整,癌细胞分化程度高低呈正相关,从而反映肝癌的侵袭转移和预后,可作为判断肝癌侵袭转移能力的一个临床指标[44,45]。2.4酶类:肿瘤细胞转移过程中的一个必需步骤是必须破坏由细胞间基质和基底膜组成的细胞外基质,该过程中主要的蛋白溶酶有:基质金属蛋白酶(MMPs)、尿激酶纤溶酶激活物(uPA)、半胱氨酸蛋白酶和组织蛋白酶等。MMPs可分为4大类:胶原酶、明胶酶、基质溶解素和膜型MMP,与肝癌侵袭能力有关的MMP主要为明胶酶(MMP-2及MMP-9)[46]。MMPs参与侵袭转移的可能机制包括去除侵袭的机械性屏障,影响多种生长因子的活性,影响细胞间粘附作用和水解蛋白质释放某些生物活性物质等。MMP-2及MMP-9不但可以酶解细胞间基质成分,也是降解细胞外基质Ⅳ型胶原的主要酶。MMP活性受到金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)抑制。通过检测MMPs/TIMPs值可较好地作为癌肿浸润转移的预后指标[47];uPA是以无活性的尿激酶纤溶酶激活物前体通过自分泌和旁分泌方式分泌的,通过与糖基磷脂酰肌醇相连的尿激酶纤溶酶激活物受体结合,然后将尿激酶纤溶酶激活物前体剪切成双链酶,继而可降解循环或组织蛋白酶原,从而在肝癌的侵袭转移过程中发挥相应的作用[48];Sakamoto等[49]的研究表明酪氨酸蛋白激酶c-Src对肝癌细胞的迁移也是必需的,c-Src的活化在肝癌的复发和转移过程中起着重要作用;Kazuaki等[50]研究还提示磷脂酰肌醇-3激酶/Akt通路能调控肝癌细胞的骨架依赖性生长,在肝癌的转移和复发中也起着重要作用,这也将成为抗肝癌转移治疗的新靶点。3.肝癌的肿瘤血管生成原发性肝癌是典型的富血管肿瘤,肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的形态学基础和先决条件[51]。1996年Hanahan等[52]提出了肿瘤新生血管开关学说,认为肿瘤血管生成是许多与肿瘤血管生成有关的调节因子(包括促进血管生成因子和抑制血管生成因子)相互作用的结果。目前研究较多的肿瘤血管生成促进因子有血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、胰岛素样生长因子(IGF)等,其中VEGF被认为是肿瘤组织中最主要的促血管生长因子,在肝癌的发生转移过程中占中心地位,并可作为衡量肝癌转移和预后的一个独立指标[53]。3.1血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF):人类的VEGF基因位于染色体的6q21,3,该基因全长28kb,编码VEGF的基因长约14kb,由8个外显子、7个内含子交替组成,序列高度保守。编码产物为34-45kD的同源二聚体糖蛋白,由两个分子量为17-22kD的相同亚基通过二硫键相连,等电点为8.5,有很强的耐热和耐酸能力,如被还原,则丧失所有生物活性[54]。由于VEGFmRNA的剪切方式的不同产生了5种多肽,分别有121、145、165、189和206个氨基酸组成,在肝癌中主要表达的是VEGF121和VEGF165[55]。VEGF的生物活性有赖于两种酪氨酸激酶受体KDR和flk-1,而在肿瘤组织中主要是KDR受体。VEGF与其受体有高度的亲和性,结合后使受体自身磷酸化而激活细胞内信号传导通路从而发挥其增加微血管通透性,诱导不同来源内皮细胞分裂、增殖、迁移的作用;同时改变内皮细胞的基因表达,产生间质胶原蛋白酶、基质降解蛋白等蛋白酶来降解基质,最终促进肿瘤血管生成[56-58]。VEGF诱生的新生血管基底膜极不完整,缺乏血管壁的屏障作用,这种新生血管的结构缺陷使肿瘤细胞易透过基底膜进入血循环而发生肝内、肝外转移[59]。VEGF还可增强癌细胞的迁移能力,激活细胞内p38蛋白激酶(p38MAPK),通过p38分裂原激活蛋白激酶信号传导通路,促进Ⅳ型胶原酶的分泌和细胞内肌动蛋白组成的微丝细胞骨架重排,使细胞分解基底膜胶原的能力和细胞迁移能力增强,导致肝癌的浸润转移。Jinno等[60]报道在正常人、肝炎组、肝硬化组和肝癌组中血浆VEGF的水平依次增加,肝癌组与其他组差别明显而对照组与肝炎组和肝硬化组却无显著性差别,且血浆VEGF的水平是确定肝转移的有效指标,其特异性、敏感性和准确性均高。研究表明癌基因和抑癌基因的异常表达能够通过增强VEGF的表达而刺激肿瘤血管生成和肿瘤转移;Kanematsu等[61]通过观察肝癌组织和癌周肝组织VEGF表达和MRI表现的相关性,发现在MRI图像上肝癌的异质性和信号强度与肝癌VEGF表达的程度呈正相关;Yamaguchi等[58]发现随着肿瘤直径的增大,VEGF的表达水平随之降低,说明在肝癌中血管生成发生很早,尤其在小肝癌和低分化肝癌中。TACE可以影响VEGF的表达,Suzuki等[62]对34例行TACE治疗的肝癌患者进行VEGF的检测,发现TACE术7天后血浆VEGF水平明显升高,其原因在于TACE栓塞肿瘤供血动脉,造成肿瘤组织局部处于低氧状态而诱导VEGF的表达。肿瘤局部微环境变化可以成为血管生成的启动因素,包括酸性环境、低血糖、免疫及炎症刺激等。VEGF的表达调节较为复杂,缺氧可能是上调VEGF表达的主要原因,实验发现在低氧及坏死区域附近的组织中VEGF的表达明显升高,缺氧上调VEGF的机制可能是使VEGF基因转录活性增加和VEGFmRNA稳定性升高,而VEGF基因转录活性的增加和缺氧诱导因子(HIF-1)有关,HIF-1通过与VEGF启动子中的低氧反应元件结合而上调其表达[63]。3.2缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactors,HIF):HIF是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物与人体内的一类转录因子,是由结构同源的α亚基和共同的β亚基组成的异源二聚体,包括HIF-1、HIF-2与HIF-3。其通过对缺氧诱导基因表达的调节,在维持机体对缺氧的适应能力中发挥重要作用。近来发现HIF表达影响多种血管生成因子的转录,对缺氧环境下肿瘤血管生成的调节发挥重要作用。多项研究表明HIF-1可调节VEGF等多种与肿瘤相关的靶基因,促进这些基因的转录,介导组织细胞产生一系列的缺氧适应反应,对多种实体瘤组织标本的免疫组化检测发现HIF-1α蛋白的高表达与肿瘤的分级、血管形成、能量代谢、侵袭转移等密切相关[64]。HIF-1由120kD的α亚单位(HIF-lα)与91-94kD的β亚单位(HIF-1β)组成。HIF-1α是HIF-1的氧调节亚单位,氧主要通过该亚单位来调节HIF-1的生物活性。HIF-1不仅是调节氧动态平衡的关键因子而且与肿瘤的演进关系密切。抑癌基因的失活、癌基因的激活不仅可提高HIF-1α蛋白表达的水平,而且可提高它的转录活性[65],而HIF-1α通过激活一系列靶基因促进肿瘤生长,如通过促进VEGF转录,加快肿瘤血管生长,通过提高葡萄糖转运和糖酵解的酶活性,使肿瘤细胞代谢改变以便适应周围环境的变化。Kurokawa等[66]对多种实体肿瘤组织标本的免疫组化检测发现,HIF-1α蛋白的高表达与多种实体肿瘤的分级、血管生成和转移密切相关。有研究证实在肿瘤坏死明显的区域、肿瘤浸润边缘及肿瘤血管周围HIF-1α表达明显增高,而在肿瘤邻近的正常组织未见HIF-1α的表达,且发生转移者明显高于未转移者,提示HIF-1α可预测肿瘤的侵袭转移,是判断肿瘤预后的一个重要指标[64]。丁磊[67]等通过检测肝癌及癌旁组织中HIF-1α蛋白的表达,发现HIF-1α在肝癌和肝硬化组织中普遍表达且只受缺氧因素的影响,与肿瘤的分化程度和转移有关。缺氧时HIF-1α还可上调肝癌细胞内MDR-1、MRP-1、LRP等多药耐药相关基因的表达,从而使肝细胞癌获得多药耐药性[68]。HIF-1调节肿瘤血管形成的机制包括VEGF依赖途径和VEGF非依赖途径(通过促进其他因子表达或癌基因发挥作用)。HIF-1通过调控编码VEGF的基因使VEGF呈高表达并进一步促使血管生成,其机制为HIF-1与一种特异的DNA低氧性应答物质连接,促进VEGFmRNA转录,并使VEGFmRNA稳定性增加[69]。4.肝癌复发转移的抗血管生成治疗肿瘤血管生成在肝癌的发生、发展和转移过程中发挥了重要作用,而肝癌TACE术后肿瘤的复发和转移也与TACE术后侧支循环的建立和肿瘤血管生成有着密切的关系,目前以肿瘤血管内皮细胞为靶点的抗血管生成治疗成为肝癌治疗研究的热点。抗肿瘤血管生成多通过抑制基底膜降解、抑制血管生长因子活化、抑制内皮细胞特异性整合素和直接抑制内皮细胞等途径发挥作用。因其主要作用于肿瘤间质,故可长期用药不易产生耐药性,抑瘤谱广并可与其他药物同时使用,特别是抗血管生成基因治疗疗效相对持久,不需经常注射外源性药物以维持有效浓度,靶向性更为明显,对正常组织血管生成的影响较小,能在分子水平阻断肿瘤的发生与发展,具有广阔应用的前景[70]。4.1药物治疗:包括①抑制血管内皮细胞药物:O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇(TNP-470)、血管抑素(angiostatin,AS)和内皮抑素(endostatin,ES)、非甾体类消炎药(NSAID)、IL-2等。②抑制基底膜降解的药物:基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)包括Marimastat(BB2516)、Batismastat(BB94)、Thrombospondin、AG3340、BB3644等。③抑制血管生长因子活化药物:反应停(thalidomide)、干扰素(interferon,IFN)、铜鳌合剂、三氧化二砷(As2O3)、抗VEGF单克隆抗体、信号传导抑制剂SU5416和6668等。TNP-470能阻断新生血管内皮细胞的DNA复制,抑制微血管的增生[71]。动物实验发现TNP-470也能抑制实验鼠AH-130细胞株肝移植瘤及CDAA诱导的肝癌血管生成和肿瘤生长,而对肝功能及肝细胞再生无明显影响[72];TIMP能阻断MMP降解细胞外基质成分,从而抑制肿瘤的转移和新生血管的产生。Marimastat是一类异羟酸衍生物,其结构类似于间质组织胶原酶降解的胶原分子起始段,能可逆的结合MMP含锌离子的活性区从而抑制其活性[73]。Giannelli等[46]认为,MMP-2/TIMP-2可能反应宿主-肿瘤间的相互作用,调控肿瘤转移,MMP-2蛋白分解活性与TIMP-2抑制活性失衡决定细胞外基质降解;IFN具有抗增殖活性,通过抑制内皮细胞和肿瘤细胞迁移,下调bFGF转录等发挥血管生成抑制作用。Lin等[74]报道IFN-α可抑制肝癌消融术后的复发和转移;As2O3俗称砒霜,我国学者将As2O3用于白血病的治疗取得了令人瞩目的成就,近年来发现其对肝癌有独特的治疗作用,大量的体外和动物试验研究证明As2O3除具备一般化疗药物的细胞毒性作用外,还具有抑制肝癌细胞端粒酶活性、选择性诱导肝癌细胞凋亡和独特的抗肿瘤血管生成作用[75-77]。黄介飞等[78]通过应用亚砷酸注射液治疗大鼠原发性肝癌模型的研究发现,As2O3可通过抗肿瘤细胞增殖和促进凋亡发生两条途径来发挥其宜抑癌作用,其突出的特点是中剂量As2O3(1mg/kg)治疗组出现G2/M期阻滞现象;同时发现As2O3能通过抑制VEGF合成间接抗肿瘤血管形成。陈惠英等[79]采用免疫组化染色S-P法对As2O3影响人肝癌细胞株VEGF的表达进行研究,发现人肝癌细胞株Bel-7402细胞的VEGF表达明显受到抑制。体内外实验也证实As2O3可诱导血管内皮细胞凋亡和促使肿瘤血管闭塞[80,81]。4.2基因相关治疗:目前基因相关抗肿瘤血管生成治疗主要通过以下途径:①中和促血管生成因子或下调促血管生成因子的表达。利用工程技术制备促血管生成因子单克隆抗体,直接与相应促血管生成因子结合而抑制其发挥作用。也可通过引入抑癌基因或通过其他方式抑制促血管生成因子的表达。②利用基因转移技术导入血管生成抑制因子表达基因,诱导血管生成抑制因子的合成。目前应用该法治疗肝癌已有成功的报道[82]。③采用基因重组方法诱导可溶性受体的产生,竞争性结合促血管生成因子,降低其与内皮细胞相应受体结合机会。Tanaka等[83]报道,在鼠MH134肝癌细胞株中导入可溶性Tie-2受体(sTie-2)DNA表达质粒,14天后肿瘤血管内皮细胞CD31显著减少,肿瘤生长明显受抑制。④反义基因疗法和核酶技术。反义基因疗法是采用与某些癌基因或生长因子基因互补的RNA或DNA,将其导入肝癌细胞后,可与靶基因的mRNA或其前体hnRNA互补结合,影响mRNA的成熟及翻译,达到抑制靶基因表达的作用。Kang等[84]报道将构建的VEGFcDNA的反义核苷酸:pZeoVEGF导入鼠SK-HEP1肝癌模型中,发现它能有效地抑制VEGF合成。核酶是一种具有剪切能力的RNA,利用其与底物的碱基配对特异性,经设计后使之结合并剪切靶基因(如癌基因),从而使之破坏而达到抗肿瘤目的。有学者[85]报道将抗VEGF核酶导入HLF细胞系后,能显著降低VEGFmRNA及VEGF水平,成为肝癌治疗的又一途径。目前抗肿瘤血管生成治疗手段正处于动物实验及临床试验阶段,尚未在临床上广泛应用,肿瘤血管生成信息通路和调控机制的研究仍需进一步深入,但可以预期与手术治疗,放、化疗及介入治疗联合使用,特别是与TACE联合应用将是抗肝癌肿瘤血管生成治疗的发展方向。将血管生成抑制剂与碘化油混合后行肝动脉栓塞,可利用碘化油混合液长时间地沉积在肿瘤区域,具有高度靶向性的优势,一方面TACE能利用化学药物直接抑制和杀死肿瘤细胞,栓塞肿瘤血管使肿瘤缺血坏死;另一方面血管生成抑制剂长时间与肿瘤细胞和肿瘤血管有效接触,可从分子水平抑制血管生成,使血管内皮细胞休眠、衰老或凋亡,减少肿瘤新生血供和抑制肿瘤侧支循环生成,从而减少肿瘤的复发和转移。曹玮等[86]对VX2瘤细胞兔肝癌模型分别经肝动脉行TNP-470灌注、碘化油栓塞、碘化油与TNP-470混合栓塞以及灌注生理盐水对照,结果显示碘化油与TNP-470混合栓塞可有效地抑制肿瘤的生长,肿瘤体积生长率和存活期与其他组相比均具有显著性差异;而Ma等[87]对VX2瘤细胞兔肝癌模型分别行TACE和TACE术后3天TNP-470静脉注射,其结果亦显示后者的肿瘤坏死率和肿瘤的体积缩小率都较前者有显著性差异,并且肝内转移和肺转移也有显著性差异。可以预期抗肿瘤血管生成的基因治疗和手术及介入治疗的结合将有可能成为未来治疗肝癌的最佳途径。
