肝癌是全世界第六大常见癌症,也是癌症致死的第三大病因。HCC是肝癌的主要类型,占到了全世界所有肝癌病例的90%以上。乙肝丙肝病毒的慢性感染是患肝癌的主要病因,其他相关危险因素包括究竟、烟草、肥胖及糖尿病。据美国胃肠病协会官方临床实践类杂志《Clinical Gastroenterology and Hepatology》上发表的一项最新的meta分析显示,喝咖啡能将发生肝细胞癌(HCC)这一最常见类型肝癌风险降低约40%。同时一些数据进一步证实每天三杯咖啡能够将患肝癌的风险降低超过50%。具体内容:Clin Gastroenterol Hepatol 2013 May 6.“我们的研究证实了先前的观点,即咖啡有益健康,对肝脏更为如此,”该研究的作者,来自马里奥·内格里药理学研究所的米兰大学临床科学及社区卫生系医学博士Carlo La Vecchia这么说。“咖啡对肝癌的这一有利影响可能与由于其已经证实的对糖尿病预防作用,或者其对肝硬化或肝脏酶类的益处有关。糖尿病是肝癌的一个危险因素。”研究人员对1996年至2012年9月间发表的文章进行了meta分析,攻击研究了16项高质量实验,3153个病例。上一次meta分析发表于2007年,而后所发表的HCC病例数据超过900例,这一研究再次进行了meta分析,填补了这一空缺。尽管这些研究结果、时间跨度以及人口前后保持了一致性,但是对这一咖啡同HCC之间的联系究竟是巧合抑或部分上是由于肝脏及消化系统疾病病人常自发减少咖啡摄入进行确认尚较为困难。“现在仍不明了咖啡因用在预防肝癌中是否发挥了额外作用。”La Vecchia医生说。 “但是无论如何,与当前所采取的(预防性)措施所能达到的目标相比,(引用咖啡所带来的)这一作用还是有限的。”原发性肝癌大多可以通过乙肝疫苗接种、对丙肝病毒传播加以控制以及减少酒精摄入而避免。这三项措施理论上避免了全世界90%以上的原发性肝癌。来源:医脉通更新:2013年10月24日
咖啡,通常被人们认为是提神的饮料,由于工作的原因,本人特别喜欢喝咖啡,有时一个人慢慢品,有时一大口喝,看自己一时的兴趣了。喝了几十年了,对咖啡特别有感觉,有不少好处,我不为咖啡做广告,但我把她的好处告
最近网上咨询最多的是“发热”,其中极大多数所谓的发热病人,他们的体温是完全正常的,而自己认为高了或感觉比以前高了,其实只是一个自觉症状,真正有无发热一定要客观上测量体温证实发热。另外,从咨询的对象看,大多数是年轻人或15~17岁的学生,多数在医院进行了各种检查没有发现什么异常,其中有些人动辄就做什么CT等大型检查,还有些人天天挂水、吃药,除了西药还有中药等。 这里不得不要说,健康意识增强了,固然是好事,但无病小治、小病大治的现象也越来越严重了,尤其是家长们,对自己的孩子更是如此,心情可以理解。但这样无疑是浪费资源、也增加了家庭的不必要的支出,更重要的是不恰当的治疗反而会适得其反。 现在老百姓不是说看病贵、看病难吗,但还是有一小部分人一有发热等不适症状就往医院跑,非要把钱送到医院去,笔者不是说有病不要看,而是说有病如何看?笔者在临床也经常遇到“发热”病人,有些父母带着孩子远道而来,看所谓的发热,其实,孩子能吃、能睡,什么多好好的,后经开导,当然也免不了几句“臭骂”后一家高高兴兴地走了。也有患者在基层医院被诊断为“败血症”,因为经积极抗感染治疗体温不退转来住院,结果入院后停用所有抗生素包括可疑引起变态反应的药物后,体温逐渐恢复正常了,几乎没用什么钱就平平安安回家了。笔者曾到外地一家较大的综合性三甲医院会诊一位发热病人,由于病人是当地一位有名的企业家,真正是“不差钱”,各种好药多上了,结果病情反而越来越重,并且出现少尿,肾功能的损害,当地医生认为该患者是严重感染,而且并发了感染性休克,之前也请过多次会诊,但没有一个敢说不是感染。笔者到病房看了病人后,发现病人颜面、颈部发红充血,虽然高热,但一般状况还不错,之前精神、胃口均不错,只是随着抗生素不断升级和多种抗生素的联合应用,体温越来越高,经综合分析得出结论,该患者发热原因与用药有关,也就是说机体处于高度炎症反应状态,对各种抗生素存在高度的变态反应,并出现血管炎,血浆外渗、一过性低血压、肾前性少尿伴有血尿素氮、肌酐水平的升高。后停用所有抗生素,并及时应用糖皮质激素、静脉丙球进行抑制体内的炎症反应的干预治疗,病人很快就恢复了。 举了这么多的病例无非想说明,抗生素可以“治疗”发热,也可能会引起发热,我们把药物所引起发热称作为“药物热”,其实药物热只是药物不良反应中的一种,其他不良反应还有药物性肝损害,严重的可引起肝衰竭而死亡,药物引起皮疹(即药疹),严重时可发生危及生命的大疱型表皮松解症。可以说药物的副作用或不良反应可以累及全身各系统,其症状轻重不一,轻者不为患者所重视,重者危及生命。 由于在众多的咨询中,不乏有患者服用中药。中药是祖国医药,应当加以深入研究、开发、科学地应用于临床。但中药尤其是未经加工、处理、萃取的草药,其副作用要格外警惕。由于个体差异,对中药的耐受性不一,有些人长期服用也没有大碍,而有些人哪怕短时间服用也会出现某些不适症状。即使这样老百姓特别喜欢中药,而且认为中药没有副作用,笔者给病人开处方时,也经常遇到病人问这样一句话:是中药还是西药?其实,古人说得好是药三分毒,不管西药还是中药,首先,要掌握和了解药物的特性,其可能的副作用;其次,要掌握适应证,做到合理应用,包括剂量、疗程、药物间配伍等;第三,要掌握某些药物适用的年龄、不同的生理时期,例如有些药儿童不能用,有些药物在妇女妊娠期禁用等;最后,如何避免药物的不良反应,要从两个层面上讲,医生要不断看书学习,掌握新的知识、新技术,以提高医疗质量、保证医疗安全;病人不要自作主张用药,尤其不要一有“发热”就急于吃药、挂水,更不要听信所谓的偏方、秘方。为加深对“发热”的印象,这里把有关发热的基本概念介绍给大家,希望对大家有帮助。 健康成年人的正常体温范围为:口腔温度为36.3~37.2℃,直肠内温度较口腔温度高0.3~0.5℃,腋窝温度比口腔低0.2~0.4℃。健康成人的体温在一昼夜间有轻微波动,凌晨2点至6点最低,午后1点至6点最高,但一日内波动范围不超过1℃。儿童的体温较成年人略高。当体温上升超过正常值的0.5℃时即为发热。(摘自斯崇文、贾辅忠、李家泰主编的感染病学第四章)
目前,检查乙型肝炎病毒(HBV)感染最常用的血清学标志物是乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(抗-HBe)及乙肝核心抗体(抗-HBc)共五项指标,因此简称“乙肝两对半”,其作用主要有三个方面:①.判断有无HBV感染;②.判断HBV感染者传染性的大小;③作为慢性乙肝患者抗病毒治疗及疗效判断的依据之一。“大三阳”是:HBsAg(+),抗-HBs(-),HBeAg(+),抗-HBe(-)及抗-HBc(+),表明有HBV感染且病毒复制活跃,传染性较强;“小三阳”是:HBsAg(+),抗-HBs(-),HBeAg(-),抗-HBe(+)及抗-HBc(+),表明有HBV感染但病毒复制相对静止,传染性相对较弱;但部分患者由于发生HBV前C区变异,尽管乙肝两对半提示“小三阳”仍有可能出现病毒的明显复制和活动。HBV感染者传染性强弱的最直接的参考指标应该是HBV DNA的复制水平(即乙肝病毒载量),对于HBV感染者建议定期检测HBV DNA、肝功能、HBV血清学标志和B超等检查。HBsAg阳性者如果出现转氨酶水平升高,应立即到肝炎门诊就诊,如有抗病毒治疗指征,建议行规范的抗病毒治疗,及早的进行抗病毒治疗能够改善HBV感染者的远期预后。同时注意休息,清淡饮食。对于HBsAg阳性而肝功能正常者,则暂无需特殊治疗,但需3~5个月肝炎门诊随访一次,常规进行肝功能、甲胎蛋白及B超等监测。据研究,HBsAg阳性的母亲通过分娩时感染给婴儿,是乙型肝炎重要的传播途径,而且HBsAg阳性母亲所生婴儿中40%~70%将成为慢性HBsAg携带者。如果母亲“大三阳”,那么母亲在分娩过程中对婴儿的感染率就更高,可达90%以上。现在医学发达,“大三阳”的患者想生一个健康宝宝,也是可能的。在婴儿出生后6小时之内及1个月后各注射1次乙肝免疫球蛋白,然后在2、3、6个月各注射乙肝疫苗20μg;若母亲是HBsAg单阳性,可在婴儿出生后24小时之内及1、6个月各注射乙肝疫苗20μg,统计学分析显示,效果良好,对婴儿的保护率可达95%以上。