经皮椎体成形术治疗椎体良、恶性疾病经皮椎体成形术是1987年在法国由介入放射学家HerveDeramond及其合作小组首先采用的。这是一种简单的、最小创伤性的手术操作,该手术为那些承受着由于骨质疏松症或肿瘤而导致的脊椎骨折和疼痛的患者提供了一种有效的治疗方法。这种介入性技术包括在影像学的介导下向骨折的或破坏的椎体中注入一种骨水泥,最常使用的骨水泥是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。它具有同时达到缓解疼痛和重建骨骼的生物机械强度的优势。在美国经皮椎体成形术是治疗由于骨质疏松性压缩性骨折而引起的疼痛的基本方法。除了良性的骨质疏松性骨折以外,经皮椎体成形术的主要适应征包括血液系统的恶性疾病例如多发性骨髓瘤和淋巴瘤、转移性恶性肿瘤和有症状性的脊柱良性肿瘤(特别是血管瘤)。欧洲关于此手术治疗的经验是更加倾向于对肿瘤性疾病的治疗而非骨质疏松症。在欧洲这项手术是由已经在各自的医院做了一些基础性工作的医生决定。在北美却发现相反的情形,经皮椎体成形术主要是由患者主动要求的,特别是意识清醒的骨质疏松性年长的患者。我们的肿瘤学同行要相对较晚的理解这项新的技术,很少向他们的患者推荐这项技术,或者我们的专业医生可能会对这项具有挑战性的技术采取回避的态度。北美的第一次培训课程是1998年在犹他州的Sundance举办的,在那时候将近有10到12名医生能够进行椎体成形术的操作。自那时起就有一小组的介入放射学家开始认真的负责掌管全国的培训课程,目前全国有将近400到500名放射学家接受了椎体成形术的培训。骨质疏松性压缩性骨折超过60%的绝经期的女性骨密度值异常,据估计在这些女性中将近有40%的将会在其一生中经历骨质疏松相关性骨折。椎体压缩性骨折是发生在骨质疏松人群中的最常见的骨折类型,在这些骨折患者中仅仅只有25%的患者有过一次明确的外伤史。椎体骨折可以导致持续数月的功能障碍性疼痛,这种疼痛可以使患者丧失劳动力,引发潜在的疾病。显然,绝经期的女性是骨质疏松症高风险人群,其他明确的危险因素包括年龄、吸烟、人种(亚洲人和高加索人)和过早绝经。其他的高危人群还包括长期使用皮质类固醇激素治疗的患者、肾功能衰竭患者或长期不能活动的患者。疼痛性压缩性骨折常常导致不活动,这可以迅速的引起肌体健康功能的丧失、肺不张和肺炎、深静脉血栓的形成和肺栓塞。使用大量的药物治疗包括麻醉性止痛药物并不停的增加药物剂量常常可以引起药物毒副作用(NSAID、肾功能衰竭、肠梗阻)以及药物依赖。在老年人口中,体力限制、日常活动能力的改变以及与世隔绝常常会导致老年人抑郁不欢。对于大多数患者而言,压缩性骨折常常意味着他们独立生活的结束。在我们治疗的患者中,常常可以看见在他们进入一个生活援助环境前进行椎体成形术是其最后的一项求助手段。实际上,压缩性骨折是老人进入护理中心社会福利机构的一个主要原因。长期的药物治疗和预防骨质疏松依赖于适度的摄入含钙的食物、钙剂和维生素D补充剂,负重锻炼和雌激素替代治疗。最近的研究表明摄入二磷酸盐(依替磷酸盐、阿仑磷酸)和降钙素等药物对骨骼的强化作用是有效的,但是需要进行长期的治疗,而且有些药物可能难以耐受。对于二磷酸盐而言,经常导致胃肠道功能紊乱是千真万确的。二磷酸盐也会干扰锝99m-亚甲基二磷酸盐(MDP)的骨扫描作用。手术方法包括椎板切除减压术和偶尔进行支架置入术以纠正脊柱后凸。然而,在这些骨质疏松患者中病变部位邻近的椎体只能给外科手术硬件设备提供一个较差的锚定条件并且这些手术操作对于这些衰弱的患者而言是一项很严重的干预行为,因为这些患者常常不是很好的手术适应者,在围手术期和手术后会导致出现并发症的机率和死亡率的明显升高。大多数椎体压缩性骨折通过经皮椎体成形术的治疗是有效的。在80%到90%的患者中达到了长期的完全性或显著性的疼痛缓解,并且这种缓解常常在手术后的72小时内就可以出现。患者选择和手术适应征具有疼痛性椎体骨折的患者其最初的治疗常常是限于保守性治疗包括卧床休息和控制疼痛的药物治疗。一些研究者提倡将经皮椎体成形术作为一线治疗方案,他们认为采用此这种治疗,该年龄组患者只承担了轻度的不适和风险,而避免了制动固定所导致的潜在的并发症。然而,大多数压缩性骨折患者仍然进行着四到六周的保守性治疗同时进行诊断和评估以及开始使用麻醉性止痛药、支撑物拉牵和钙剂补充剂进行药物治疗。疾病的诊断常常包括脊柱前后位和侧位的X线平片和/或核磁共振成像(MRI)。核磁共振成像具有可以发现存在其他的能够引起疼痛症状的脊柱疾病的优点,特别是脊柱退行性疾病。核磁共振成像可以更好的评估椎管病变和/或脊髓受累的程度,也可以根据存在软组织或硬膜外的扩张提示其下方具有恶性肿瘤的可能。通过体格检查,叩击脊椎可以在压缩性骨折部位及其相邻的一到两个椎体中引起典型的叩击痛。椎体压缩的情况与疼痛的程度或是进行椎体成形术的适宜性均无关。在多个椎体压缩性骨折的患者中,定位导致症状的阶段是不太可能的,因此对于这种患者进行骨扫描是有用的。恶性肿瘤相关的椎体疾病在北美椎体成形术还没有被广泛地应用于治疗非骨质疏松性椎体疾病的患者中。然而,这类患者将会由于进行椎体成形术达到快速而且持久的椎体疼痛缓解而获得极大的利益。转移性恶性肿瘤病损是最常见的脊柱肿瘤类型,但是血液系统的恶性疾病例如多发性骨髓瘤和淋巴瘤也常常累及多个脊椎水平。患者常常表现出由于骨受累(可伴有或不伴有脊椎塌陷)、脊髓和/或神经根压迫而引起的剧烈疼痛。传统的针对恶性肿瘤的治疗包括卧床休息、支撑物拉牵、抗炎治疗或使用麻醉性止痛药治疗和放射治疗。这些传统的治疗方法与骨质疏松性压缩性骨折的治疗方法没有不同,可能会产生相同类型的并发症,即肺不张和肺炎、深静脉血栓形成和肺栓塞。外科的手术方法例如椎体切除术或支架置入术同样对这些患者来说也是一项很严重的干预行为,会导致术后恢复期的明显延长并且使那些预期寿命有限的患者出现并发症的机率和死亡率的明显升高。另外,多部位的椎体病变很常见,这也可能是外科手术的禁忌证。对于这些肿瘤性脊柱病变,没有比经皮椎体成形术在各种治疗方法中,最能迅速缓解疼痛,同时创伤最小。目前对于在肿瘤性的病损中疼痛缓解的机制还不完全理解,但是通过骨水泥直接的结构加固作用对椎体的微骨折进行固定的机制很可能是其中的一部分。另外,由于骨水泥聚合反应过程中释放的热量可以暂时到达70℃,会造成肿瘤坏死和引起周围神经末梢的破坏。患者选择和手术适应征对于那些肿瘤性的椎体塌陷而无硬膜外受累而且主诉为严重的、局限性和机械性的后背疼痛患者经皮椎体成形术是最合适的。没有脊髓受压或硬膜外受累情况下,即使椎体后壁的局部性骨质溶解也不是禁忌证。在无症状患者中,对于椎体塌陷的高危因素骨质溶解性病变进行预防性的治疗是恰当的。经皮椎体成形术一般很少用于颈段和颈胸结合段的椎体,但是在那些对于一般手术禁忌的患者中可能仍有一定的价值。第二颈椎和第三颈椎可以经由口腔入路,剩余的颈椎可通过常规的前外侧入路进行治疗。从技术的角度来看,发生骨质溶解性病变的病损部位和形态学正常的椎体部位都应该注入骨水泥。常常发现骨水泥仅仅分布在骨质溶解腔的界线内并且大多能取得很好的疼痛缓解效果。经皮椎体成形术和放射治疗是互为补充的治疗程序。如果可能,放射治疗应该在椎体成形术后进行。椎体血管瘤椎体血管瘤(VH)是一种良性疾病,常常是由于后背疼痛进行脊柱的核磁共振成像时偶然发现的。它们一般都是局限于椎体并且是以在T1和T2加权像中均表现为高信号为其特征。疼痛性、椎体破坏性血管瘤非常少见。但是,它们可以因为骨折和肿物效应导致鞘囊受压或神经孔受累而引起疼痛。椎体血管瘤也可以进行聚甲基丙烯酸甲酯椎体成形术。实际上,报道进行的第一例椎体成形术就是用于治疗血管瘤的。侵润性血管瘤是以渐进性的累及椎体、并向椎弓延伸、导致椎体的塌陷、软组织肿块的增大和/或放射学照片显示呈不规则的蜂窝状的形态为其特征。有症状的血管瘤传统上是通过经皮经椎弓根注射乙醇以使病变部位硬化而进行治疗的,随后再使用聚甲基丙烯酸甲酯椎体成形术。这些病损也可以单独使用椎体成形术。将10号到11号穿刺针插入到血管瘤内并向充满血液的病损中注射液态的骨水泥可能会产生一些可预料的围手术期的并发症。我们首先应该认识到椎体血管瘤虽然是一种血管性的病变,但是其病损内部的血流速度并不快。在这种情况下进行椎体成形术实际上相当于使用骨水泥对肿瘤进行栓塞。外科手术包括椎体切除术和移植物置入术都会引起广泛的大量的失血。我们早期的关于椎体血管瘤治疗的研究是在日内瓦大学中进行的,我们常规的进行脊髓血管造影来证实脊髓动脉开口水平,随后对肿瘤进行经动脉的栓塞治疗。此后,让患者翻身趴在检查台上,插入一根经椎弓根的细针并且在椎体成形术前进行椎体造影。随着经验的积累,这种复杂的、耗时的操作方法已经简化为在局部麻醉下进行椎体成形术,而事先不用进行椎体造影,并且出现并发症的机率也没有增加。众所周知,椎体血管瘤患者的椎弓根比普通的骨质疏松患者的要坚硬,在这种情况下,建议轻柔地使用手术锤。患者选择和手术适应征根据临床表现和放射学检查特点,椎体血管瘤可以分为四组:无症状的,而且没有侵润性的放射学表现的椎体血管瘤(第一组);没有侵润性的放射学表现,但是引起严重的背部疼痛的椎体血管瘤(第二组);无症状性的,但是具有放射学侵润性表现的椎体血管瘤(第三组);有临床症状的,并伴有放射学侵润性表现的椎体血管瘤(第四组)。第四组又可以进一步分为两种临床亚型:患者有急性脊髓或马尾压迫的表现(4A组)和患者有渐进性的脊髓病或马尾综合征表现(4B组)。第一组的患者不需要进行治疗。通过将聚甲基丙烯酸甲酯注入到病损处进行经皮椎体成形术适用于第二组患者。具有放射学侵润性表现但是无临床症状的椎体血管瘤患者(第三组)既可以仅仅进行严密的临床和放射学随诊而不加以任何治疗,也可以通过经皮椎体成形术联合乙醇消融术进行治疗。有急性脊髓病或马尾综合征表现的患者(4A组)应该通过经皮椎体成形术联合外科手术治疗。主诉为渐进性的神经症状的患者(4B组)可以通过经皮椎体成形术联合乙醇消融术进行治疗。Dufresne等、Cotten等和Deramond等报道了他们治疗4A组患者的经验。使用三个步骤的治疗方法:i)最初进行经动脉的栓塞术(对于早期病例使用,晚期病例省略);ii)一天后,通过经皮注射聚甲基丙烯酸甲酯强化椎体并联合使用N-丁氰基丙烯酸酯注射到后弓达到手术前达到最佳的止血效果;iii)在此后进行手术,包括椎板切除减压术和硬膜外血管瘤切除术(当存在硬膜外血管瘤时)。通过这种途径,在进行椎板切除术时可以使出血量达到最少并且可以毫无困难的进行硬膜外成分切除术。在这些报道中,随诊评估的结果显示没有出现脊柱的不稳定也没有发现椎体塌陷的证据。注射乙醇用于4B组的患者中,并联合使用聚甲基丙烯酸甲酯进行椎体的加固。第二步是使用一根18号的穿刺针经由后方的椎弓或经事先没有灌注骨水泥的后侧方的椎体部位进行穿刺并缓慢的注入最大剂量为4毫升的无水乙醇。注射乙醇具有使椎体血管瘤硬化的效应而且也可治疗血管的发育异常。Heiss描述了注射乙醇的硬化效应,但是当注入无水乙醇的剂量大于5毫升时继发性的椎体塌陷的发生率就会随之增加。这就表明最初注射骨水泥来强化血管瘤受累的椎体以及减少乙醇的注射剂量的重要性。手术前的评估不管是由于骨质疏松或是脊椎肿瘤引起的选择进行经皮椎体成形术的患者一般都同时联合患有多种疾病。有些患者可能根本不能耐受进行这项手术所需要的俯卧位。侧卧位使得这项手术操作稍微地更具挑战性,但是可以用于这些特殊的患者中。我们曾经成功地治疗了一位患有严重固定性脊柱后凸的患者,这名患者仅仅只能保持坐位而根本不能躺在检查台上;因此必须准备应付这些特殊的病例。在进行任何神经介入性操作之前,应该有必要进行神经系统的检查以证实在症状出现前就存在的神经根性疼痛、感觉缺陷和运动无力。一项完整的凝血检查全貌,包括血小板计数、部分促凝血酶原激酶时间、凝血酶原时间和出血时间,如果必要的话,药物清除率也应该在手术操作前进行测定。核磁共振成像必须在手术操作前进行评估以证实硬膜外或神经孔性的疾病和由于肿瘤扩散而导致的脊髓压迫或骨骼断裂后移。为了达到这个目的,不宜使用低场强的核磁共振成像和陈旧的设备。计算机X射线断层造影术(CT)检查可以提供较好的显示骨骼的图像,因此可用于选择合适的椎弓根。由于很多患者具有不对称的椎弓根,因此选择一个较大的椎弓根作为较佳的手术操作入路是非常重要的。也可以通过对脊柱的X线平片进行评估或通过在手术操作进行刚开始时的X线透视检查对最合适的椎弓根进行可靠的选择。另外,CT和二维CT重建可以识别皮质破坏的区域,这种区域意味着有潜在的发生骨水泥渗漏的危险。治疗更具挑战性的病例例如破坏性的椎弓根肿瘤(椎弓根成形术),手术操作前进行CT和核磁共振成像检查能够更加清楚地了解其病变形态及其周围组织的情况。椎体成形术――这项手术操作是如何进行的?治疗一例压缩性骨折大概需要30到40分钟的时间,这包括患者的体位准备及皮肤准备。每增加一个椎体平面的治疗将使整个操作过程的时间增加15到20分钟。患者的体位准备是很关键的一个步骤,在体位准备时应该使用各种方法以尽可能地减轻患者的不适感。一些患者需要在转移到造影检查台上以前就开始经静脉输入镇静剂。一组有经验的放射科技术人员和护士组成了这种无价的资产。介入操作的长度直接与穿刺针定位技术有关。当仅使用一侧椎弓根穿刺技术在操作时间上要明显地短于标准的双椎弓根入路技术。对于虚弱的年老的患者人群而言,缩短手术操作持续的时间是非常重要的。这可以减少所需要的镇静剂和麻醉药物的用量,减低体位相关性现象的发生率例如神经根压迫和氧饱和度的降低。如果可能的话,每次我们可以安全的修复一个以上的椎体。然而,我们一般都希望每次仅仅治疗一到两个水平的病变,判断是否继续进行手术操作常常是取决于患者的耐受能力。手术操作者必须观察患者出现不适的直接征象,例如血压和脉率的升高或镇静剂的需要量增加。切记在将来的一个时间完成进一步的治疗对于大多数患者都是可行的。在大多数病例中通过使用11号到14号的穿刺针经椎弓根入路插入到椎体中注入骨水泥。在第一骶椎和第二骶椎水平,尽管经骶翼入路有时也可使用(Martin等,2000),在大多数情况下仍然使用经椎弓根入路。尽管技术上更具挑战性,但是对于已经使用经椎弓根螺丝钉手术固定的椎体,采用经背侧肋间入路的治疗方法要优于经椎弓根旁入路。在不久的将来,可以采用一项改良技术,将一根弯曲的椎体成形术针从常规的标准的椎体成形术针内通过,置于临近的椎体(Murphy等,未发表的资料)。手术体位和技术经皮椎体成形术最好是在一套高质量的单C臂或双C臂的介入操作设备系统下进行。患者是以俯卧位躺在造影检查台上,并在其躯干和臀部垫上适当的垫料。将患者的手臂置于其肩部上方,受压的部位用垫料加以填塞,将其关节置于轻度屈曲状态。手术治疗的目标椎体水平必须没有任何不透X线的材料(例如心电图导联)。治疗目标椎体的最初的带有斑点的影像资料应保存作为参考,以与随后出现的由于骨水泥渗漏而引起的不透明结构影像相鉴别(例如血管或胸膜钙化)。在整个手术操作过程中应持续监测生命体征参数例如血压、心率和氧饱和度。常规通过鼻导管或面罩给氧。在我们的研究中发现一个带有音乐的环境可以使患者有舒适的体验,这是一种简单的而且有效的方法可以减轻患者围手术期的焦虑和不适。影像学引导经皮椎体成形术只有在高质量的X线透视引导下进行才是安全的。如果注入骨水泥的分布不能够充分的看见,手术操作者就无法控制操作,就导致了不安全性的操作。少数的作者提倡穿刺针的定位与骨水泥的注入应该在CT监测或联合使用CT及X线透视监测下进行。根据Deramond等的观点,我们认为大多数的经皮椎体成形术在X线透视单独监测下进行是安全的。计算机X射线断层造影术(CT)引导目前并不能提供及时的反馈也不能提供用以控制液体试剂的注入所需要的容量影像信息。它应该作为补充方式用于那些特殊的情况例如治疗位于颈胸结合段的病变,此时侧位的X线透视影像会由于肩部的重叠效应而失去作用。痛觉丧失/存在意识的镇静作用/抗生素在手术操作过程中同时使用利多卡因缓冲溶液进行局部麻醉和经静脉使用镇静剂。使用将近6到10毫升的局部麻醉剂在手术目标椎弓根处进行大范围的骨膜侵润,这种方法达到痛觉丧失的效果要比静脉使用镇静剂更合适。手术操作者应牢记在心,在进行局部灌注时脆弱的骨质疏松性骨骼很容易被22号或24号穿刺针穿透。芬太尼和咪达唑仑可以以“按需”原则进行使用。我们常规地在这项手术操作开始时经静脉使用1克头孢唑林,我们并没有在骨水泥中联合使用妥布霉素。穿刺针定位经椎弓根的穿刺针定位通常使用在胸段、腰段和骶段脊椎水平。经骶翼入路是骶椎成形术最常规的方法。颈段病变最佳的入路是在第一颈椎和第二颈椎经由口腔入路,第三颈椎以下部位经由前外侧入路。经椎弓根的穿刺针定位可以通过使用标准的双椎弓根入路或经由一项更具挑战性但效果更佳的单椎弓根入路而完成。在以上两种情况中,开始的关键步骤是通过调节合适的X线管的角度来获得最佳的手术目标椎弓根的明确的X线透视效果。如果整个椎弓根轮廓不能完全看见,最好是能获得其内壁的良好显像。这种显像必须一直使用直到穿刺针的针尖位于椎弓根内部。椎弓根的内壁是经椎弓根入路穿刺过程中最重要的骨性标志,在穿刺过程中针尖切勿侵犯该结构。在使用单平面的透视设备时,当针尖穿刺到椎弓根时应立即进行侧位的投射以评估和纠正穿刺针的角度。然后将X线管转回到“理想”的椎弓根观察角度。对于标准的双椎弓根入路,穿刺针是直接向前穿刺进入椎弓根中央。针体的显影是切线方向的,所以在X线透视照片上显示为一个小点。此点在椎弓根中的完美的投影位置是呈“靶心”或“牛眼”状表现。然后将针小心的笔直向前穿刺通过椎弓根进行椎体。这种入路方法在图1中进行了描述。对于单椎弓根入路而言,针尖是以非中心位置穿刺椎弓根的(一般是其上、外侧缘)。穿刺针并不是直的向前穿刺,而必须是倾斜一定的角度以使针尖位于椎体的中线部位。单椎弓根技术具有挑战性的是估计倾斜的角度以避免出现侵及椎弓根内壁的危险性。这种倾斜角度必须在针尖进而椎弓根皮质时确定。穿刺针在椎弓根内向前穿刺的过程中,针的倾斜角度是可以改变的(特别是在严重的骨质疏松症患者中),但这会导致发生椎弓根骨折的危险。这项入路方法在图2中进行了描述。必须避免针尖位于椎体的中轴部位,特别是在进行双椎弓根技术时。因为椎体的主要血管都位于椎体的中轴平面,因此发生骨水泥渗漏的危险性就大大增加。骨水泥的调制尽管骨水泥广泛地应用于矫形外科学中,但是还没有一种骨水泥已经通过了美国食品和药品管理局(FDA)的认证以用于经皮椎体成形术。由于所使用的设备与生物材料是基于“免认证”基础之上的,因此应该首先取得InstitutionalReviewBoard的认证。目前还没有一种现成的骨水泥其不透放射线的性能足以使它显影而不用添加其他的不透明剂如钡剂。Osteobond(Zimmer)和SimplexP(Stryker-Howmedica-Osteonics)含有10%的钡剂。Cranioplastic(Codam)不含有任何的不透明剂。Osteopal(EBI)含有锆,其含量相当于含有15%的钡剂。对于充分的显影所需要的不透明剂的用量是依赖于X线设备的质量的。相比于可移动的X线透视设备(C型臂),一套当前工艺水平的双平面设备可使含有较少钡剂的骨水泥显影。白色的钡剂粉末无味,3到5桶可以满足手术需要(EZM)。医院的配药部门可以将钡剂粉末平均的分为每个单位10克以便于使用并通过蒸汽进行消毒灭菌。我们对骨水泥合剂(Osteobond)进行调制的的方法如下:(1)将装有10克钡剂的小瓶打开并将其中的钡剂通过一个60G的过滤筛装入一个无菌的碗中,有些钡剂是特意不经过滤筛直接加入到碗中。这样就可以确保在试剂中有小的钡剂颗粒的存在,以便于在注射过程中进行其移动的观测(还未申请专利)。(2)直到需要使用时才将一直保存在冰箱中的骨水泥打开(冷却延续到工作时间)。将20克的粉末单体(相当于20毫升的粉末)与10克(或10毫升)钡剂彻底的混合,形成总量为30毫升的粉末;(3)将三分之一(10毫升)的混合物从碗中取出(但是保存在一旁),并在碗中加入10毫升的液态单体;(4)用匙子搅拌混合物直到粉末完全溶解。在准备注射时骨水泥应该呈现出一种“有光泽的”特征。最初的由生产厂家设计的粉末与液体的比例20/10已经完成,但是现在钡剂的含量增加到了40%。另一种可供选择的合适的制剂可以通过在20/10骨水泥(Osteobond)混合物中加入8克钽或钨粉末而得到(MarkMeyers,personnalcommunication)。在两种试剂中,工作时间均为8分钟左右。骨水泥-钡剂混合物从后方装入到20毫升的注射器中,然后再将其从后方转入到十个1毫升的注射器中(Merit)。当骨水泥呈现为融化的冰激凌样物质从1毫升的注射器头部缓慢的滴下时就可以准备注射了。每个1毫升的注射器最前端的0.1毫升骨水泥应该在注射前弃去不用。在每个注射器中最后的0.1毫升骨水泥也同样应该弃去。每个注射器最前端和最后端的骨水泥可能阻塞穿刺针的针头,其原因是压力导致骨水泥粉末与液体的分离(沥滤现象)。可以通过调节粉末成分的含量来控制混合物的粘度。希望达到的粘度值是与目标的病变类型相关的;成骨性骨骼需要低粘度骨水泥,而溶骨性骨骼需要高粘度骨水泥。骨水泥注射手术操作的目的是获得椎体结构的重建合加强。最初骨水泥应该呈液态以使其能够填充到任何的骨折处并使骨折平面融合。一旦固化后,骨水泥应该具有增强骨骼的坚硬度和压缩强度的性能,从而增进骨骼结构的完整性和减少骨折部位的微小位移。骨水泥的热效应是有争议的,但是骨水泥在聚合过程中所释放的热量导致疼痛神经的破坏确实是有益的。尸体的研究表明在椎体内的热电偶的温度指数在60℃到70℃之间。有趣的是此温度范围恰好在射频消融治疗术中杀死肿瘤细胞的目标温度范围内。皮质破坏的程度决定了能够进行安全注射的骨水泥的粘度。骨骼破坏越严重,就越需要粘度高的骨水泥,因为这会减少意想不到的渗漏现象的发生率。椎体的后缘是观测骨水泥向后渗漏延伸的最关键的部位,应该在整个注射过程中持续的监测。如果骨水泥开始向不适当的外部渗漏延伸,例如椎间盘间隙,或向椎体的后四分之一移动(在此处硬膜外静脉丛的灌注和由此导致的脊髓受压的发生率很高),则注射应该立即终止。一种最佳设计的斜面的穿刺针可以很好地达到控制骨水泥注射的目的,因为它有利于避免骨水泥向椎间盘间隙转移而直接进入骨质溶解的目标区域。首次注射是最有可能注入静脉的一次。如果发生了这种情况,应该停止注射并等待静脉的血栓形成,然后改变倾斜的M1型穿刺针的角度(COOK产品)以避开静脉。偏离椎体的中轴平面(一般静脉存在于此处)进行穿刺可以避免穿入静脉。总的来说静脉造影对于这项手术操作而言并无多大的价值。在穿刺针向前穿刺时可以间断的取出管心针来检查有无血液返流――这是一种简便的方法但是仅能作为参考。如果静脉是由于不小心而被穿刺,由于已经形成了一条通往静脉的途径,那么就继续向前穿刺而不是回撤穿刺针。当达到适当的椎体灌注时也应该停止注射。对于腰椎而言,平均每个椎体可以注射4到6毫升的骨水泥,尽管有时注射8到9毫升的骨水泥仍可能是安全的。然而,在此最终的目的是骨水泥最佳的分布而不是注入的骨水泥的容量。如果骨水泥没有穿越中线,则应该在椎体的对侧椎弓根进行第二个部位的麻醉以及使用第二根穿刺针进行穿刺,最佳的穿刺部位是椎体的前、中间三分之一处。应该准备一批新鲜的骨水泥-钡剂混合物以便注入对侧的椎弓根。在我们的研究中,经单侧椎弓根入路在60%到65%的患者中达到了双侧的灌注。所以,仅仅在35%到40%的病例中需要经双侧椎弓根入路。实际上,对尸体进行骨质疏松性椎骨的生物力学研究表明在经皮椎体成形术中使用的单侧椎弓根和双侧椎弓根注射骨水泥都能使压缩性骨折的椎体增加急性的强度和恢复其硬度。在整项手术操作的结尾,每一个进行椎体成形术的椎体水平均要覆盖敷料。患者应该保持持续的俯卧位直到混合物碗中的骨水泥固化为主,这表明注入的骨水泥材料在体内也达到了相似的情况。手术操作后的护理和随诊在椎体成形术后患者要在我们的恢复室内观察3个小时。患者在手术操作后应保持横卧位2小时,然后才可允许其坐位以及在助手的帮助下行走。手术操作后疼痛缓解是很明显的,如果穿刺针在经皮穿刺的通路中不伴有过多的重新定位,椎旁肌肉的痉挛也可在手术操作后得到缓解。患者在肌肉松弛后可以带上非甾体抗炎药出院(如果手术操作是在上午进行的,患者可能能在当天出院)。出院时应嘱咐患者出院医嘱,特别是告诉患者在手术操作后一天和一周均应向我们电话反馈。同时也嘱咐患者持续使用他们常规的疼痛治疗措施例如止痛药物和背带,但是在耐受的情况下应逐渐停用这些措施。并鼓励患者通过行走和进行日常的活动。并发症椎体成形术的并发症的发生率是随着其骨骼病变的不同而有差异的。根据发表的文献,骨质疏松症患者中出现并发症的比例为1.3%,脊椎血管瘤患者中并发症的发生率为2.5%,恶性转移性病变中并发症的发生率为10%。这些数据将引用在我们进行的术前谈话中。然而,在我们过去四年中治疗的200名患者中,并且有许多是多处病变的患者,还没有发现任何的并发症。手术安全的关键是认识到治疗反应并不依赖于椎体灌注的程度,而出现并发症的机率却是与注入的骨水泥容量直接相关的。由于操作出现的并发症主要都是和以下两种情况相关的:由于椎体皮质的破坏或骨折导致聚甲基丙烯酸甲酯渗漏到邻近的结构中以及直接将聚甲基丙烯酸甲酯注入椎体静脉丛。这些静脉的渗漏可以导致脊髓或神经的压迫,也可以导致肺栓塞。神经根损伤或脊髓损伤的发生率被认为是与外渗的骨水泥的机械压迫或产热效应相关的。在椎体成形术中渗漏的聚甲基丙烯酸甲酯可以导致邻近结构的压迫并可能需要急诊的减压手术。所以仅仅只能在当出现任何不正常的情况时有一名外科大夫可以进行会诊或协助时才可进行这项手术操作。由于选择进行椎体成形术、外科手术、放射治疗、药物治疗或联合治疗需要依据多种因素,因此进行椎体成形术这一决定最好是在多学科研究组的共同讨论下完成。Chiras、Cotten和Deramon认为临床上明显的椎体成形术并发症主要在脊椎恶性肿瘤转移性病变的患者中出现,但是大多数患者可以通过药物治疗得到缓解。这些并发症可以发生在由于溶骨性病变而导致的后壁缺损的患者中,可以导致脊髓压迫。这种情况仅仅发生在一名患者中,其主诉为脊髓压迫的症状,并且在手术后该患者的症状加重。SimilarlyChiras等认为虽然椎体成形术很安全,但是并发症仍然会发生。椎间盘或软组织中骨水泥的外渗常可发现,最常见的是与穿刺针定位方法或存在皮质破坏有关。发生这种情况一般不会引起临床上明显的症状。局部并发症很少见:神经系统的缺陷或感染的发生率低于0.5%,在3.7%的患者中出现放射性疼痛。这些并发症是直接与椎体皮质破坏的程度和不均匀性的溶骨病变有关。椎体成形术后最常见的并发症是肋骨骨折和神经根病。在骨骼活检针穿刺的过程中压在躯干上向下的力可以引起骨质疏松症患者的肋骨骨折。手术操作后出现的后背和胸壁疼痛伴有肌肉僵直应该引起术者的注意,并应该拍摄胸部X线片以明确有无肋骨骨折或气胸。由于胸壁疼痛引起的肌肉僵直可以导致在有多器官疾病的老年患者中增加发生有破坏性的结局的肺炎的危险性。肋骨骨折可以通过肋间神经阻滞进行治疗。急性神经根病也可发生在椎体成形术后。这可以使用止痛药物进行保守治疗,在1到2个月后能够好转,或者可以通过使用更积极的神经阻滞进行治疗。Padovani等曾经报道了一名41岁的女性朗格罕斯组织细胞增多症患者在进行经皮椎体成形术后出现了临床显著的肺栓塞的并发症。胸部X线片和CT证实了肺梗塞以及肺动脉中骨水泥的存在。她通过使用抗凝治疗后取得了较好的疗效。这种罕见的并发症的出现是由于在手术操作过程中没有意识到椎骨周围静脉的移位。在美国有两例患者由于椎体成形术而导致死亡。其中一例是发生在一名同时进行7处病变部位治疗的患者,另一例是同时进行11处病变部位治疗的患者。这两例我们都是在全身麻醉下由一名矫形外科医生使用可移动的X线设备下进行的。在这两例患者的治疗中最主要的失误是治疗过于积极,在一次手术过程中治疗了过多的水平的椎体病变。对邻近骨折部位的椎体水平进行治疗并不是手术的适应征。医生应该牢记这些希望手术治疗的患者的体质是非常虚弱的,过度的介入操作只会对其带来坏处而非好处。灌注的比例就如前面所述,此项手术操作安全性的关键问题是椎体灌注的程度和达到疼痛缓解的可能性之间的关系,特别是在那些恶性肿瘤和脊柱后壁破坏的患者中。Cotton等明确地指出疼痛的缓解并不是与灌入骨水泥的容量有关,而是与骨水泥在椎体中(特别是在骨折平面内)的分布有关。另一方面操作的并发症(尽管发生率很低)绝对是与注入骨水泥的容量有关的。注入的骨水泥越多,出现并发症的可能性越大。Cotton和其同事们报道了他们对37名患者进行的40例椎体成形术(其中30例为恶性肿瘤转移性病变,10例为骨髓瘤)中出现的各种并发症。在注入甲基丙烯酸甲酯后的1到8小时内进行CT扫描用于评估病损部位灌注的比例以及证明骨水泥渗漏到硬膜外腔、神经孔、椎间盘、静脉丛和椎旁组织的情况。