一、重型肝炎的定义及临床分型急性肝功能衰竭(Acute hepatic failure, AHF)和重型肝炎是两个完全不同的概念。前者所涉及的内容广泛,它可以是除了病毒以外的其他致病因子,有理化(中毒),生物(感染、黄曲霉素)、肿瘤( 肝脏原发性恶性肿瘤及转移性肿瘤)、先天性代谢障碍(wilson氏病)、先天畸形(先天性胆道闭锁)等因素。而后者仅局限于病毒这一范畴。AHF既可以发生于急性病毒性肝炎,也可发生于慢性病毒性肝炎(包括已证实有肝损害的慢性肝炎、病毒携带状态及肝炎肝硬变)。急性病毒性肝炎发生AHF者称急性重型肝炎,在慢性病毒性肝炎的基础上发生AHF者称慢性重型肝炎。急性重型肝炎又可根据发生急性肝衰竭的(通常以肝性脑病为标志)缓急程度再分为暴发性和亚急性重型肝炎,前者指于发病的10天内发生急性肝衰竭,而后者指于发病后10天至2个月(8周) 内发生的急性肝衰竭。近年国内有学者提出对起病后2个月至半年(24周) 内发生的急性肝衰竭称为缓发性重型肝炎,但尚未最后统一。 二、重型肝炎的病原学1,甲肝病毒(HAV) 单纯HAV引起重型肝炎较少见,约占10%,而多见于在原有HBV,HCV感染的基础上重叠感染。1988年上海甲型肝炎流行时,发病数为30万人,而死于单纯HAV感染者25例,根据国外报道,急性甲型肝炎发生重型肝炎的机率在0.01~0.1%之间,由HAV引发重型肝炎常在病程的早期,而在甲肝型肝炎病程后期,由于病情反复或加剧时引起重型肝炎者较少见。2,乙肝病毒(HBV) HBV是引起重型肝炎的主要病因。 据报道,急性乙型肝炎发生重型肝炎的可能为1%。由于HBV感染大多是经母婴垂直传播而来,易形成免疫耐受,因而在HBsAg携带者中突然发生重型肝炎者较少见,而多数是在HBV所致的慢性肝病(慢性乙肝、肝硬变)基础上发生的。3,丙肝病毒(HCV) 能否引起急性重型肝炎尚有争论。据来自台湾和日本的报道,HCV可以导致重型肝炎,且以亚急性重型肝炎多见,少数为慢性或急性重型肝炎。4,戊肝病毒(HEV) HEV感染引起重型肝炎主要发生于孕妇患者。孕妇的HEV感染率及其病死率比非妊娠妇女患者均明显增高,其感染率为非孕妇的4~5倍以上,病死率在一般戊肝为1~5%,而孕妇达10~40%。5,庚肝病毒(HGV)和TTV HGV和TTV的致病性目前尚难定论,多数学者认为,HGV和TTV是其它病毒性肝炎病程中一种“伴随感染”或是一个“旁观者”。据来自台湾、美国的报道认为,HGV 引起急性和亚急性重型肝炎非常少见,而来自中国沈阳的报道认为HGV 单纯感染或重叠于其他肝炎病毒基础上的感染可引起重型肝炎,并认为,HGV所引起的重型肝炎病情似乎更严重,死亡率更高。6,其他病毒感染 其他能引起重型肝炎的病毒如巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、腺病毒(adenovirus)、人类细小病毒(human parvovirus, HPV)、EB病毒(Epstein-barr virus, EBV)、单纯疱疹病毒(herpes simplex, HSV)、 水痘带状疱疹病毒(varicella zoster)等,这些病毒引起重型肝炎多见于器官移植术后、免疫抑制治疗、肿瘤化疗后。 7,混合感染 两种或两种以上的病毒混合感染易引起重型肝炎,HDV/HBV的同时或重叠感染引起重型肝炎是典型例子。在HBV和HCV慢性感染的基础上,均有可能合并HAV感染,且发生于后者的病情似更严重,也有HBV合并HIV感染者,在拉米夫定治疗过程中出现耐药或中途停药者发生重症肝炎的报道。笔者也曾遇到一例急性甲型肝炎病人合并CMV感染且出现重型肝炎倾向。 迄今为至,尚有一些未知的病毒可引起重型肝炎,也有待进一步研究。 三、重型肝炎的发病机理 重型肝炎的发病机理尚未完全明了,相同病原体在不同的宿主,或不同的病原体在某个宿主所引起的病理生理、转归可完全不同,但引起急性肝衰竭导致重型肝炎则殊途同归于大量肝细胞的坏死,而导致其坏死的机理可分为3个原因:⑴免疫介导的肝细胞损伤。⑵病毒的直接损伤。⑶缺血性肝细胞损伤。四、重型肝炎的临床表现 1,急性重型肝炎 又称暴发性肝炎,一般指在急性病毒性肝炎起病后10天内发生肝衰竭。其特点是起病急骤、发展迅速。早期以精神神经症状最突出,如性格改变、嗜睡、行为异常、意识障碍等,同时可有肝浊音界缩小,出血倾向加重,扑翼样震颤、踝阵挛、肝臭,肝功能生化指标显著异常,呈酶一疸分离,胆一疸分离。凝血酶原活动度<40%。2,亚急性重型肝炎 急性病毒性肝炎发病后10天至8周内出现肝衰竭。在急性肝炎的基础上具有以下特点即应考虑。(1)极度乏力、精神萎靡。(2)严重消化道症状(频繁恶心、呕吐)。(3)高度腹胀,可有腹部胀气或大量腹水。(4)黄疸迅速加深,数日内血清胆红素达170umol/L以上。(5)明显出血倾向如皮肤大片瘀斑、消化道出血等。(6)出现Ⅲ度以上肝性脑病。⑺凝血酶原活动度<40%,酶-疸分离,胆-疸分离。以上特点在各个病人可表现轻重不等,可不必同时都具备。 3,慢性重型肝炎 为重型肝炎中最多见的一种,约占70~80%。是在慢性活动性肝炎或活动性肝硬变的基础上病情恶化所致。故临床表现必有慢性肝炎或肝硬变的特点。有部分病例起病稍急、病史较短、酷似急性肝炎发展而来、实则原有肝炎隐匿发展,症状虽不明显,但具有慢性肝炎或肝硬化的体征、化验特点。五、重型肝炎的预后重型肝炎的预后极差,死亡率极高。国外报道为60%~80%,国内报道大多也在60%以上。死亡原因多为,肝性脑病合并脑水肿所致的脑疝、消化道大出血、继发感染、肝肾综合症、及多脏器功能衰竭。患者能否存活取决于肝细胞坏死程度、残余肝细胞再生能力、并发症的处理。影响预后的因素如下:1,病毒 由HAV、HBV、NANBV所致重型肝炎,其存活率分别为66%、38.9%和20%,孕妇感染HEV后死亡率较高。多种病毒混合感染死亡率较高2,年龄 <14岁患者存活率为35%;14~45岁之间,存活率为22%; >45岁者,存活率为5%3,昏迷程度 Ⅱ~Ⅳ级的存活率分别为66%、42%、18%。从症状出现至深昏迷之间的天数越少,肝细胞坏死程度越严重、死亡率越高。4,肝脏大小 B型超声波和CT 扫描肝脏大小能正确地估算出残存的肝容量(储备功能)。5,化验指标 血清胆红素、转氨酶、胆固醇、胆硷酯酯、凝血酶原活动度,均有判断预后价值,AFP 水平也有预后价值,有报道认为,血清AFP阳性者,存活率为80%,反之为20%。 六、各型重型肝炎的诊断要点(一) 急性重型肝炎1.既往无肝炎病史。2.发病初类似急性黄疸肝炎,但病情发展迅猛,发病10天内出现精神症状,Ⅱ度以上的肝性脑症。3.出血倾向:皮肤、粘膜和穿剌部位出血点或淤斑、甚至胃肠道出血。 血清凝血酶原活动度<40%4.黄疸迅速加深。5.肝浊音界缩小,肝臭、扑翼样震颤阳性。各型重型肝炎的诊断要点(二)亚急性重型肝炎1.既往无肝炎病史。2.发病初期类似急性黄疸型肝炎,但病情较重,常呈“四高”现象,即高度乏力、高度胃肠道症状(恶心、呕吐、不能进食)、高度黄疸(上升很快,迅速到达171mmol/L以上)、高度腹胀,以后迅速出现明显出血倾向和腹水,亦可出现肝-肾综合征,而肝性脑病常出现较晚(10天以上、8周以内) 或不出现。3.凝血酶原活动度<40%。 (三)慢性重症肝炎 1,常有慢性肝炎及肝硬变的病史和体征(食道静脉曲张、大量蜘蛛痣、肝病面容、肝掌、脾脏明显增大)2,有类似亚急性重型肝炎的临床表现。3,凝血酶原活动度(PTA)<40%的意义不如在急性及亚急性重型肝炎时的意义大,因为严重肝硬变本身就可引起凝血酶原活性明显降低,如再合并普通黄疸型肝炎,也有PTA<40%的可能,同时也可有腹水,轻度出血倾向,极易误诊为慢性重型肝炎。4,血浆白蛋白的降低常更明显,发生腹水和内源性感染的机会也高于急性和亚性重型肝炎,而且内源性感染又是病情恶化的诱因。七、治疗治疗原则 目前尚无肯定有效的特效疗法,仍然以综合疗法为主。其原则是:减少肝细胞坏死,促使肝细胞再生,预防和治疗各种并发症。肝衰竭能否逆转,决定因素是残余肝细胞的数量多少。如果肝细胞坏死殆尽,储备功能丧失,即无再生基础。此时,任何药物均不能使肝衰竭的病程逆转,而肝移植是唯一有效的治疗方法。因此,国外学者认为,重型肝炎要住入有条件进行肝移植的医疗中心治疗,以便病情需要时能随时进行肝移植。当然,人工肝既可以作为辅助治疗,又可作为内科与外科治疗之间的桥梁,为肝移植作准备以提高治疗的成功率。(一) 内科治疗1.减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生 ⑴ 促肝细胞生长素(promoting hepatocyte growth factor,PHGF) 动物试验证明,其具有明显的促进肝细胞DNA的合成,改善枯否细胞功能,减少TNF产生,降低实验性肝衰竭动物死亡率的作用。 临床上有报道,应用PHGF组的存活率要明显高于对照组,且发现越早应用、疗效越好。PHGF和HGF两者概念不能混淆。PHGF的剂量通常为100mg~200mg/d加入葡萄糖液中静滴,直至病人肝功能明显恢复。⑵ 前列腺素E1(PGE1) 其作用是扩张肝脏血管,增加肝血流量,改善肝脏微循环,促进肝细胞再生。且能稳定溶酶体膜,减少TNF的产生,减轻肝损伤。剂量为200ug/d,10~20 为一个疗程。报道认为PGE1早期应用效果较好。但目前由于本药的副作用大,易出现高热、头痛、恶心、呕吐、静脉炎,以及低血压等症状,大大降低了其应用率。⑶ 甘草素制剂 重型肝炎的发病理中存在着强烈的免疫反应和炎症反应,参与了肝细胞的炎症、坏死。