然后将这些结果与临床随诊获得的结果相联系。作者报道在37名患者中有36名达到了持续的部分或完全性的疼痛缓解,有15例甲基丙烯酸甲酯硬膜外渗漏的发生,有8例甲基丙烯酸甲酯椎间盘渗漏的发生和2例甲基丙烯酸甲酯静脉丛渗漏的发生,但均无临床重要的发现。8例神经孔渗漏的病例中有2例出现了神经根压迫症状并需要进行减压手术治疗。21例椎旁渗漏患者中仅有1例导致暂时性的股神经病变。作者得出的结论是即使病变部分充盈不全,疼痛仍然可以得到缓解。在很多病例中,椎间盘渗漏和椎旁渗漏常常没有临床的重要发现,然而已经证明发生这种渗漏的可能性会随着灌注程度的增加而增加。结果和疼痛缓解的稳定性一个重要的问题是患者经椎体成形术后获益的持久性。我们已经知道在骨质疏松患者进行一项成功的椎体成形术后会出现疼痛的复发,而导致在某些以前经单侧椎弓根入路进行治疗的患者需要再次进行手术治疗或形成新的骨折。在恶性肿瘤患者中可以由于肿瘤的进展而导致新的溶骨性病变或椎旁疾病或硬膜外疾病。在这两种情况下均需要拍摄X线平片、核磁共振成像或CT进行进一步的评估。Cortet和其同事们对16名骨质疏松性压缩性骨折并导致剧烈而且持续的疼痛患者进行了一项开放性的前瞻性的研究。他们在20处椎体进行了椎体成形术并在术后第3天、第30天、第90天和第180天进行临床评估。观察到在第3天就获得了具有统计学意义的疼痛缓解,并且在随后的6个月的评估中疼痛缓解持续存在。同样随着时间的延长,患者的一般健康状况评分(NottinghamHealthProfile项目表)也有明显的好转,特别是在身体运动能力、情绪反应、社会隔绝和精力方面的提高。没有发现任何的副作用,在6个月的随诊中没有发现有椎体骨折的出现。Weill及其同事们报道了他们对33名肿瘤患者使用椎体成形术治疗椎体肿瘤性疾病的经验。33名患者中有24名手术操作后症状有明显的改善,7名患者有一定的改善,2名患者没有改善。其中73%的患者其症状改善持续在6个月以上。在治疗的椎体中没有发现有椎体移位或椎体塌陷的现象(平均随访时间为13个月)。其结论是椎体成形术可以达到迅速合长期的疼痛缓解效果。Cortel等报道了他们对由于恶性肿瘤转移性椎体病变引起的剧烈的非常痛苦的疼痛(McGill-Melzack评分为4或5)的患者进行的一项短期疗效和中期疗效的评估。他们对37名患者进行了40处椎体水平的治疗,包括29名骨转移瘤患者和8名多发性骨髓瘤患者。所累及的脊椎节段包括第5颈椎、第12胸椎、第2腰椎和第3腰椎。其中有36名患者(占97.3%)在手术操作后的48小时内疼痛达到了缓解。这其中的5名患者(占13.5%)疼痛完全消失,20名患者(占55%)疼痛明显好转,另外的11名患者(占30%)疼痛达到了一定程度的缓解。只有一名患者没有疗效。临床的结果与椎体中骨水泥的灌注程度并不相关,这证实了Cotton等以前引用的结论。最重要的是该手术操作获得的疗效有改善或无变化的发生率在一个月后为100%,三个月后为88.9%,六个月后为75%。我们的经验在JohnHopkins医院我们回顾了过去19个月来对75名骨质疏松症患者的治疗情况,共计进行了97次手术,完成了112例椎体成形。所有的椎体成形术都是在双平面的X线透视引导下经由椎弓根入路进行的。其中有54名女性患者和21名男性患者,平均年龄为74岁(范围是54岁到99岁)。患者骨折的时间范围从6周到10年(其中后者有两名患者)。所有的患者都是保守治疗无效的。在97次手术治疗中的91例疼痛得到了完全缓解或较大程度的缓解。有4例患者的疼痛得到了轻微的改善,2例症状没有任何改变,没有出现症状加重的情况。也没有任何并发症。我们组的早期经验是在日内瓦大学中对40名患者进行的68处脊椎水平的治疗已经报道了。在临床随诊的过程中,对患者陈述的疼痛水平、对于疼痛药物治疗的要求和其活动能力进行了评估。手术操作后随诊的持续时间范围是最少6个月到最多4年。短期随诊的结果表明疼痛缓解大多数发生在手术后的三天内。没有发现由于椎体成形术而导致的任何后期并发症。在5名椎体血管瘤患者进行治疗后有4名患者疼痛得到了明显的缓解,从而完全停止了疼痛治疗药物的服用。在这5名患者中仅有1例仍然存在后背疼痛。在18名椎体恶性肿瘤转移性病变患者中,有11名患者疼痛得到了完全的缓解并恢复了活动能力,2名患者疼痛部分的缓解并可摆脱麻醉性止痛药物的治疗。在18名患者中仍有4例疼痛保持不变。在骨髓瘤患者中,在随诊期内都获得了较佳的疼痛缓解效果。有一名淋巴瘤患者也取得了很好的疗效,包括活动能力的恢复以及止痛药物的中断。在随访过程中有6名患者失访。结论椎体成形术对于良性或恶性的非感染性疼痛性的椎体病变而言是一种安全的有效的治疗方法,同样也适用于治疗保守无效的骨质疏松性椎体骨折。实际上,由于其较佳的疗效和最小的创伤性,在我们进行椎体成形术治疗的患者中大多数都要求将这项手术操作作为一线的治疗方案。在患者选择方面,我们认为这项操作对于患者的椎体高度并没有最小限制(或最大椎体压缩程度的限制)。存在皮质破坏也绝不是手术操作的禁忌证。然而,该项技术最具挑战性的是治疗进展性的恶性肿瘤转移性疾病,因为这种疾病往往导致全身受累以及皮质广泛的破坏。由于存在大量的治疗方案而且有时需要进行联合治疗,因此进行椎体成形术最好是在多学科组的共同讨论下决定。由于椎体成形术有可能产生需要急诊减压手术的并发症,因此这项手术操作应该在有神经外科大夫的情况下进行。使用适当的不透X线的骨水泥在高质量的影像设备下进行椎体成形术是安全的。医生应该了解椎体成形术的各种适应征,并了解该手术操作将来可能的发展及其应用。
原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症,首选手术治疗。然而,多数患者就诊时已是中晚期,只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现,为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导,由全国多学科专家共同参与编写的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》应运而生。我们将分次介绍共识,同时邀请部分执笔者对共识进行解读。1 前言 原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率逐年增长,已超过62.6万/年,居于恶性肿瘤的第5位;死亡接近60万/年,位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发,目前,我国发病人数约占全球的55%;在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌,位居第二。因此,肝癌严重威胁我国人民健康和生命。 为了推动我国临床肿瘤学事业的发展,提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平,积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据,制订符合我国国情的肝癌临床实践指南,中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起,组织多学科专家参与,制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。 2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日,先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持,吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导,国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。 会上,专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识,讨论了肝癌的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与,基于尊重循证医学证据的原则,与国际上的诊治理念接轨,特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展,大家各抒己见、集思广益,提出了许多良好的建议。会后由部分专家执笔,广泛征求意见,反复修改,最终形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。2 对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价由于肝癌中大多数是肝细胞癌(HCC),临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科,因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订,以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南,主要包括:①美国国立综合癌症网络(NCCN)肝癌临床实践指南;②美国肝病研究学会(AASLD)HCC临床治疗指南;③英国胃肠病学会(BSG)治疗指南;④美国外科学院(ACS)制定的共识。肝细胞癌的分期对于HCC的分期,在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不统一,侧重点也不尽相同。NCCN 采用的TNM分期方式在国际上最为规范,但被认可程度却较低,原因在于:①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯,在治疗前(特别是手术前)难以准确判断;②治疗HCC非常强调肝功能代偿,而TNM分期并没有说明患者肝功能状况;③各版TNM分期的变化较大,难以比较和评价。AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期与治疗策略,比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况,并且具有循证医学高级别证据的支持,目前全球范围比较公认而广泛采用。肝细胞癌的监测和筛查上述四项国际指南都十分强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测,均以循证医学证据作为依据,可信度较高。对筛查指标的看法比较一致,主要包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查两项。对于≥35岁的男性、具有乙肝病毒(HBV)和(或)丙肝病毒(HCV)感染、嗜酒的高危人群,一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP>400μg/L而超声检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤;如能排除,应进行CT和(或)磁共振成像(MRI)等检查。如AFP出现升高但并未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还应密切追踪AFP的动态变化,将超声检查间隔缩短至1~2个月,需要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌,则建议进行数字减影血管造影(DSA)肝动脉碘油造影检查。肝细胞癌的诊断HCC的诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物AFP检测、影像学检查(包括超声、CT、MRI和DSA等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。BSG指南提出,对于有肝硬化的患者,首先应确定肝硬化的存在,随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程;而对于非肝硬化患者,则以AFP水平来引导诊断的流程。在国际上,目前应用AASLD的诊断流程较多,以占位<1 cm、1~2 cm和>2 cm,对肿物和诊断流程进行区分,着重强调早期诊断。肝细胞癌的治疗ACS 的共识指出,HCC的治疗目标包括:①治愈,②局部控制肿瘤,为移植作准备,③局部控制肿瘤,开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术治疗(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗)以及其他治疗方法 (包括参加临床研究)。NCCN强调,在遵循循证医学的基础上与时俱进,其2008版治疗指南已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展,即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。 参与执笔 杨秉辉、丛文铭、周晓军、陈孝平、杨甲梅、樊嘉、王建华、杨仁杰、李槐、蒋国、曾昭冲、陈敏华、陈敏山、梁萍、吕明德、罗荣城、刘鲁明、秦叔逵、叶胜龙等整理 叶胜龙、秦叔逵审阅 吴孟超、汤钊猷、孙燕、管忠震3原发性肝癌的诊断肝癌的早期诊断肝癌的早期诊断原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)的早期诊断至关重要。从20世纪70~80年代起,由于血清甲胎蛋白(AFP)、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应 用,大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高,手术切除率随之提高,预后亦获得明显改善,肝癌的诊断,尤其是早期诊断,是临床诊疗和预后的关键。就早期诊断而言,对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的肝癌患者具有乙肝病毒(HBV)感染的背景,10%有丙肝病毒(HCV)感染背景,还有部分患者HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注:中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35~40岁后,每6个月应定期进行筛查(包括血清AFP检测和肝脏超声检查);当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时,应立即进入诊断流程,严密观察,力争早期作出诊断。肝癌的实验室诊断方法目前,在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主,应高度重视:1. 在我国,60%以上肝癌病例的血清AFP>400 μg/L;2. 目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美;3. AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。肝癌的影像学诊断方法近年来,医学影像学检查手段的进步明显,为临床上肝癌的“四定”(定位、定性、定量、定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据。 超声检查超声检查为非侵入性检查,对人体组织无任何不良影响,其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及,可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值,常用于肝癌的早期发现和诊断,对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值,而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查,避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是,超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。 多层螺旋CTCT的分辨率远远高于超声,图像清晰而稳定,能全面客观地反映肝癌的特性,用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT 有以下方面的优势:CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度,以及与肝内管道的关系;对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓,肝门和腹腔淋巴结是否有转移,肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值;还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的 轻重,因此CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。特别是CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率;肝动脉碘油栓塞3~4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。 磁共振成像(MRI)MRI具有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点,而且无辐射影响,因此MRI是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率,对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助;另外,对于肝癌患者肝动脉化疗栓塞(TACE)疗效的跟踪观察,MRI较CT有更高的临床价值,对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处,可以作为 CT检查的重要补充。 正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统,既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息,又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位,并且同时全身扫描可以了 解整体状况和评估转移情况,达到早期发现病灶的目的,同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。 选择性肝动脉造影选择性肝动脉造影是侵入性检查,同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用,可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况,选择性肝动脉造影适用于其他检查后仍未能确诊的患者。肝细胞癌“五大型六亚型”: 1. 弥漫型,小癌结节弥漫分布全肝; 2. 巨块型,瘤体直径大于10 cm; 3. 块状型,瘤体直径在5~10 cm之间,根据肿块数量和形态,又分为单块型、融合块状型、多块状型; 4. 结节型,瘤体直径在3~5 cm之间,根据结节数量和形态,又可分为单结节型、融合结节型、多结节型; 5. 小癌型:瘤体直径小于3 cm。dmondson-Steiner分级法:Ⅰ级:癌细胞呈高分化状态,核/质比接近正常;Ⅱ级:癌细胞中度分化,但核/质比增加,核染色更深;Ⅲ级:癌细胞分化较差,核/质比更高,核异质明显,核分裂多见;Ⅳ级:癌细胞分化最差,胞质少,核染色质浓染,细胞形状极不规则,排列松散。 肝癌的病理诊断病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准,但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型,常见于青少年,多不伴肝硬化,生长缓慢,预后较好。鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同,应注意鉴别,分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下:1. HCC以梁索状排列多见,癌细胞呈多边形,细胞质嗜酸性,细胞核圆形,梁索间衬覆血窦,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,如常见的假腺管结构等,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性,多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性,CD34示微血管弥漫阳性。2. HCC大体分型可参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类,癌细胞分化程度可参考埃德蒙森(Edmondson)-斯坦纳(Steiner)四级分级法。3. ICC以腺管状排列为主,癌细胞呈立方形或低柱状,细胞质淡染或嗜碱性,纤维间质丰富,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:细胞角蛋白19(CK19)和黏糖蛋白-1(MUC-1)示细胞质阳性。4. ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型,癌细胞分化程度可分为好、中、差。5. 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分,生物学特性介于两种类型之间。小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶,其手术切除疗效不一定很好;另外,早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态,也不代表都是可切除的。病理诊断报告的内容应包括:肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶,以及癌旁肝组织病变情况等。报告还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果,以供临床参考。4原发性肝癌的外科治疗原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括:①彻底性:完整切除肿瘤,切缘无残留肿瘤;②安全性:最大限度保留正常肝组织,降低手术死亡率及手术并发症发生率。在术前应对肝功能储备进行评价,通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能,采用CT和 (或)磁共振成像(MRI)计算余肝体积。肝切除术肝切除的方法分类肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指:①肿瘤数目不超过2个;②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;③无肝 内、外转移,完整切除肉眼所见肿瘤,切缘无残癌;④术后影像学检查未见肿瘤残存,术前甲胎蛋白(AFP)阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。肝癌手术治疗的适应证随着现代肝脏外科手术技术的进步,肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关,还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证患者的一般情况(必备条件):一般情况良好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常,或仅有轻度损害(Child-Pugh A级),或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后恢复到A级;肝储备功能[如吲哚菁绿15分钟储留率(ICGR15)]基本在正常范围以内;无不可切除的肝外转移性肿瘤。可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件:①单发肝癌,表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成,受肿瘤破坏的肝组织<30%,或受肿瘤破坏的肝组织>30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50%以上;②多发性肿瘤,结节<3个,且局限在肝脏的一段或一叶内。可行姑息性肝切除的局部病变须符合下列条件:①3~5个多发性肿瘤,超越半肝范围者,行多处局限性切 除;②肿瘤局限于相邻2~3个肝段或半肝内,无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上;③肝中央区(中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌,无瘤肝组织明显代偿性 增大达全肝的50%以上;④肝门部有淋巴结转移者,切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗;⑤周围脏器受侵犯者一并切除。姑息性肝切除还涉及以下几种情况:肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压以及难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗的适应证(表1)。此外,对于不适宜姑息性切除的肝癌,应考虑姑息性非切除外科治疗,如术中肝动脉结扎和(或)肝动脉、门静脉插管化疗等。对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能被发现,致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底,那么术后采用肝动脉化疗栓塞(TACE)是理想的选择,因除了治疗的意义外,还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶,应及时采取补救措施。此外,术后病例应进行肝炎病毒载量[乙肝病毒(HBV)DNA/丙肝病毒(HCV)RNA]检查,如有指征,应进行抗病毒治疗,以减少肝癌再发的可能。肝移植术肝移植选择标准目前,我国每年大约开展4000例肝移植手术,其中肝癌患者比例高达40%。在我国,肝癌肝移植仅作为补充治疗,用于无法手术切除、不能进行射频、微波和 TACE治疗、肝功能不能耐受的患者。关于肝移植适应证,国际上主要采用米兰(Milan)标准和加州大学旧金山分校(UCSF)标准;而国内尚无统一标 准,已有多家单位提出了不同标准,主要有上海复旦标准、杭州标准及成都标准等。这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致,但对肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。我国的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围,能使更多的肝癌患者因手术受益,可能更为符合我国国情和患者的实际情况,但有待于依据高水平的循证医学证据而形成相对统一的中国标准。肝移植术后复发的预防一般认为术后进行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存,但需要进一步研究。肝移植及肝切除的选择外科治疗手段主要是肝切除和肝移植,如何选择,目前尚无统一的标准。