肾上腺皮质激素虽能抑制某些病理免疫反应和炎症反应,但多年来的临床研究证明,肾上腺皮质激素的应用是弊多利少,而甘草甜素类药物如强力宁、甘利欣有类似皮质激素的非特异性消炎作用,而无激素的副作用,因而,对遏制病程的进展有好处。⑷ 胰高糖素-胰岛素(G-I)疗法 动物实验研究显示,G-I疗法有阻止肝细胞损伤、坏死,促进肝细胞的再生的作用,是其临床治疗重型肝炎的依据。国内外均有G-I应用临床的报道,尤其对急性重型肝炎的脑病效果较好,能显著改善其意识障碍。但也有学者对G-I疗法持否定态度,特别提出的是,在慢性重型肝炎中,由于G-I疗法会增加门脉压力,有引起上消化道出血之嫌,故应禁用。近年,国内应用G-I疗法的报道较少,与其疗效不确切且易有低血糖反应及严重胃肠道反应有关。⑸ 谷胱甘肽(GSH) 国内外学者证实病毒性肝炎患者体内和肝内存在着过量的自由基、內毒素等有害物质,并激活枯否细胞和其他单核巨噬细胞释放炎症介质,如IL-1、IL-6、TNF-α,从而导致肝细胞质膜功能紊乱而出现暴发性氧化代谢(氧化应激),产生大量的活性自由基,且病毒性肝炎患者的抗氧化系统,也有不同程度损伤,表现为血浆超氧歧化酶(SOD)、维生E、GSH含量下降,且病情越重,下降越明显。针对上述的病理生理,有必要应用抗氧化剂治疗, 国内应用还原型GSH制剂(TAD或古拉定)作为重型肝炎的综合疗法之一。⑹ 门冬氨酸钾镁(包括潘南金):具有促进肝细胞代谢改善肝功能降低胆红素及维持电解质平衡之效,可每日20mg溶于10%葡萄糖液内静滴。⑺ 生长激素(GH):有促进肝细胞生长的作用。目前尚未见有用于治疗肝功能衰竭的报道,但有可能成为今后一个有实用价值的研究课题。⑻思美泰 :本品的主要成分为腺苷蛋氨酸。肝硬化、肝功能衰竭时,肝细胞内腺苷蛋氨酸合成酶活性明显减弱,使肝脏的解毒作用和生物保护作用降低,同时,患者饮食中蛋氨酸的血浆清除率下降,高蛋氨酸血症使发生肝性脑病的可能性增加。通过补充外源性腺苷蛋氨酸,替代内源性腺苷蛋氨酸发挥重要的生理功能,改善胆汁酸循环,促进胆汁酸和胆红素的排泄,防止肝内胆汁淤积。2.免疫调节治疗在重型肝炎的发病机理中,存在着严重的免疫紊乱。一方面,由于强烈的免疫反应和炎症反应,是肝细胞大量坏死的原因之一;另一方面,机体整个免疫系统功能障碍,非特异性细胞免疫和体液免疫功能下降,在病程中也易进一步遭受各种原体的感染,特别是一些致病力较弱的条件致病菌所致的难治性感染,增加的治疗的难度,而免疫调节治疗,尤其通过调节细胞免疫功能,来达到纠正免疫紊乱的目的。目前应用于临床的常见有小牛胸腺肽用猪胸腺肽两种。而人工合成的胸腺素α-1(Thymosin-α1, 商品名日达仙)在急性重型肝炎中应用有较好的疗效,用法为:1.6mg/d 皮下注射 10~20d为一疗程。3,抗病毒治疗 可根据病情选择口服核苷(酸)类似物拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦。禁用干扰素。4,抗内毒素治疗⑴间歇应用广谱抗菌药物以抑制肠道菌内毒素的释放⑵口服微生态制剂如培菲康、米雅BM、整肠生⑶ 改变肠道的pH值,使之保持酸性环境⑷ 保持大便的通畅,减少内毒素的吸收5,预防和治疗各种并发症 ⑴ 肝性脑病⑵ 上消化道出血⑶ 肝肾综合征⑷ 感染⑸ 水电紊乱⑹ 腹水⑺ 胸水6,支持疗法在重型肝炎的综合治疗中,支持疗法受到众多学者的重视。由于急性重型肝炎较易发生脑水肿及水钠潴留,因此应限制入量,一般情况下不超过1500ml/d~2000ml/d,热量每天供给需1.2~1.6千卡,以保证肝细胞再生所需的能量。为解决输液量与热卡供给之间的矛盾,建议使用含高渗糖的能量合剂或锁骨下静脉插管深静脉供给营养。同时早期积极地应用白蛋白,新鲜血浆或冻干血浆,对改善病情均有积极意义,在合并有肝性脑病时,应用支链氨基酸有一定的促醒作用。(二)人工肝支持治疗由于重型肝炎患者大部分肝细胞发生变性坏死,肝功能衰竭,肝脏的生物合成、转化、解毒功能丧失,体内代谢产物累积,内环境严重紊乱,均不利于肝细胞的再生和功能的恢复,仅仅靠内科药物治疗往往难以奏效,也是重型肝炎病死率居高不下的原因, 而人工肝可望通过辅助肝作用,改善内环境,延长患者生命,为肝细胞再生赢得时间,同时新一代的人工肝还可促进肝细胞再生,人工肝的发展经历了物理型人工肝→中间型人工肝→生物型人工肝的三个阶段。(三)肝移植1,肝移植的时机 目前,多数学者认为肝移植是救治重型肝炎的最好的方法,但成功与失败往往密切相伴,其风险也是最高的。如何最大限度地减少失败的风对治疗的反应,判断其病程进展是进行性的、不可逆性的,还是可逆性的。对前者应及早进行肝移植,而后者则继续积极地内科综合治疗。反之如过早地行肝移植术,使那些原本内科治疗有效的病人冒不必要的风险(手术时带来的短期风险和术后长期免疫抑制治疗带来的风险)。同样,如延误最佳手术时机,那么手术也易出现各种外科难以处理的并发症,使手术后的成活率降至为零。因此有必要掌握肝移植的指征及反指征。2,紧急肝移植征:⑴ 凝血酶原时间(PT)>50秒⑵ 血清胆红素>300umol/L⑶ 年龄<10岁或>40岁⑷ 出现黄疸与肝性脑病之间时间>7天⑸ 动脉血酮体比(乙酰酸盐/β-羟丁酸盐)<0.4⑹ 血清hHGF水平>10mg/L3,肝移植反指征:(1)未能控制的颅内高压。(2)未能控制的低血压。(3)败血症。(4)成人呼吸窘迫综合征(FIO2>0.6)。(5)原有自杀倾向者。
一、概述人工肝是借助体外机械、化学或生物性装置,暂时及部分替代肝脏功能,从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关疾病的方法。由于人工肝以体外支持和功能替代为主,故又称人工肝支持系统(Artificial Liver Support System,ALSS)。根据其组成和性质主要可分为三类:①非生物型:又称物理型,主要通过物理或机械的方法和/或借助化学的方法进行治疗,包括血浆置换(Plasma Exchange, PE),全血或血浆胆红素灌流吸附,血液滤过均属此类。②生物型:将生物部分如同种及异种肝细胞与合成材料相结合组成特定的装置,患者的血液或血浆通过该装置进行物质交换和解毒转化等。③混合型:由生物与非生物部分结合组成的具有两者功能的人工肝支持系统。也有人认为,像血浆置换等方法,在去除有害物质的同时,补充了凝血因子等生物活性成分,可单独归为一类,即中间型或过渡型人工肝,但三型分类法可能更简明,被普遍认可。 二、人工肝的作用人工肝的用途归纳起来主要有以下几个方面:①通过人工肝支持,为重型肝炎或肝衰竭时的肝细胞再生创造时间,使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复,从而避免肝移植;②为肝移植创造条件,是重型肝炎肝移植的桥梁,还可协助治疗肝移植后的最初无功能状态;③作为辅助措施有助于行肝极量切除术,或作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。通过人工肝辅助治疗,期望在内环境改善情况下肝脏能够自发恢复(Spontaneous Recovery),或为肝脏移植和其他特效治疗进行准备。重型肝炎和肝衰竭时常有严重的代谢紊乱及毒性物质积聚,反过来促进肝脏损伤和抑制肝细胞再生,形成恶性循环,因此,良好的解毒功能是人工肝最基本和最重要的作用。肝脏的代谢作用可简要地归纳为解毒功能、生物合成及生物转化功能。着重于解毒,如血液透析、血液透析滤过、血流灌注;能补充活性物质而无解毒功能的有血浆交换、整体洗涤、交换输血。但上述各种方法仍不能具备肝脏特有的生物合成及转化功能。生物型人工肝是将培养的肝细胞置于一装置内,通过一种特殊的半透明膜与病人的血或血浆进行物质交换。混合型生物人工肝,即非生物型与生物型的结合。三、人工肝治疗模式1.血液灌注:指患者在全身肝素化后,血流被引入装有固态吸附剂的灌流柱,用以清除血中某些外源性或内源性毒物,血液净化后再输回体内,起到解毒作用的一种治疗方法。吸附剂主要是活性碳与树脂。活性碳能吸附甲硫氨酸、硫酸、脂肪酸、酚类及某些中分子物质;树脂是网状结构的离子聚合物,能吸附不能被活性碳清除的氨,且能清除血中游离脂肪酸等。2,血液透析:肝昏迷的中毒因子可能为中分子物质,而聚丙烯腈薄膜具有清除中分子物质的作用,特别是未与蛋白质结合的多数氨基酸,在透析前后进行分析比较,绝大多数氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸等皆有明显降低。3,血浆分离:将患者血液引入血浆分离器,分离出血浆,用健康人血浆进行置换,或分离出的血浆直接通过吸附装置,经吸附后输回体内。 4,血液\血浆灌流:血液灌流的确切含义是血液吸附,即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。血液灌流设备主要由血液灌注机、附件(动脉和静脉管路等)及血液灌流器组成。常用的灌流器有两种:一类是活性炭,一类是合成树脂。 目前血液灌流作为人工肝的方法之一主要用于重型肝炎肝昏迷、重型肝炎伴有败血症、胆汁瘀积及瘙痒等。血液灌流技术的缺点是不能有效的吸附小分子毒物,活性炭对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。由于使用非特异性的吸附剂,所以除了毒性物质被清除外,也清除一些肝细胞生长因子和激素。如果吸附剂的生物相容性差,还可能激活补体系统而引起系统炎性反应。 5,血浆置换:血浆置换为一种常用的人工肝技术。经典的方法是将患者的血液抽出来,分离血浆和细胞成分,弃去血浆,而把细胞成分以及所补充白蛋白、血浆及平衡液等回输体内,以达到清除致病介质的治疗目的。现代技术不但可以分离全血浆,尚可分离出某一类或某一种血浆成分从而能够选择性或特异性地清除致病介质,进一步提高了疗效,减少并发症。 6,连续性血液净化技术:急性肝衰竭、肝肾综合征、全身炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征等都有成功应用的报道。临床治疗重症患者,尤其是血液动力学不稳定和严重高分解代谢的患者,通常首选此项治疗。它可控制水电解质和酸碱平衡,维持内稳态,并保证输入大量液体的需要,以摄入足量的蛋白质和热能。 7,分子吸附再循环系统( Molecular adsorbent recirculating system, MARS ):由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成,能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素,同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。分子吸附再循环系统包括三个循环:血液循环、白蛋白循环和透析循环。MARS的优点在于中间蛋白、血浆不与活性炭及阴离子树脂接触,不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏,不会丢失肝细胞生长因子及其他营养成分,具有血液动力学的稳定、持续去除中小分子毒素及纠正电解质紊乱的优点。MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性脑病的脑功能、改善血液动力学及肝脏的合成功能,对于肝肾综合征有较好的治疗效果。8,生物型人工肝一般专指人工培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。它不仅具有肝脏的特异性解毒功能,而且具有更高的效能,如参与能量代谢,具有生物合成转化功能,分泌促肝细胞生长活性物质等。目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血浆置换去除患者血浆中的部分毒性物质,再与反应器中的肝细胞进行物质交换。这种把非生物型与生物型人工肝结合的装置即所谓组合型生物人工肝。 四、人工肝治疗进展人工肝支持持系统已经40余年了,最近的10年对人工肝支持系统的研究达到了一个新的阶段,主要是基于以细胞为基础的生物人工肝系统和白蛋白透析系统,一个理想的肝脏支持装置应该是通过中和和去除毒素达到解毒,合成临床上重要的蛋白质,促进肝细胞的再生,对不管是急性还是慢加急的肝衰竭患者提供支持,直至其恢复健康和临床稳定。理想的人工肝就是能使患者免于肝移植而生存下来。1,基于白蛋白系统的非生物型人工肝 除了MARS,最近有报道①Single pass albumin dialysis,与MARS 的区别是白蛋白的浓度低于4.4%,在血滤器管路中一次性与患者血液逆流后丢弃,体外数据显示,其去除毒素的效果与MARS同等,但其优势在于价格便宜、应用方便。②Prometheus system 即分次血浆分离(fractionated plasma separation,FPS),该技术采用一种特别的滤膜,该滤膜的孔能通过分子量达250KDa 的物质,分离出的滤液通过树脂柱吸附后再返回到患者血循环中,因而不需要外源性白蛋白而直接对患者的白蛋白进行了清洗,去除了白蛋白结合的毒素,并同时进行高流量的透析。在对8个患者进行了横向研究显示,该系统对白蛋白结合的毒素和水溶性毒素的清除率均高于MARS,随后比较了FPS和MARS在18例慢加急肝衰竭中的作用,发现FPS清除毒素的效果优于MARS,但后者能缓解患者的高动力循环状态。2,生物型人工肝 ⑴ELAD (extracorporeal liver assist device)生物反应器中所采用的细胞是人肝脏肿瘤细胞C3A 。英国皇家医学院附院应用ELAD对24例急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)患者进行治疗研究,全血通过反应器,时间从3到168小时不等,平均72小时。细胞重量大约80~90g。 按照皇家医学院的标准,其中17例患者被认为有可能恢复,但和对照组相比,最终生存率分别为78%和75%,似乎没有什么优势。其后进行了改良,首先是细胞重量增至300~400g,细胞的活力也得到改善,主要是引入氧气和营养支持液,血液超滤后通过生物反应器中的管路,滤膜上的孔径增大,以促使该循环系统中的分子自由运动。该改良装置对25例需要肝移植的患者进行了治疗评估,发现30天生存率ELAD组和对照组分别为63%和55%,然而,在其中的真正需要肝移植的19例患者中,ELAD组的30天生存率为81%,而对照组为56%(P<0.05)。⑵BAL(Bioartificial liver)所采用的细胞是猪肝细胞, 研究人员将50g猪肝细胞通过胶原包被微载体培养并加上活性碳柱,以减少来源于患者血浆中的毒素载量,保护肝细胞的功能使其发挥作用。分离出的血浆先经碳柱吸附,然后与培养的肝细胞接触。早期的研究提示,神经系统症状获得明显改善。23例ALF患者经BAL治疗后,脑水肿相关的临床体征减轻。治疗后颅内压从17±2 降至11±1mmHg ,Glasgow 昏迷评分也明显改善,血氨、血清胆红素和肌酐也明显下降。在随后的随机对照研究中,共入组了来自美国和欧洲20个中心的147例ALF和27例原发的移植肝无功能的患者。结果显示,30天生存率无总体差异,治疗组和对照组分别为71%和62%,在剔除了移植肝原发无功能患者后,其生存率差异变大,分别为73%和59%,但无统计学差异。阿姆斯特丹医学中心生物人工肝是由猪肝细胞和血浆置换组成的杂交系统,因担忧猪逆转录病毒(porcine endogenous retroviruses, PERV)感染,该系统进一步的评估被限制,也确实有记录证实,该系统治疗后有短暂的猪逆转录病毒血症,也可长达2周。.五、人工肝治疗对患者细胞因子和肝细胞再生的影响在ALF患者,血浆交换可降低TNF-α,IL-6,或者对两者的水平没有影响,除非联合持续血液透析滤过。透析膜材料有天然物和人工合成两种,合成物组织相容性比天然物要好,在使用过程中可减少促炎因子的产生和补体的活化。透析回路同样可引起一定程度的生物反应,TNF-α、IL-6、IL-1、白细胞三烯、超氧化物水平升高,激活补体瀑布反应,伴随C3a/C5a水平升高,单核细胞释放内源性致热原,其中TNF-α和IL-1升高到一定的水平以至于引起全身反应,尤其在septic或unstable的患者。而合成材料的应用可使补体活化和内源性致热原水平下降。在心肺旁路循环,类似的补体活化和促炎因子TNF-α,IL-6和IL-8水平升高也是存在的。有学者分别将高通量和低通量透析膜所得的超滤液加入到肝细胞培养液中,结果显示,超滤液引起细胞代谢活性下降和细胞毒性增加,也可刺激α1酸性糖蛋白从肝细胞中释放,且高通量的作用更强。这提示,透析确能去除肝细胞毒性物质,某些透析膜可吸附TNF-α,由于其本身分子量大(50kDa) 很少是通过透析被去除的。同样,通过透析可去除一定程度的IL-6和IL-8,但主要是被吸附去除的。目前还没有证据提示透析会对有丝分裂物质如HGF或EGF产生影响。如图1所示,肝细胞的再生依赖于某些细胞因子,而现有的人工肝支持系统对肝细胞的再生的影响到底如何?例如,是否能去除抑制因子如TGF-β?在人工肝治疗过程中是否影响补体系统导致血液循环的不稳定?生物性人工肝是否有这样的优点即通过产生或分泌促有丝分裂因子促进宿主肝脏的再生? 还有待于进一步深入研究。六、人工肝临床应用评价国外学者对353例ALF和130例慢加急肝衰竭患者就人工肝系统作用进行了评价,结论是在ALF的随机治疗试验中,该系统对死亡率不起作用,但在慢加急肝衰竭患者组,死亡率下降了33%。高通量的血浆置换可以交换的液体达的体重15%,其血浆滤过膜上孔径达0.65mm, 能改善脑病、脑血流量和脑灌注压,而颅内压没有恶化。 