一般认为,对于局限性肝癌,如果患者不伴有肝硬化,则应首选肝切除;如果合并肝硬化,肝功能失代偿(Child-Pugh C级),且符合移植条件,应首选肝移植;对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好(Child-Pugh A级),是否可进行肝移植,目前争议较大。欧洲专家支持首选肝移植,理由是肝切除的复发率高,符合Milan标准的肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显 著优于肝切除患者。就某一患者而言,强调根据具体情况,综合评价分析,制定手术方案。重要的是,对于可切除的肝癌,即使影像学表现为局限性可切除肝癌,也应进行术前血管造影,因其可发现其他影像学手段无法发现的病灶,还可明确有无血管侵犯。5原发性肝癌的介入治疗适用人群1. 不能手术切除的中晚期原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)患者;2. 能手术切除,但由于其他原因(例如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者。对于上述患者,介入放射治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。国内临床经验表明,介入放射治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于可切除肝癌,优先选择外科切除或介入治疗的影响因素包括:①血清甲胎蛋白(AFP)水平;②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚;③门静脉有无癌栓。适应证和禁忌证肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)均有明确的适应证和禁忌证(表1);化疗栓塞(TACE)非常重要,单纯给予HAI是不够的。表1 肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)的适应证和禁忌证适应证禁忌证肝动脉化疗● 失去手术机会的原发或继发性肝癌● 肝功能较差或难以采用超选择插管● 肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗● 肝功能严重障碍● 大量腹水● 全身情况衰竭● 白细胞和血小板显著减少肝动脉栓塞● 肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩小,利于切除。同时能明确病灶数目,控制转移● 无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70%● 外科手术失败或切除术后复发● 控制疼痛,出血及动静脉瘘● 肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术● 肝癌肝移植术后复发● 肝功能严重障碍,属Child-Pugh C级● 凝血机能严重减退,且无法纠正● 门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞,侧支血管形成少(若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞)● 感染,如肝脓肿● 全身已发生广泛转移,估计治疗不能延长患者生存期● 全身情况衰竭● 癌肿占全肝70%或以上(若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞)操作程序和要点1. 肝动脉造影:采用Seldinger方法,经动脉穿刺插管,导管置于腹腔干或肝总动脉造影,造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。2. 灌注化疗:仔细分析造影表现,明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后,超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗。3. 肝动脉栓塞:需选择合适的栓塞剂,一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握,栓塞时必须采用超选择插管。肝癌的TACE非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管,现在特别强调针对所有的肝癌,除多发结节以外,均应采用超选择插管。对于大肝癌,超选择插管更有利于控制肿瘤的生长,保护正常肝组织。随访和治疗间隔随访期通常为介入治疗后35天至3个月,原则上自患者从介入术后恢复算起,至少持续3周以上。介入治疗的频率依随访结果而定:若介入术后一个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密,肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展,则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大,此后,在肿瘤不进展的情况下延长治疗间隔,以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期,可利用磁共振成像(MRI)动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况,以决定是否需要再次进行介入治疗。肝动脉化疗栓塞(TACE)为主的“个体化”方案1. 肝癌缩小后二期切除:在大肝癌介入治疗明显缩小以后,可采取外科手术。2. 肝癌术后的预防性介入治疗:由于大部分肝癌在肝硬化的基础上发生,多数病例为多发病灶,部分小病灶可能在术中未被发现,对于怀疑为非根治性切除的患者,建议术后40天左右作预防性灌注化疗栓塞。3. 门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗:可采用放置支架和放射治疗,关于下腔静脉癌栓,如果是由肿瘤增大压迫引起,且患者无症状,可不放置支架,仅采用 TACE,观察肿瘤能否缩小,如果癌栓是由肿瘤侵犯下腔静脉引起,主张在TACE治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架。4. TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合消融、放疗、基因和靶向治疗等方面。总之,应该强调积极采用以TACE为主的综合治疗措施,方能获得良好的疗效。6 原发性肝癌的消融治疗概述 消融治疗是指在影像技术引导下进行的局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段,目前以射频和微波消融及无水酒精注射最为常见。消融可经皮肤入路,也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和CT。在超声引导下经皮消融的方法,具有微创、安全、简便、易于反复施行、成本费用相对低廉等显著优点,对于有肝硬化背景和高度复发倾向的原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)患者来说,临床依从性较高,在我国已得到广泛的应用。目前在肿瘤消融技术的规范化应用方面已取得国际共识[参见《放射学》杂志(Radiology 2005, 235:728-739)]。 适应证和禁忌证 适应证 对于直径≤5cm的单发肿瘤或最大直径≤3cm的多发结节(3个以内),无血管、胆管侵犯或远处转移,肝功能Child-Pugh A或B级的早期肝癌患者,射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。对于单发肿瘤直径≤3cm的小肝癌多可获得根治性消融,酒精消融也可能达到同样的目的。对于无严重肝肾心脑等器官功能障碍、凝血功能正常或接近正常的肝癌,不愿接受手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌,手术切除后复发或中晚期癌等各种原因不能手术切除的肝癌,肝脏转移性肿瘤化疗后、等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等患者均可采取消融治疗。 由于局部治疗有一定的局限,按照现有的技术水平不推荐对>5cm的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对于多个病灶或更大的肿瘤,根据患者肝功能状况,采取治疗前肝动脉化疗栓塞(TACE或TAE)+射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗。对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤,可选择开腹或腹腔镜下治疗,也可以射频结合无水酒精注射。此外,射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。 禁忌证 ①位于肝脏脏面,其中1/3以上外裸的肿瘤;②肝功能Child-Pugh C级,TNM Ⅳ期或肿瘤呈浸润状;③肝脏显著萎缩,肿瘤过大,需消融范围达1/3肝脏体积者;④近期有食管(胃底)静脉曲张破裂出血;⑤弥漫性肝癌,合并门脉主干至二 级分支癌栓或肝静脉癌栓;⑥主要脏器严重的功能衰竭;⑦活动性感染尤其是胆系炎症等;⑧不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常的血液病;⑨顽固性大量腹 水;⑩意识障碍或恶液质。基本技术要求 1. 强调应在影像技术引导下进行操作,以保证治疗的安全性、准确性和有效性。 2. 消融范围应力求包括0.5cm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下,建议扩大瘤周安全范围达1 cm或以上。 3. 评估局部疗效的规范方法是在消融后一个月左右,采用对比增强CT/磁共振成像(MRI)或超声造影判定肿瘤是否被完全消融(Complete response, CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供(即表现为无增强)。若消融不完全,可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR,应放弃消融疗法,改用其他治疗。 4. 治疗后应定期随访复查,以及时发现可能的局部复发病灶和肝内新病灶,利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。 [注:本共识由中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同制订。]常见消融手段的选择和应用 射频消融(RFA) RFA是应用较为广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照临床试验显示,与酒精消融相比,RFA对3~5 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。但射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题,此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。 微波消融(MWA) MWA也是常用的热消融方法。随机及回顾性比较研究表明,MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围,保证凝固效果。对于血供丰富的肿瘤,应先凝固阻断肿瘤的主要滋养血管,再灭活肿瘤,这样可以提高疗效。 无水酒精注射(PEI) PEI适用于直径在3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对于3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶,也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%~25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器,射频或微波等热消融治疗可能造成损伤,因此对这些部位的肿瘤可采用酒精注射或与热消融并用,以防止并发症的发生。 高强度聚焦超声消融(high intensity focused ultrasound,HIFU) 与其他消融方法相比,HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术,疗效确切。存在的问题如下:HIFU聚焦区域小,常需反复多次进行;通过超声探测肿瘤存在盲区;治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题,甚至需要切除肋骨,违背微创的初衷;由于肝脏受呼吸运动的影响, 使准确定位有一定的难度。目前认为,HIFU 还不能作为PLC的单独治疗模式,可以考虑在TACE后作为补充治疗,或作为姑息治疗手段。消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题目前, 对于5cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗,学术界存在争议。已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果显示,局部消融(主要是射频和微波)治疗小肝癌可获得与手术切除相近的远期生存疗效。但是两者相比,外科手术切除的优势是经验丰富、普及率高和复发率低,而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言,有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别,但在无瘤生存期(DFS)及复发率方面,手术更具优势。