血液动力学研究发现,血浆置换后平均动脉压明显得到改善,在ALF和慢加急肝衰竭患者,分别从80升高至98mmHg和67升高至79mmHg。表1 8种生物型人工肝临床疗效比较名称或型号ELADHepatAssitTECA-HALSSBLSSRFBLSS and MELSAMC-BALHBAL国家美国美国中国美国意大利德国荷兰中国细胞来源C3A猪猪猪猪LSS→猪MELS→人猪猪细胞数量200-400g5-7×10910-20×10970-120g200-230g600g10×10910×109最大通过70kD0.2μm不详100 kD1μmLSS→300 kDMELS→400 kD肝细胞与血浆直接接触100 kD治疗时间最长168h6h5h12h最长24hLSS→7-46hMELS→7-74h最长24h6h病例数1110647LSS→7MELS→81212神经系统症状改善可能是是否,可能与镇静剂应用有关是LSS→无报道MELS→是是不详氨的清除-8%(升高)18%无报道33%33%无改善无报道44%不详总胆红素清除-20%(升高)18%无报道6%11%无报道31%不详PERV的检测Not applicable检测→阴性无报道检测→阴性检测→阴性LSS→检测,阴性MELS→无报道检测→阴性无报道生存率改善无在某些患者有Not applicableNot applicableNot applicableNot applicableNot applicableNot applicable
一、概述 肝脏是药物或毒物最重要的靶器官,所以药物及毒物引起的肝损害是较为常见的。药物性肝损是指在治疗剂量药物应用过程中,肝脏由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致的疾病。如原有某些病毒感染或潜在感染,则更易发生肝损害,严重者危及生命。在美国,药物性肝炎约占住院肝病患者的2~5%,占成人肝病患者的10%,25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。药物性肝损害占整个药物不良反应的10~15%。由于我国病毒性肝炎的发病率较高,药物性肝炎所占的比率低于国外,但发病率呈不断上升趋势。二、病因 1,药物本身的毒性作用 也是直接作用 与剂量相关2,药物所引起的过敏,即变态反应。3,某些药物抗代谢作用,如引起脂代谢异常的药物可致肝细胞脂肪变性。4,某些药物具有免疫抑制作用,导致原有嗜肝病毒的复制,纤维性瘀胆性肝炎, 也可激活潜在病毒的活动如CMV。三、发病机理 1,药物转化成有活性的代谢物 药物在肝脏内的生化转化过程是通过微粒体的药物代谢酶,如细胞色素P450等来完成。不同药物在肝脏内分别经氧化、还原或水解反应,最后与葡萄糖醛酸等结合而成水溶性物质,其中分子量<200者经肾脏排泄;>200者则由胆道排出。2,药物干扰肝细胞的代谢过程 如药物干扰了胆红素代谢、影响了胆汁的排泄;药物对脂肪代谢的影响;对肝细胞主要结构的毒性作用;诱发免疫变态反应介导的肝损害四、引起药物性肝损的常见药物1,四氧化碳、氟烷、氯仿、扑热息痛、锑剂、砷剂和有机磷等化学毒物某些抗生素如四环素、红霉素、异烟肼、利福平等。2,抗精神病类药物3,抗代谢类药物4,抗肿瘤等化疗药物5,中药 尤其是汤剂五、药物性肝损的因素 药物是否引起肝病取决于两个因素,即药物对肝脏的毒性和机体对药物的反应。对肝脏具有毒性的药物称为损肝药物,其中有直接损肝药物和间接损肝药物之分。 六、药物性肝损的相关因素1,药物本身的因素: 有些药物本身就具有肝脏毒性,可直接或间接地引起肝脏损害。氨甲喋呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节,影响肝脏蛋白质的合成;2,个体因素: 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。通常过敏体质或有药物过敏史的患者,更易发生药物性肝炎。3,原发病对药物性肝炎发生的影响:原有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。4,性别和年龄对药物性肝炎发生的影响:药物性肝损害较多见于女性。老年人也易发生药物性肝损害,其原因可能与微粒体酶系统活性降低,肝肾功能本身减退有关。5,疗程与剂量对药物性肝炎发生的影响: 一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长,肝损害也越重。七、临床表现 药物性肝损害的“潜伏期” 长短不一。其中用药2周内发病者占50~70%;8周内发病者达80~90%;3个月以上发病者很少。氯丙嗪、甲基睾丸酮、INH和PAS多在一个月左右。有报告治疗皮肤病使用氨甲喋呤达1~3年以上始出现肝病症状的,也有持续服用轻泻剂双醋酚汀6个月至2年以上始出现肝病的症状。通常潜伏期越短,病情越重。药物性肝损的临床表现不一,往往以黄疸作为首发症状,常有类似急性病毒性肝炎和/或梗阻塞性黄疸的症状,如发热、乏力等全身症状,以及胃纳差、恶心、呕吐、腹胀、肝区痛、黄疸等消化系统表现。病程中有胆汁郁积的存在,有的是一过性的,而有的病情重,需要应用退黄药物治疗,严重者需要人工肝支持治疗。病情严重程度常与损肝药物的种类及其引起肝病的机理不同有关。患者可有不同程度的肝脏肿大、血清胆红素和转氨酶升高,严重者则可有进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病等急性或亚急性肝坏死征象,短期内死于肝功能衰竭,酷似重型病毒性肝炎。 而以肝内胆淤为主要表现的药物性肝病起病多较缓和,除黄疸外,乏力、胃纳差、肝区不适等症状不甚明显,但皮肤骚痒、粪色变浅和血清ALP、GGT增高等比较突出。血清胆红素虽有不同程度的增高,但血中转氨酶多保持正常或稍见上升,酷似阻塞性黄疸。 体检: 皮肤巩膜黄染,肝脏肿大, 严重者肝脏缩小,肝浊音界缩小,肝区有叩击痛, 腹部有胀气、叩诊呈鼓音、意味着肝细胞坏死 皮肤、黏膜出现瘀点、瘀斑。八、实验室检查1.血常规 白细胞计数 嗜酸性粒细胞增高意味着有变态反应或过敏反应的存在2.肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。 其次是血清胆红素、γ-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶和血清胆汁酸浓度增加,血浆白蛋白减少,尿三胆(+)等。3.病原学检查 主要是HBV、HCV、CMV九、临床分型1,急性药物性肝损害 按主要病变的性质分为急性肝细胞坏死、淤胆性肝炎或混合性肝病三型:⑴肝细胞型 (ALT上升至正常上限2倍以上时,ALT/ALP≥5)据不同病情可分别表现为①无明显自觉症状,仅有肝酶水平的增高;②类似无黄疸性肝炎,有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐等;③类似黄疸性肝炎,有自觉症状较无黄疸者为重,且有黄疸;④类似暴发性肝炎,症状重,病情进展快,可有凝血障碍、肝性脑病等病症。⑵淤胆性肝损害(ALT/ALP)≤2 常表现为发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力等症状,随后出现黄疸和瘙痒,主要生化改变是血清胆红素和胆汁酸增高,ALP可达正常值3倍以上,γ-GT也增高。⑶混合性肝损害 临床表现兼有上两型的特点 即ALT和ALP均升高,ALT/ALP在2~5之间,为混合型肝损害。2,慢性药物性肝病⑴慢性药物性肝炎 发病后经几周或几月,临床及生化异常持续存在或恶化,表明已转入慢性,常由于起病后仍继续使用致病药物所致。 ⑵肝硬化 临床表现与其他原因所致的肝硬化相似,但药物诱发者可有免疫功能障碍。血清中有自身抗体和非特异抗体。⑶慢性淤胆 停用致病药后黄疸持续6周以上,或因药物诱发急性肝炎而导致生化异常达1年,也包括有ALP和γ-GT增高的无黄疸性淤胆病人。⑷脂肪肝⑸肝脏肿瘤⑹肝脏血管病变十、诊 断 根据用药史、筛选比较最有可能的致病药、寻找或除外其他病因、结合临床表现、实验室指标等可作出初步诊断。1,急性药物性肝病有明确的药物接触史,发病时间比较明确,可根据服药史、临床症状、肝功能检查以及停药后的效应等作出综合诊断,结合肝活检组织学检查可使诊断更为明确,尤其是可以排除基础疾病引起的肝功能损害,如结缔组织病、血液病、肿瘤、结核等肝内浸润,不难诊断。2,慢性药物性肝损临床表现及实验室检查无特异之处,与其他原因所致的肝病不易区别。为此,诊断药物性肝损时,宜详细询问药物接触史,包括服用药物史、肝毒物接触史,然后进行全面分析,综合判断。 3,下列各项有助于药物性肝损的诊断:(1)有药物接触史及与之相一致的潜伏期,潜伏期因药物肝毒性种类而各异,免疫特异质者多为1~5周,代谢特异质性者短则数周、数月,长则1年以上;(2)能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常;(3)一旦拟诊为药物性肝病,停药后,血清ALT应为8d后开始逐步下降,并于30天内不再上升,其他肝功能指标亦有所改善。若能作肝活检更有助于本病的诊断。 4,有药物性过敏性肝损可参考以下几项指标:(1)用药后1-4周出现肝功能损害征象;(2)发热、皮疹、瘙痒和黄疸、全身乏力、肝脏痛等相对较轻;(3)嗜酸性粒细胞上升(>6%),或有血白细胞增加;(4)药物过敏试验阳性(皮肤试验、淋巴细胞培养等);(5)激发试验阳性,在此使用相同药物可出现类似症状。 对药物性肝损害的早期诊断关键在于对本症有高度的警惕性。凡遇肝损害患者应首先排除药物性肝损害,问诊时应认真询问服药史及药物过敏史,特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑药物,及时停药,并观察停药后肝损害有无好转。药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体的特异质性而出现较大差异和不同的临床类型。十一、治疗1.立即停用与肝损害有关的或可疑的药物,并注意观察患者在几天内病情是否得以改善,但也有一些药物在停药后几周内病情仍可继续加重,并需要数月的时间才能康复。2.患者应卧床休息,给予足够的热量与蛋白质、维生素类等全身支持疗法。3.多数药物性肝损害的治疗与病毒性肝炎相同,采用保肝药物,维生素类药物,降酶、退黄药等。反对应用联苯双酯治疗肝功能异常。4 .急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发性肝炎,给予促肝细胞生长素和美能等制剂,静脉补充新鲜血浆和白蛋白,有条件者可应用人工肝或透析治疗,并积极防治肝昏迷、出血等并发症。5.有明显胆汁淤积者可选用优思弗十二、预防1.对药物性肝炎保持高度的警惕性,及早发现肝功能的变化,对避免药物性肝炎的发生是十分重要的。2.要注意询问患者的药物过敏史,凡属过敏体质者,药物的选用、剂量、给药途径、应倍加慎重。3.凡用药剂量偏大,疗程过长,产生肝损害的机遇亦越多。4.同时使用多种药物,在体内代谢过程中,相互作用越多,形成新的肝毒性物质的机会也越多,应尽量避免同类药物的重复使用。5 .化疗前的准备 除了检查常规、生化外, 还需检查某些常见的病毒指标如HBV血清学指标、HBV DNA ,抗-HCV, HCV RNA, CMV DNA 和抗-CMV6 .化疗过程中监测 肝功能的变化,对某些患者如原有慢性HBV感染(携带者)有必要要进行预防性抗病毒治疗,也可预防性或针对性保肝治疗。
一、概 述 乙型肝炎病毒(HBV)是一个高变异的病毒,在它逆转录复制过程中,因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能,可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异;也可以受人体免疫应答和疫苗接种,使病毒受免疫压力而导致变异;也可以因各种抗病毒药物治疗诱导病毒变异。最新的研究表明HBV 颗粒的半衰期大约4小时,而非我们过去认为的1天,半衰期越短,病毒复制越快,变异的几率也越大。二、变异与耐药HBV对抗病毒药物的耐药分为基因型耐药(genotypic resistance)和表型耐药(phenotypic resistance)。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变,形成新的病毒基因序列,一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升,一般用抗病毒药物浓度(IC50)测定,IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加,需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。也有报道,表型耐药指HBV DNA水平>106 copies/ml,伴有ALT水平升高,而基因型耐药指HBV DNA水平103 ~106 copies/ml,ALT水平正常。发生变异的病毒常可改变其生物学特性,给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。因此,在抗病毒治疗过程中,要加强对HBV变异的监测,以便及时调整抗病毒治疗方案,减少因病毒耐药而带来的肝功能损害。三、病毒变异现状1,拉米夫定 虽然是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物,它能显著降低HBV DNA水平,并可以使患者肝功能恢复正常和肝脏组织学改善。但是随着用药时间延长,HBV产生耐药现象也越来越严重。主要是由于HBV多聚酶的C区发生YMDD变异,变异耐药的结果有以下几种可能:①病毒载量升高,肝功能正常,一般在出现变异的早期;②病毒载量升高,肝功能异常,大多数病例在病毒反弹后的1~4个月时出现转氨酶升高; ③个别病例出现病情急剧恶化,肝功能失代偿。出现肝功能失代偿的病例多集中在肝脏基础差或晚期肝病的患者。 阿德福韦和恩替卡韦的问世,虽然解决了由拉米夫定耐药株所带来的病毒反跳和肝功能损害的问题,但随后的临床试验和治疗中发现阿德福韦、恩替卡韦等核苷类似物也有耐药变异株的发生。 2,阿德福韦 能有效地抑制野生株和拉米夫定耐药株,刚开始报道治疗一年后无耐药变异的发生,但很快发现50%的患者不能达到理想的病毒抑制,即治疗一年后血清HBV DNA水平与基线相比下降<3.5 hbv="" dna="">4 log10拷贝数/ml,对阿德福韦的耐药变异已经得到证实,随着治疗时间的延长,基因型耐药也会增加。在一组125名从未应用过核苷类似物的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人中对阿德福韦的基因耐药率从治疗一年后零增加到五年后的29%,最近有报道,治疗1~2年后阿德福韦的耐药率在18~25%,如此高的耐药率可能是先前对拉米夫定耐药的患者改为阿德福韦单药治疗或采用了更敏感的技术 检测耐药变异的结果。3,恩替卡韦 在抑制野生株HBV方面,恩替卡韦比拉米夫定更有潜力。在从未应用过核苷类似物的患者中,应用2年后还未发现有耐药变异的存在。虽然恩替卡韦用来治疗拉米夫定耐药的HBV感染,但体外试验显示其抗拉米夫定耐药株的活性与野生株相比下降了6~10倍,在一项针对拉米夫定治疗不敏感患者的III期临床试验中,尽管应用了高剂量(1mg vs 0.5mg),但治疗96周后通过PCR检测60%的患者仍然能检测到HBV DNA。恩替卡韦耐药变异率从开始治疗时的4.4%增加到2年结束时的12%。单独的恩替卡韦耐药变异株对恩替卡韦的敏感性仅仅下降6~9倍,但如出现对拉米夫定和恩替卡韦联合变异,那么对恩替卡韦的敏感性下降1000倍以上。另一项研究报道,停用拉米夫定改用恩替卡韦单药治疗45个月,从一个发生恩替卡韦耐药的患者体内分离到所有20个克隆均证实有耐拉米夫定耐药变异,这样,对一个未曾用核苷类似物的患者来说,恩替卡韦非常有潜力,而对拉米夫定耐药的患者未必是一个好的选择。4,拉米夫定+阿德福韦联合疗法:拉米夫定单药能快速降低病毒滴度,当出现对拉米夫定基因型耐药时加上阿德福韦,以保持病毒在可检测水平之下。这种联合疗法显示出在超过5年的时间具有非常好的病毒学和临床的应答反应,同样,在阿德福韦单药治疗的病人,加用拉米夫定可进一步延长HBV的抑制作用。四、病毒变异的危险因素 研究表明,抗病毒治疗24周后HBV DNA下降不到超过2个对数级(2 log)的病人被认为原发性治疗失败,而原发性治疗失败是发生HBV耐药的高危因素。据报道,产生对拉米夫定耐药的高危因素包括先前暴露于拉米夫定或泛昔洛韦、治疗前高ALT水平和高HBV DNA水平(>105 copies/mL)和治疗前高体重指数。其原因是:治疗前高ALT水平和高的HBV DNA意味着病毒复制活跃和有可利用的复制空间。高体重指数与拉米夫定的关系可能因体重过重所致药物剂量不够或肝脏脂肪性疾病引起。对拉米夫定治疗反应欠佳是指治疗24周HBV DNA水平 >3 log10 copies/mL,也是出现对拉米夫定耐药的先兆,器官移植、其他免疫抑制者包括合并HIV感染似乎也是发生拉米夫定耐药的高危因素,因为这组人群中HBV高度复制。 已知的对拉米夫定产生耐药的危险因素也适用于阿德福韦,非免疫耐受的初治患者,如出现应答欠佳或应答下降(在治疗48周HBV DNA水平下降<2.5 log)与基因型耐药有关,另外,对拉米夫定耐药者如单用阿德福韦似乎也容易产生对阿德福韦耐药,韩国的一项报道,拉米夫定耐药者应用阿德福韦治疗一年,有19%的患者发生对阿德福韦耐药。而当拉米夫定发生耐药时,加用阿德福韦可以减少耐药的发生。 在一组意大利患者中,两药联合治疗2年,没有一例产生对阿德福韦的耐药。