在临床上,应该根据患者的肝功能和体质,肿瘤的大小、数目、位置,本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑,选择合适的初始治疗手段。一般认为,如果患者能耐受解剖性肝切除,应首选外科切除,因其可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶,有效防止术后复发。大多数专家认为,外科治疗仍是小肝癌治疗的首选。对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5cm的肝癌,在有条件时还是进行手术治疗,局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型≤3cm的肝癌,可优先选择局部消融,以达到手术切除疗效,获得微创下的根治;对于3~5 cm 的肝癌,通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等,可提高治疗效果。此外,肝移植也属于手术治疗范畴,目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌(>5cm)是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融,目前缺乏可供参考的循证医学证据,因此不宜推荐。射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大,消融的范围相对更广,不过两者之间无论是在局部疗效和并发症,还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况,如有病灶残留应积极治疗,以提高消融的疗效。射频消融RFA术前对比增强CT示2.0 cm×2.0 cm肝细胞癌RFA术后30分钟对比增强CT动脉相示低衰减的卵圆形消融带(射频消融技术成功的标志)微波消融WA术前对比增强CT示肝左叶4.3 cm×5.1 cm肝细胞癌MWA术后1个月对比增强CT示5.7 cm×6.8 cm凝固灶酒精消融酒精消融术前对比增强CT示肝细胞癌酒精消融术后对比增强CT示大部分肿瘤无明显增强,提示已阻断血供7原发性肝癌的放射治疗放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一,但在20世纪90年代以前,由于放疗效果较差,且对肝脏损伤较大,因此原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)患者较少接受放疗。20世纪90年代中期以后,三维适形放疗(3DCRT)和调强适形放疗(IMRT)等现代放疗技术逐渐成熟,为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。目前,采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究已陆续公布,对于局限于肝内的肝癌患者,放疗结合介入治疗的3年生存率已达25%~30%。肝癌的放疗指征 ⒈ 瘤局限、因肝功能不佳不能进行手术切除,或肿瘤位于重要解剖位置,在技术上无法切除,或患者拒绝手术。患者一般情况好,如KPS(生活质量评分)≥70分。⒉术后有残留病灶。⒊需要进行局部肿瘤处理,否则会产生一些并发症,如对胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓进行放疗。对胆管梗阻的患者可以先进行引流,缓解黄疸,再进行放疗。⒋对远处转移灶,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移,放疗可减轻患者症状、改善生活质量。肝癌放疗的技术放疗剂量的分割 已有的临床经验表明,大分割照射,如每次5Gy左右,每日1次,每周照射3次,总剂量50Gy左右,对肿瘤的杀灭效应强,但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射,如2Gy/次,每日1次,每周照射5次,总剂量50~62Gy,对肿瘤有明显的抑制作用,正常肝脏的耐受性也较好。如果采用4~8Gy/次的低分割适形放疗,一旦发生放射性肝损伤,70%以上的患者将在短期内死于肝衰竭。然而,究竟哪种分割方法更好,还需进一步的临床研究来证明。放射计划 ⒈放疗技术:剂量学比较的结果显示,与3DCRT比较,IMRT放疗的靶区剂量适形性更好,而且正常肝脏的受照剂量更小。因此一般首选3DCRT技术,如 果达不到剂量学要求,再用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者:肝癌体积较大以致正常肝组织受到较大剂量照射或因肝硬化严重而不能耐受大剂量照射的患者。 ⒉呼吸的控制:建议使用呼吸控制技术如主动呼吸控制调节器(ABC),以限制肿瘤在放疗中的运动,从而减少对正常肝脏的放射剂量。 ⒊靶区定位:为了提高肝癌大体肿瘤范围(GTV)勾画的准确性,建议CT采用动脉相,因为肝癌绝大多数属于动脉供血;但是当确定静脉癌栓时,必须采用静脉相,动脉相可作为参考,因为有些癌栓也有动脉血供。在磁共振成像(MRI)上勾画时,建议肝内病灶用T2相;同时建议使用CT和MRI图像的融合技术,以提高GTV勾画的精确性。结合介入栓塞化疗(TACE)后的碘油沉积图像可以确定肿瘤靶区。在实际工作中,确定肝癌的GTV时要留有充分的余地,因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不十分清楚。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加4mm;计划放疗靶区(PTV)在CTV的基础上再外扩5~10 mm(根据不同医院的情况决定);所以,从GTV 到PTV,要外扩10~15mm。当然,如果肝脏的放射剂量超过了耐受范围,为了使放疗能够进行,可以考虑减少外扩的距离。PTV在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。目前,有一些单位在放疗前先进行2个疗程TACE,间隔3~6周后,再进行评估以决定是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处:①TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶;②有利于肿瘤靶区的认定;③有利于完成放疗计划实施前的验证。放射治疗的并发症PLC放射治疗的并发症包括急性期(放疗期间)及放疗后期(4个月内)的肝损伤。急性毒副作用 放疗期间主要的毒副作用包括: ⒈厌食、恶心、呕吐,较严重的有上消化道出血,特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者; ⒉急性肝功能损害,表现为血清胆红素和丙氨酸转氨酶(ALT)上升; ⒊骨髓抑制,特别是大体积的肝脏受照的患者或伴脾功能亢进的患者。放射后期损伤 主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病(RILD)。它的临床表现和诊断标准如下: ⒈接受过肝脏大剂量放疗; ⒉在放疗结束后发生; ⒊临床表现有两种:典型的RILD发病快,患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大,伴碱性磷酸酶(AKP)升高到正常值的2倍以上,或ALT上升至正常 值的5倍以上;非典型RILD仅有肝功能受损,AKP升高到正常值2倍以上,或ALT上升至正常值的5倍以上,没有肝脏的肿大和腹水; ⒋能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。对 RILD的治疗是对症治疗,包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂,同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症,一旦发生,可引 起肝功能衰竭,死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料,肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)在Child-Pugh A级患者可能是23Gy,Child-Pugh B级患者可能是6Gy,该结论来自于大分割的放疗,即每次4~6Gy,每周照射3次,总剂量50Gy左右。对容易发生RILD的患者,如原有的肝脏功能差(Child-Pugh B级)、正常肝脏的受照体积大、剂量高、放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月的患者,更应该小心对待。另外,在放疗期间出现急性肝功能损伤如肝损伤≥RTOG Ⅱ级的患者,如继续放疗,则以后发生RILD的几率高达60%。因此,对这类患者应停止放疗,以免发生治疗后RILD。急性肝损伤往往可逆、易修复;而后期肝损伤常常不可逆,是严重的放射性损伤,一旦发生,死亡率很高。小结在PLC的治疗中,放疗可以应用于下列情况。 ● 局限于肝内的肝细胞癌:放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散,显著提高有效率和生存率,循证医学证据为C级; ● 肝细胞癌伴癌栓:针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓)所进行的放疗,可以延长患者生存期,循证医学证据为C级; ● 肝细胞癌伴淋巴结转移:放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级; ● 肝细胞癌肾上腺转移:放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状,但尚无证据说明放疗可以延长生存期; ● 肝细胞癌骨转移:放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量,但无证据说明能够延长患者生存期; ● 肝内胆管细胞癌:放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段,疗效较差,即使能延长生存期,也仅为数月,但由于其他的治疗方法也未能显示更好的疗效和更强的循证医学证据,因此,放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一,特别是针对肝外的转移病灶。8 生物治疗与分子靶向治疗 国内外已广泛开展原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)的生物治疗,涉及免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗)、基因治疗、内分泌治 疗、干细胞治疗等多个方面。目前,大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段,小部分已应用于临床。一些单中心小规模临床试验提示,生物治疗可提高患者生活质量,降低术后复发率。乙型肝炎相关性肝细胞癌(HCC)患者根治性切除术后长期应用干扰素(INF)α辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发 率,并具抗病毒疗效。一般认为,适当应用胸腺肽α1和白介素(IL)2可增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用,有助减少术后复发、改善生活质量。国内学者的多数报告均为细胞因子与其他抗肿瘤治疗的联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞和特异杀伤性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞对清除残癌、减少抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国食品与药品监 督管理局(SFDA)已批准碘(131I)-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗,但须扩大病例进一步观察,以获更确切证据,尚不推荐作为常规治疗。正在进行有关肝癌疫苗和基因治疗的临床试验,其中树突状细胞(DC)疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性,但缺乏大规模、多中心协作研究证据。由于生物治疗开展随机对照大规模临床试验难度大,循证医学证据还不充分,不推荐作为常规治疗,但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。已知肝癌发病机制十分复杂,其发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关,其中存在多个关键性环节,正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要潜在靶点。近年来,分子靶向药物治疗肝癌已成为新研究热点,主要包括:①抗表皮生长因子受体(EGFR)药物,如厄洛替尼和西妥昔单抗;②抗血管生成药物,如贝伐单抗和Brivanib等;③信号传导通路抑制剂,如mTOR抑制剂依维莫司;④多靶点抑制剂,如索拉非尼和舒尼替尼等。索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂,既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可 通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究表明,索拉非尼能延缓HCC进展,明显延长晚期患者生存期。