该研究发现,出现基因型耐药即开始阿德福韦治疗者比那些延迟治疗者能更快地的达到病毒抑制和ALT水平恢复正常。因此,建议一旦检测到对拉米夫定耐药就尽快加用阿德福韦,而不是替代。虽然目前还少有报道同时对拉米夫定和阿德福韦两药耐药,但如有发生,对恩替卡韦、替诺福韦和干扰素仍保持敏感性。五、变异的防治对策1,治疗前: 肝穿刺、腹部超声检查、血清AFP的检测、肝脏生化、血常规、HBV血清学(HBeAg,anti-HBe)和HBV DNA定量检测。2,治疗中:每1~2个月检测肝脏生化、每3~4个月进行HBV DNA定量检测、每6个月检测HBeAg,anti-HBe,每6个月血常规检测,每6~12个月进行腹部超声检查、血清AFP的检测(高危人群要经常监测),至少每6个月要进行门诊访视以确保依从性良好。3,疑有耐药株发生时:首先要排除由于依从性不好所致的疗效欠佳或无效,再行肝脏生化、HBV DNA定量检测、HBeAg,anti-HBe、如有可能是否能确定基因型耐药(如测序、线状探针测定)、考虑抗病毒的补救药物。4,从治疗HIV感染的经验看, 防止抗病毒药物耐药的发生,合理应用抗病毒药物可避免和减少耐药HBV株的出现,因此,在开始抗病毒治疗前,首先,仔细地考虑宿主、环境和病毒等因素,它们可能对对慢性HBV感染的自然史产生高度影响,对转氨酶水平正常和肝活检轻度病变者不宜抗病毒治疗,除非正进行化疗或免疫抑制治疗者。其次,抗病毒药物的个体化治疗方案,应当从药物的有效性、安全性、疾病的严重性、先前的治疗史。尤其要注意耐药的发生率、危险因素、耐药HBV的表现。另外,当开始抗病毒补救治疗或联合疗法时注意现有的口服抗病毒药物之间潜在的交叉耐药。再次,前瞩性的监测耐药HBV是控制疾病以减少耐药HBV的发生率和后遗症的重要部分。在出现病毒或生化突破之前,敏感的检测方法可以检测到耐药HBV亚种,应采用合适的补救治疗。最后,对慢性乙型肝炎采用单药、序贯抗病毒治疗可能会导致耐多药HBV的增加,因此,慢性HBV感染的联合抗病毒治疗的安全性、有效性的试验也呼之欲出。六、结语由于HBV自发变异的几率高,加之肝脏内提供HBV复制的库持续存在如cccDNA,因此,长期应用HBV多聚酶抑制剂出现耐药不足为奇。对拉米夫定耐药发生率高,也是在临床上最常遇到的问题,其次是阿德福韦、再次是恩替卡韦。大部分专家预测,对初治患者,即使应用如恩替卡韦和替诺福韦(tenofovir)较有力的药物,但延长单药治疗也会不可避免地将耐药株选择出来。虽然耐药的发生率相差甚大,但临床表现相似,无非包括三个类型,即无症状病毒血症、血清ALT水平升高和偶见的失代偿。针对不同靶位药物的联合或双重的核苷酸/核苷类似物可能优于单药治疗。
感染性疾病包括传染病常以发热为首发症状,当遇到发热病人,尤其是危重患者,或群体性发热病例因为诊断不明而未能进行有效的抗病原体治疗,其后果一方面可能延误抢救治疗,使患者病情恶化甚至死亡,另一方面,对某些传染病而言,如没有做到早期诊断、早期治疗可能导致传染病的传播,因此,发热的诊断尤为重要。感染性发热的常见病原体可包括病毒、细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、寄生虫等。不同的病原体所引起的临床表现不一,而同一种病原体在不同的个体(宿主)所引起的临床表现又不尽相同,需要我们进行逐一甄别和排除,以获得正确的诊断。一、病毒性发热的诊断要点 ⑴通常为自限性发热,热程一般不超过2周。⑵外周血象WBC大多数偏低,分类中淋巴比例增高,少数患者可出现异淋⑶可出现病毒疹、淋巴结的肿大⑷可累及多个脏器或组织,引起多系统的损害⑸发病对象似乎儿童、青壮年、中青年偏多,而老年人偏少⑹在免疫虚损的宿主,病毒性发热时间长,病情严重如CMV、EBV⑺一些新出现的或原因不明的病毒感染所致的发热,如SARS、禽流感、病毒性出血热(登革热)病情变化快。二、 细菌性发热的诊断要点 ⑴G+菌感染与G- 菌感染临床区别 发病对象、病前健康状况、感染途径、临床表现、外周血象⑵全身性感染与局部(局灶)性感染的区别 前者主要包括伤寒、败血症、心内膜炎、结核等,后者感染较隐蔽,有时被忽视。⑶普通细菌与特异细菌感染的区别 结核性发热尤其是肺外结核、中枢神经系统感染⑷条件致病菌或机会感染、院内感染、二重感染所致的发热 ⑸真菌感染的易患因素 广谱抗生素、免疫抑制剂、宿主生活环境、临床表现包括浅表和深部感染。三、其他少见病原体感染⑴立克次体病:如斑疹伤寒、恙虫病、Q热等,关注人粒细胞无形体病。⑵衣原体支原体感染:鹦鹉热、肺炎支原体肺炎。 ⑶螺旋体感染:如钩端螺旋体病、回归热、鼠咬热等。⑷寄生虫病:卡氏肺囊虫、急性血吸虫病、疟疾、弓形体等。⑸诺卡菌病。四、人兽共患性疾病 ⑴猪链球菌感染⑵猫抓热⑶耶氏菌病五、临床病例简要介绍⑴甲肝合并CMV感染 ⑵某地发生群体性发热 依据:发热的对象、传播速度、临床表现包括热程、咽峡部、扁桃体红肿、外周血象、对抗生素治疗的反应。 考虑诊断:腺病毒感染可能性大 ⑶一男性患者,26岁,持续高热一周,在院外输液、抗感染无效,入院后摄胸片提示肺炎,但难以用肺部感染解释其临床经过,且对抗生素治疗应答反应差,入院后第二天,突发呼吸窘迫、WBC的急剧下降和全身状况迅速恶化,及时想到某些特殊病原体的感染,该患者最后确诊为禽流感。⑷ 一例以发热、头痛起病,血象增高的患者,有“晕厥”史数次,当拟诊为“流脑”准备行腰穿时得到及时纠正,诊断为肾综合征出血热。 ⑸结核感染 ① 一男性患者,22岁,持续高热3周,抗生素治疗无效,入院后经仔细体检及实验室检查包括生化、血清学、各种培养、骨髓检查未有特殊发现,诊断一时不明,后查体发现患者有口-生殖器溃疡,临床诊断为“白塞氏病”,激素治疗虽然有效,但感染似乎没有完全排除? 该患者的临床表现似乎不能用白塞氏病来解释,后胸部CT 发现病灶,及时给以抗痨治疗,避免了误诊、误治。② 结核性脑髓膜炎 不明原因的长期发热,无明显头痛和中枢神经系统症状,但排尿困难或尿潴留可能就是疾病早期的症状,及早腰穿明确诊断。③一男性患者,17岁,因持续高热,血培养分离到“金黄色葡萄球菌”在外院经“稳可信”抗感染治疗,体温不退,几经周折,最后确诊为“右侧髋关节结核”经抗痨治疗痊愈。提示实验结果供参。⑹其他①人工肝治疗后发生金葡菌性败血症②接种性铜绿假单胞菌性脑膜炎③安装心脏起搏器后发生表皮葡萄球菌等感染④结缔组织疾病基础上合并CMV
一、概述人兽共患病是1979年由世界卫生组织和联合国粮农组织共同命名的,它是指人和脊椎动物由共同病原体引起,又在流行病学上有关联的疾病。这类病原体很多,包括病毒、细菌、衣原体、立克次氏体、真菌和寄生虫等。人兽共患食源性细菌病是人兽共患病中最普遍、最常发生的一类疾病。传播途径复杂多样,有直接传播,也有间接传播,消化道传播是人兽共患细菌病的一个重要途径。即引起食源性疾病的主要原因是微生物尤其是人畜共患病原细菌。据世界卫生组织统计报告,在发达国家死于食物中毒的儿童中,70%是由微生物性食物中毒所致。在微生物污染中,细菌性污染涉及面最广、影响最大。其中,人畜共患细菌病原污染控制呈现了更严峻的形势。二、流行的原因生态环境的改变、病原体的变异和耐药株的出现、动物的迁徙和动物产品的流动、全球气候的变暖、人类行为与生活方式的不当等是导致人兽共患病流行的因素。而动物性食品的污染和患病动物副产品的处理不当是人兽共患细菌性疾病的主要原因。据世界卫生组织(WHO)统计,全球每年有150多万人,死于来自动物性食品致病因子引起的腹泻类疾病。我国也经常发生肉、蛋、乳等动物性食品污染了大肠杆菌0157、沙门菌、李斯特菌等微生物及其毒素引起的食物中毒事件。另外,患人兽共患病带菌动物的副产品及其排泄物,不仅污染环境和食物,也可造成人兽共患病的传播。 三、传播途径从公共卫生观点看,人兽共患细菌性疾病大多是通过动物传染给人,主要传播途径有以下几种:1,排泄物传播 动物的粪便中含有各种病菌,大多数的寄生虫虫卵也存在于粪便内。结核病、布氏杆菌病等的病原体,通过粪便污染人的食物、饮水和用具而传染给人类;钩端螺旋体是经血液、尿液传播病原。2,空气飞沫传播 患病动物在流鼻涕,打喷嚏和咳嗽时,会带出病毒或病菌,并在空气中形成有传染性的飞沫,散播疾病,如结核病、肺炎衣原体等。3,接触传播 直接接触传播主要是与带菌动物接触,动物身上的毛和皮肤里带有各种病毒、病菌、疥螨、虱子等,其皮毛及衍生物就成为疾病的传播媒介。间接接触即接触了被污染的水源、土壤而导致感染。四、临床表现1,致病性大肠杆菌病 该菌主要寄居于人和动物的肠道内,由于人和动物活动的广泛性,决定了本菌在自然界分布的广泛性。属于条件致病菌,其中有些血清型能使人类感染和中毒。致病性大肠杆菌主要是通过牛奶、家禽及禽蛋、猪、牛、羊等肉类及其制品、水产品、水及被该菌污染的其他食物导致人们的食物感染与中毒,致病的大肠杆菌常见的血清型较多,其中较为重要的是EHEC O157:H7,属于肠出血性大肠杆菌,能引起出血性或非出血性腹泻,出血性结肠炎(Hc)和溶血性尿毒综合征(HUS)等全身性并发症。