2008版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已将索拉非尼列为晚期HCC的一线治疗药物;欧洲药品管理局(EMEA)、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此,索拉非尼可作为晚期 HCC患者的标准用药。关于索拉非尼与其他治疗方法(手术、介入、化疗和放疗等)联合应用能否使患者更多获益,正进行进一步临床研究。舒尼替尼也已开展Ⅲ 期临床研究,有望成为下一个肝癌靶向治疗药物;而其他分子靶向药物及其生物化疗方案临床试验也在进行中。总之,生物治疗,特别是分子靶向治疗在控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高生活质量等方面可能具独特优势;循证医学高级别证据已充分证明,索拉非尼可延长晚期HCC患者的生存期,而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好效果。9 中医药治疗在机体多种恶性肿瘤中,肝癌是我国传统医药治疗最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者全身特点辨证论治,可适用于各型、各期肝癌。曾有学者收集全国100多种治疗肝癌的单方和验方,发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失者,但多为个案报告,方法流派过多,很难统一。中医药治疗应注意整体的攻补兼顾,根据肝癌患者不同情况,采用不同治则。一般来说,中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情,毒副作用轻微、症状改善较明显,使病情发展减慢,少数患者 肿瘤缩小或带瘤较长期生存,患者易接受,费用比较低廉。目前认为中医药作为肝癌的辅助治疗,有助于减少放化疗毒性,改善癌症相关症状,提高生存质量,并有可能延长生存期。我国SFDA已批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌,但问题是早年研究的规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究,值得期待。10 系统化疗早在20世纪50年代,系统化疗就用于治疗肝癌。多数传统化疗药物,包括多柔比星、5-氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等,都曾被试用于治疗肝癌,但单药有效率较 低(一般<10%),可重复性差,毒副反应明显,未改善生存时间,因此多年来停滞不前,迄今尚无标准化疗药物或方案。近年来,新一代细胞毒药物(如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等)的相继问世,使胃肠癌化疗有了长足进步,显著改善了患者预后,也推动了对肝癌化疗的研究。目前认为,对于没有禁忌证的晚期肝癌患者,系统化疗优于最佳支持治疗,仍不失为一种可选择的疗法,其主要适应证包括:①合并肝外转移晚期患者;②虽为局部病 变,但不适合手术和肝动脉化疗栓塞(TACE)者;③合并门静脉主干癌栓者。上述新一代细胞毒药物的临床研究和探索应用,使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示,该疗法可提高客观有效率,控制病情发展,减轻症状,可能延长生存期,但迫切需要大规模随机对照多中心临床 研究的证明,如奥沙利铂为主的联合化疗的国际Ⅲ期临床试验正在进行中。由于我国PLC较常见,大多数患者具有乙肝和肝硬化背景,起病隐袭、进展迅速,确诊时往往已达晚期,不能接受手术切除或TACE治疗的患者较多,生存期较短,预后极差,因此有必要积极探寻高效、低毒的新的系统化疗方案及其与分子靶向药物联合应用的合理方案。11 结 语综上所述,肝癌是我国的高发肿瘤,治疗难点在于:①大多数患者具有乙肝和肝硬化背景,常合并肝功能障碍;②发病年龄相对较小,进展迅速,易发生肝内播散和远处转移;③仅部分患者可接受手术治疗,根治性切除率较低;④手术后 复发率高。一般认为,影响疗效的重要因素包括肿瘤大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及全身状况。因此,必须重视肝癌的早期发现和早期诊断,强调实施规范化综合治疗。首先,必须遵循循证医学的基本原则;其次,应广泛深入地开展多学科交流,为肝癌患者制定最佳的个体化治 疗方案,避免不恰当或过度治疗;再其次,应把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验相结合。此外,专科医疗准入制度的健全和专业医师培训对肝癌的规范化诊疗也是非常重要和必须的。由于时间限制,研讨会对于肝癌诊断治疗的某些方面未能深入讨论交流,如肝癌局部消融治疗的其他方法、病毒性肝炎相关肝癌患者的抗病毒及其并发症治疗、切除术后辅助治疗,以及综合应用多种治疗方法的个体化治疗等,均有待今后进一步探讨。在对肝癌诊疗的实践经验和 临床研究进行认真讨论后,本共识由若干专家执笔写作,虽经反复修改,仍难免有局限性,因此,需要不断补充,动态完善。更有必要在上述多学科专家共识的基础上,积极借鉴国际指南和国内外的最新进展,依据循证医学的原则制定出符合我国国情的肝癌临床指南,那样必将有力地推动肝癌规范化治疗和研究水平的提高,为我国人民和全人类的卫生健康事业作出积极贡献。
动脉硬化闭塞症是动脉粥样硬化病变引起的慢性动脉闭塞性疾病,主要侵犯腹主动脉下段,髂股动脉等大中型动脉.随着人们饮食结构的改变,摄入含脂肪、胆固醇食物增多,动脉硬化闭塞症的发病率呈上升趋势,严重地威胁肢体的生存。自1999年4月至20004年8月,我们采用经皮血管腔内成形术治疗髂股动脉硬化闭塞症13例,取得了满意的临床效果,现报道如下。材料与方法1.临床资料 本组13例,男10例,女3例。年龄54~77岁,平均67.5岁。病程8个月~5年,平均2.1年。其中一侧髂总及髂外动脉闭塞9例,一侧髂总及髂外动脉闭塞合并同侧股总动脉局限性或节段性狭窄2例,一侧髂总动脉闭塞合并对侧股总动脉闭塞1例;一侧股浅动脉闭塞1例。血管狭窄闭塞段长度6.8~34.6cm(平均17.2cm)。合并高血压9例,糖尿病6例,脑梗塞史2例,冠心病史7例,长期吸烟史10例。主要表现为下肢疼痛、发凉、麻木或间歇性跛行及足背和胫后动脉搏动减弱或消失,皮温低于正常肢体。所有患者术前均经彩色多普勒超声检查,部分经CT血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)或数字减影血管造影(DSA)检查,为进一步介入治疗提供有价值的影像学资料。2.介入治疗方法局麻下以Seldinger技术,根据病变的部位不同分别行同侧或对侧股动脉顺行或逆行穿刺,送入7F或8F血管鞘。首先采用经导管接触性溶栓和经导丝机械性开通相结合的方法开通闭塞段,其具体方法为:先置5FCobra导管于闭塞的动脉一端,用0.035inch泥鳅导丝反复试探并逐渐深入闭塞段,随后跟进Cobra导管,此时用小剂量造影剂试验性注射证实导管位于血管真腔内后,经导管进行接触性溶栓治疗。此时导管应尽量置入血管闭塞段内以增加溶栓药物与血栓的接触面积,必要时可更换多侧孔导管。溶栓开始前经导管注入肝素钠5000IU,尿激酶首次量15~20万IU采用团注射法经导管缓慢注入,然后用50万IU加入50~100ml生理盐水中,以1万IU/min速度持续注入,随后再行血管造影观察溶栓效果,并逐步深入导丝,跟进导管,再次重复上述溶栓治疗直至管腔开通,术中所用尿激酶总量为75~135万IU(平均105万IU),溶栓过程中密切监测患者的凝血机能,保持部分凝血活酶时间(APTT)不超过正常对照值的2.5倍。开通后置换成超硬导丝,用6~8mm直径的球囊导管进行病变段扩张,共2~3次,每次维持压力15~20s,扩张之后应立即抽瘪球囊缓慢回退,注意动作轻柔以防大量的闭塞物质脱落造成远端或健侧动脉的栓塞。闭塞段血管球囊扩张后,插入猪尾导管行患侧血管造影观察血管狭窄程度和病变的范围以选择适当的支架,随后沿跨越狭窄段的超硬导丝,送入适宜长度和直径的血管内支架,一般髂动脉支架直径为8~10mm,股动脉支架直径为6~8mm。所用支架的长度依病变长度而定,支架的直径选择应比同侧邻近近端血管直径或对侧相对应的血管直径大1~2mm,以提供足够的支撑力保持支架的定位。支架释放后应长于病变两端各0.5~1cm,不够长的支架,采用连接方式。支架植入后再次用猪尾导管行血管造影观察病变血管的开通情况。手术成功的标准为:(1)血管造影显示血流通畅,血管内腔完整,无急性血栓形成或动脉夹层破裂;(2)跨支架压力阶差
近年来子宫动脉栓塞术(uterinearterialembolization,UAE)已广泛应用于治疗症状性子宫肌瘤并取得了满意的临床疗效.在子宫动脉栓塞治疗中,栓塞剂的开发和应用是栓塞治疗过程中至关重要的一环,目前用于栓塞子宫动脉的血管栓塞剂品种繁多,有聚乙烯醇(PVA)颗粒、平阳霉素碘油乳剂、明胶海绵颗粒、真丝线段等,它们各自存在一些缺点而影响其在临床上的应用。我院自1999年10月至今单独应用高温高压处理的明胶海绵颗粒作为栓塞剂治疗子宫肌瘤患者253例,取得了良好的疗效,现报告如下。1材料与方法1.1栓塞剂的配制:吸收性明胶海绵(金陵药业股份有限公司,国药准字H32024096)于手术前1天经高压高温消毒后备用,术中将高温高压处理后的明胶海绵块用手术刀片刮成细小颗粒状,然后加入造影剂内用“泵法”(两只注射器头端用三通相连,相互推抽)制成混悬液,最后在混悬液内加入地塞米松10mg和抗生素(庆大霉素16万u)备用。1.2临床资料:本组253例子宫良性平滑肌瘤均经超声或/和CT、MRI等诊断,部分行超声导向下穿刺活检证实,最大年龄52岁,最小年龄23岁,平均38.5岁。症状主要表现为经量增多、经期延长、直肠和膀胱压迫症状等.所有病例术前均测量子宫肌瘤大小、数目和部位.肌瘤最大直径3.2cm~13.7cm,平均5.4cm。1.3技术操作与术后随访:所有病例均经股动脉穿刺插管行双侧子宫动脉栓塞,栓塞程度以栓塞后血管造影表现为肌瘤血管消失,子宫动脉血流停止和铸型为标准。术后随访包括分别于术后3、6、12、24、36个月超声复查,测量肌瘤大小,观察临床症状和复发情况。2结果2.1颗粒混悬液:高温高压处理的明胶海绵颗粒在造影剂内分布均匀,无沉淀和相互聚集成簇的倾向,光镜下观察微粒吸水膨胀,呈柔软的多角星状或不规则短条状,边缘略毛糙,具有良好的吸水性和可塑性。2.2临床疗效:UAE术后1-4个月,患者临床症状明显改善或消失者93.28%(236/253),12个月为98.81%(250/253);术后6个月肌瘤平均缩小58.32%,12个月肌瘤平均缩小64.93%,31例粘膜下肌瘤于术后2个月内部分或全部自行脱落,随访期内无一例子宫肌瘤增大或复发。15例(5.93%)患者术后出现闭经,经药物治疗8例(3.16%)分别于术后2-6个月月经来潮,1例(0.40%)患者于术后25个月月经来潮,6例(2.37%)患者随访11-30个月月经仍未来潮。2例患者分别于UAE术后4个月和7个月因卵巢肿瘤而行子宫和附件全切术,光镜下观察肌瘤标本示子宫平滑肌瘤细胞广泛坏死并玻璃样变性,肌瘤血管机化闭塞,管壁呈广泛纤维素样变性坏死。2.3栓塞后综合征:所有病例均于术后出现不同程度的下腹坠痛、恶心、低热(体温37.5℃左右)、间断阴道流血等,但症状较轻,经口服止痛药物并对症处理后1~2天好转或消失。3.讨论子宫肌瘤为富血管肿瘤,肌瘤血管粗细不均,分布紊乱并相互交织成网状。行子宫动脉栓塞时,由于肿瘤血管的虹吸作用,可使栓塞剂优先积聚于肌瘤供养血管内,完全阻断肌瘤的血管巢血供,因肌瘤平滑肌细胞分裂相对活跃,对缺血缺氧耐受力差,故在一定时间内缺血缺氧即可产生不可逆的变性坏死而达到治疗目的。用于子宫动脉栓塞术的栓塞材料要求能完全闭塞肌瘤血管,目前国内外应用的栓塞剂有多种,主要为聚乙烯醇(PVA)颗粒、平阳霉素碘油乳剂、丝线段、新鲜明胶海绵颗粒等,文献报道均具有可靠的栓塞效果和良好的临床疗效。明胶海绵的主要成分为药用明胶,是一种无毒、无抗原性的胶原类物质,作为一种可吸收的中效栓塞剂因其取材方便、价廉低廉且操作时易于释放,以往常用于多种妇产科疾病的血管内栓塞治疗。Katsumori等单独采用新鲜明胶海绵颗粒(直径500-1000um)栓塞子宫动脉治疗子宫肌瘤,MR增强扫描研究肌瘤术后的血供和坏死程度,发现UAE术后1周92%的患者肌瘤可发生完全坏死,剩余8%的患者肌瘤的坏死率可达70%-90%,并报道一组60例子宫肌瘤患者,4个月有效率为98%,12个月有效率为100%.但新鲜明胶海绵颗粒多为手术中人工剪切而成,存在颗粒较大且欠均匀,吸水后膨胀明显等缺点,对子宫肌瘤的内层血管网栓塞力度不够,并且其海绵状结构内含有大量气泡,有利于细菌生长和繁殖,可能成为感染的原因之一。明胶海绵经高温高压后,胶原蛋白发生变性节裂,海绵状结构部分被破坏,可明显延长体内被吸收的时间,去血管化的程度较高.我们自行制作的明胶海绵颗粒混悬液颗粒分布均匀,无沉淀和相互聚集成簇的倾向,易于推注,光镜下观察颗粒相对均匀,颗粒呈柔软的多角星状或不规则短条状,边缘略毛糙,具有良好的吸水性和可塑性,易通过血流导向产生较远端的血管栓塞,同时在血管内起到网架作用,能促进血栓形成从而可达到持久栓塞血管的目的。本组253例患者,术后4个月有效率为93.28%,12个月有效率为98.81%,术后6个月肌瘤平均缩小58.32%,12个月肌瘤平均缩小64.93%,无1例复发,与文献报道使用PVA颗粒、平阳霉素碘油乳剂、丝线段等作为栓塞剂的疗效基本一致,临床疗效满意。本组2例患者分别于术后4个月和7个月因卵巢肿瘤而切除子宫,光镜下观察肌瘤标本示子宫平滑肌瘤细胞广泛坏死并玻璃样变性,肌瘤血管闭塞,管壁呈广泛变性坏死,提示高压明胶海绵微粒作为栓塞剂栓塞子宫动脉治疗子宫肌瘤可获得确切的治疗效果。同时由于微粒良好的吸附作用,混悬液内加入抗生素和地塞米松,可以预防感染,减轻栓塞后的水肿、炎性渗出,因此本组病例术后患者局部缺血性疼痛、恶心等栓塞后综合症发生的程度较轻,口服止痛药物并对症处理均可缓解。本组资料证明,单独采用高温高压处理的明胶海绵颗粒栓塞子宫动脉治疗症状性子宫肌瘤具有良好的临床疗效,而高温高压处理的明胶海绵颗粒作为栓塞剂以其制作方便、良好的性价比等特点,值得临床进一步推广应用。