我国自1987年以来,在江苏、山东、北京等地也有陆续发生O 157:H7的散发病例的报道。2,炭疽病 炭疽杆菌是引起动物和人炭疽的病原菌。炭疽是人畜共患的急性、热性、败血性传染病。人可感染,但易感性较低,主要发生在与动物及动物产品接触机会多的人员。多为局限性感染,主要表现为局限型,分为皮肤炭疽、肠炭疽和肺炭疽。人感染炭疽绝大多数与动物有关,偶因病畜肉加工的肉制品中带有炭疽芽胞,虽经过一般烹调烧煮但未能将其杀死,因食进这些污染食品发生肠型感染。3,空肠弯曲菌病 空肠弯曲菌是引起散发性细菌性肠炎最常见的菌种之一。该菌常通过污染饮食、牛奶、水源等被食入,或与动物直接接触被感染。本菌对人体健康的危害是比较严重的,引起人的肠炎和腹泻。由于空肠弯曲菌对胃酸敏感,经口食入至少104个以上细菌才有可能致病,该菌在小肠内繁殖,侵入肠上皮引起炎症。临床表现为痉挛性腹痛、腹泻、血便或果酱样便,量多;头痛、不适、发热。通常该病自限,病程5~8d。 哺乳动物和鸟类是主要贮存宿主,广泛存在于家禽、鸟类、狗、猫、牛、羊等动物体中,猪盲肠带菌率59.9%、牛盲肠26.5%、鸡60%~90%。在肉品的污染也是严重的,值得注意。 4,布氏杆菌病 是由布氏杆菌引起的人畜共患传染病,我国部分地区曾有流行,以羊布氏杆菌病最为多见。牲畜是布氏杆菌病的唯一传染源,动物传染人的途径有:(1)经皮肤粘膜传染,与病畜密切接触的饲养、屠宰、挤乳等从业人员由于未采取必要的个人防护,皮肤或粘膜直接与病原体接触引起传染;(2)经食物传染,人吃下带有病菌而未煮熟的肉、乳或乳类制品时,可经消化道传染。病菌也可通过污染的手、食具等间接污染食物而侵入人体。人群发病高峰往往在动物发病1个月左右后出现。其临床特点为长期发热、多汗、关节痛、早产、不孕、睾丸炎及肝脾肿大等。本病仍然是食物途径或接触途径威胁人类的较为严重的一种人畜共患病。5,结核杆菌病 是人畜共患的一种慢性传染病,全国结核菌感染者近3.3亿,约占世界结核病患者的1/4,每年因该病死亡数达25万,为各种传染病死亡人数总和的2倍。目前我国结核病人流行病情况和动物的感染率非常不乐观,牛对结核杆菌最易感,尤其是奶牛。猪和家禽也常发生结核病。人感染结核病的一个主要途径是饮用带菌牛奶灭菌不恰当所致,有的病畜肉的结核杆菌分离率为62.8%,因此,本病也是一种严重的食源性感染性疾病。人也可接触患病动物而感染。对人类致病的有人型结核杆菌和牛型结核杆菌。人型结核病主要是肺结核,约占结核病的80%以上,牛型菌经常引起肺外结核,主要见于儿童,此种情况主要是通过吃生奶而感染,多数为颈部淋巴结炎。6,沙门氏菌病 沙门氏菌广泛地存在于自然界,包括各种家畜、家禽、野生动物、鼠类等体表、肠道和内脏以及被动物粪便污染的水和土壤中,抗外界环境能力较强。细菌可通过畜禽屠宰、加工、运输、贮存、销售、烹调等各个环节污染食品。另外,饮食行业人员是沙门氏菌病患者或带菌者,也是一个重要的污染源。引起沙门氏菌感染和中毒的食品主要是动物源性食品,包括各种肉类、蛋类、乳类、水产品等,我国以肉类为主。当人们食入含有一定数量沙门氏菌的食品后,即可发生感染和中毒。根据沙门氏菌对宿主的适应性,可分为三类:(1)对人适应:一些血清型如伤寒沙门氏菌和副伤寒沙门氏菌对人类高度适应,没有其他自然宿主;(2)对人和动物均适应:该类菌具有广泛的宿主范围,具有重要的食品卫生学意义。该类菌占据本菌属大多数,如鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌菌属于该类,它们宿主范围宽,可感染大多数动物宿主;(3)对某些动物适应:如猪霍乱沙门氏菌只有很窄的宿主范围,偶尔可感染人类,通常表现为侵袭性感染,最常见的临床症状是组织动脉瘤。7,耶氏菌病 小肠结肠炎耶尔森氏菌是国际上引起重视的人畜共患病原菌之一,也是一种非常重要的新的食源性病原菌。耶氏菌主要存在于人和动物的肠道中,食用动物带菌率较高,通过食品加工过程造成对食品的污染也较严重。耶氏菌分布广泛,食品污染率高,所以对人体健康造成严重威胁,除引起皮肤结节红斑、丹毒样皮疹、关节炎和假阑尾综合征等感染性疾病外,还经常引起暴发性的食物中毒。8,肉毒梭菌病 为厌氧芽胞杆菌属成员,为严格厌氧菌,在自然界中分布广泛,土壤是肉毒梭菌的主要来源。人类肉毒中毒可分为四种类型:食物性肉毒中毒(即毒素型肉毒中毒);婴儿肉毒中毒;创伤性肉毒中毒;吸入性肉毒中毒。我国主要存在的是食物性肉毒中毒,其中以A、B和E型毒素中毒较为常见。而动物肉毒中毒主要见于C、D型,少见于A、B、E型。对新疆223起肉毒中毒的调查统计发现,由于臭豆腐、豆豉、面酱等植物性食品引起中毒事件共有204起,占91.48%;其余的19起是动物性食品,包括熟羊肉、羊油、猪油、臭鸡蛋、臭鱼等。肉毒中毒虽然中毒发生较少,但致死率高,人类如食用了该毒素污染的食品可引起严重的肉毒中毒,如果不及时治疗死亡率高达70%。9,魏氏梭菌 又名产气荚膜梭(杆)菌 也是厌氧芽胞杆菌属成员,在自然界分布广泛,在空气、灰尘、土壤、垃圾、污水中都存在,在人和动物的肠道内也经常发现,据报道健康人的肠道内带菌率2%~15%,动物粪便检出率1.7%~18.4%,在猪、鼠的粪便中约有20%能找到本菌。本菌属条件致病菌,能引起多种动物发病,也是人和动物创伤(急性)、感染(气性坏疽)的重要病原菌,也是比较常见的一种食物中毒菌。因其芽胞耐热,即使加热,并不能被完全杀死,芽胞在适宜的温度下会大量繁殖,产生毒素,人们食用后即可引起食物中毒。魏氏梭菌食物中毒一般多由A型菌引起,其次是F型。临床症状为急性胃肠炎,有腹痛、腹泻,伴有发热和恶心,病程较短,多数在一天内即可恢复。F型所引起的中毒症状较严重,潜伏期短,其症状表现严重的下腹部疼痛,重度腹泻,粪便中有血液,严重者常引起脱水和循环衰竭而死。10,猪丹毒杆菌病 猪丹毒杆菌是引起猪丹毒的病原体,也是一种人畜共患病病原体。猪丹毒杆菌广泛分布于自然界,如猪、羊、鸟类的体表及粘膜上常带有本菌,主要致猪发病。健康猪的扁桃体、肠粘膜及胆囊内也带有此菌,病猪和带菌猪是本病的传染源。人对猪丹毒杆菌易感,症状为局限型(皮肤型)或败血型。猪丹毒是一种职业病,多发于兽医、屠宰加工人员等。猪丹毒杆菌在腌肉中能存活较长时间,应引起注意。人由于皮肤损伤而发生感染,常局限于手指或手部,通常称为类丹毒。感染的部位肿胀、发硬、暗红、灼热、疼痛,但不化脓。11,副溶血性弧菌感染与中毒 副溶血性弧菌是一种嗜盐杆菌(嗜盐弧菌),主要存在于海水和海产品中,包括梭子鱼、乌贼、海鱼、小海产品等,鱼体的带菌率为在20%~90%;其次是蛋品、肉类或蔬菜。当致病性的菌株污染的产品被人不慎食用后,可引起胃肠炎,该菌也是沿海地区食物中毒暴发的主要病原菌之一。本菌引起的食物中毒主要是生食海产品,烹调加热不足或交叉污染引起。但如经常接触该菌的人即使食用同样污染的食物,较不易发病。12,螺旋体病 钩端螺旋体在自然界中分布很广泛,尤以水中为多,在人和动物体内亦有寄生。钩端螺旋体的宿主动物是非常广泛的,几乎所有的温血动物都可以感染,其中以鼠类为最主要的储存宿主。鼠类感染本病后,大多呈健康带菌,带菌时间长达l~2年,甚至终身。在畜禽中的猪、牛、犬、羊等都可感染,并长期带菌,特别是猪,感染率为25%以上,某些地区可高达80%以上。带菌时间长、排菌量大,污染环境严重,是最危险的传染源。主要是通过接触病畜尿液、污染水而感染。也可由于肢解畜体和剖检病畜而发生感染,故也是屠宰加工人员、饲养和兽医职业病之一。起病以突然发热、头痛、全身不适、无力,体温达39℃~40℃,伴肌肉疼痛,尤以腓肠肌疼痛并有压痛为特征,腹股沟淋巴结肿痛,有蛋白尿及黄疸等症状。13,金黄色葡萄球菌 在自然界中广泛存在,包括水、人和动物的排泄物中都可找到。因而,食品受其污染的机会很多。可通过以下途径污染食品:食品加工人员、炊事员或销售人员带菌,造成食品污染;食品在加工前本身带菌、或在加工过程中、或熟食制品包装不严,运输过程受到污染,产生了肠毒素,引起食物中毒。 五、诊断与治疗1,流行病学史 了解患者的职业、饮食习惯、近期生产活动、与动物包括家禽、家畜、宠物及野生动物接触史、既往预防接种史、周围人群中有无类似疾病史等。2,典型的临床表现 既要掌握某一疾病典型的临床表现,也要了解某一疾病在不同个体所表现的非典型的临床表现,在仔细鉴别诊断后方可作出初步临床诊断,并积极采样,送检相关实验室指标,力求明确病原体。3,尽早进行经验性抗菌治疗,并根据细菌学药敏试验结果进行调整。4,在对患者治疗的同时,对病兽也应进行抗病原体治疗,并进行必要的隔离和消毒,以防止在病原菌动物间进一步传播和扩散,切断动物→人→动物的流行环节。 六、预防 人兽共患病的预防与控制工作应从“三个环节两个因素”(传染源、传播途径、易感人群及社会因素、自然因素)入手,全面开展“消除传染源,切断传播途径,保护易感人群”的综合性防控措施,做到“早发现、早报告、早诊断、早隔离、早处理”。