很多女性出现乳房胀痛,恐惧患了乳腺癌,特别是在某些名人因乳癌手术或病逝时,一时医院的乳腺门诊人满为患...其实绝大多数这是乳腺增生的常见症状。乳腺增生症又名小叶增生等,是女性最常见的乳房疾患。该病以育龄期妇女居多,20-45岁最常见。随着经济的高速发展,人们的生活节奏越来越快,工作压力越来越大,生活习惯不规律,乳腺增生症的患者也逐年增多。1.它真的是病吗乳腺增生症主要与内分泌失衡有密切的关系。正常情况下,每一个进入青春期的女性的乳房都要随着月经周期激素水平变化而经历增生—复旧的周期性改变。由于这种改变,大多数女性朋友在每次月经前,都有可能出现一侧或两侧乳房不同程度的胀痛,月经过后胀痛又自然消失的现象,这属于正常的生理现象。但是,当机体在某些因素的作用下使一种激素或多种激素分泌失去平衡时,便形成乳腺增生症。所以说与其说他是病,更倾向于生理现象。2.如何来预防可见该病和情绪改变也有一定的关系。那么爱美的女性朋友们也请在每天忙碌的工作中让自己保持一个愉悦的心情,心情愉悦了身体也就更健康。长期服用含雌激素的保健品、避孕药,也可能引发乳腺增生。晚婚,晚育,以及哺乳的时间长短直接影响乳腺的改变。3.乳腺增生的类型乳腺增生有很多类型,大多数完全是生理性的,不需特殊处理也可自行消退,如单纯性乳腺增生症;有的则是病理性的,需积极治疗,尤其是囊性增生类型。a单纯性乳腺增生症。以明显周期性乳房胀痛为特征,月经后疼痛自行消失。疼痛以乳房局部为主,但有时疼痛可放射至同侧腋窝、胸壁。这类增生属于正常的生理现象,患者只要调整情绪,保持平衡。b乳腺病变的类型是以乳房内的乳腺小叶和乳腺管均有扩张及腺体周围组织增生为基础。c囊性增生病变,它以乳管上皮细胞增生为主要病变,乳房内出现的肿块多为弥漫性增厚,有部分患者呈局限性表现,且呈椭圆形的囊状物居多。此类增生可能发展为癌变。但非常少。4.检查与诊断1、B超检查:因其便捷、经济、无创、无痛等优点成为临床上常用的检查手段,随着超声影像的发展,高频超声的应用,大大提高了超声的分辨率,尤其对囊性和实性肿瘤的鉴别,是其他影像学难以取代的。2、乳腺X线钼靶检查:乳腺X线检查是发现早期癌和微小癌的重要手段,诊断正确率高达80-90%,但不必要在短时间内反复检查。一般建议1年检查一次。3、乳腺磁共振检查:乳腺磁共振检查敏感性很高。其对于乳腺X线加超声检查阴性的微小乳腺癌、术后的复查、乳头溢液、高危人群的筛查等方面有很大的优势。5.治疗方法健康教育:对于大部分症状较轻的患者,可进行关于乳房相关知识的健康教育和指导,积极引导患者保持豁达乐观的生活态度,指导患者培养科学的饮食习惯,正确的乳房护理方式,可以缓解患者的主观症状。中医调理:中医认为,此病发病原因多与脏腑机能失调、气血失和有关。因此治疗时以疏肝解郁,活血化瘀以及调经通乳为主。定期检查:以便早期发现癌变,及时治疗。怀孕、分娩、哺乳虽然辛苦,但带给女同胞的不仅是可爱的下一代,还可大大增强女性抵抗乳腺疾病的能力!本文系庄志刚医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤,是许多国家女性癌死亡的主要原因。欧美一些工业发达国家中乳腺癌的发病率、死亡率均呈逐年增长趋势。我国虽属乳腺癌的低发病区,但每年因乳腺癌死亡的妇女也大约为1.3万人。乳腺癌的发病率已超过有颈癌成为我国妇女癌症发病的第一位。男性乳腺癌罕见,其发病率约占女性的1%。一、流行病学及病因学1.流行病学乳腺癌很少发生在25岁以前。在美国25岁以后随年龄增长乳腺癌的发病率、死亡持续上升。我国女性乳腺癌的发病高峰在更年期(约45-50岁),50岁以后逐渐减少。现亦有报道绝经后发病率继续上升,至70岁达最高峰。死亡率也随年龄的增长而上升。2.病因学(1)家庭乳腺癌病史是病因之一乳腺癌患者直系女性近亲(母女、姐妹)发生乳腺癌的危险性比一般女性高2-3倍。绝经前妇女患双侧乳腺癌,其下一代女性的患病危险会提高9倍。(2)未生育妇女比生育者易患妊娠次数愈多,易患的危险性愈小。初产超过35岁,危险性增加。随初产年龄的增加,危险性愈大。有报道单身妇女乳腺癌发病率是已婚妇女的2倍。哺乳不增加易患的危险性。(3)月经初潮的提前和绝经的延后初潮小于13岁,绝经晚于50岁,患乳腺癌的危险性增加。(4)卵巢切除术者有报道35岁以前做卵巢切除术者,乳腺癌患病危险性降低。内分泌腺及礤激素与乳腺癌发生有关,雌激素中的雌酮、雌二醇有直接关系,但对含激素类药物,如补偿性雌激素治疗,口服避孕药等对乳腺癌发生的作用一直有争论,这些药物与乳腺癌的关系现在还不清楚。(5)乳腺良性病变与乳腺癌的关系目前尚有争论,一般认为乳腺纤维囊性病已不再是危险因素,只有当活检乳腺组织有活跃性改变时,如增生、不典型增生时,危险性才增加。(6)乳腺癌与营养摄入有关高热量、高脂饮食,尤其是动物脂肪摄入过多,增加患病危险性。绝经后的体重增加是乳腺癌的重要危险因素。饮酒亦增加危险性。(7)放射性电离辐射与乳腺癌的发病有关其危险性随受照剂量的增加而增大。上面叙述了一些乳腺癌的发病因素,在乳腺癌患者中经常出现,我们称之为危险因素。有一个或几个危险因素,并不意味着一定会得乳腺癌或易患乳腺癌,这仅意味着该妇女在统计学上比别人有较大风险。没有以上危险因素,乳腺仍可发生,乳腺癌的明确病因还不清楚。如有以上危险因素,建议定期做乳腺检查。二、解剖及病理1.解剖了解病理分类前,先简述一下乳腺的解剖。乳房与乳腺二词 临床上常通用。乳房包括的范围应更广些,除乳腺腺体外,脂肪组织、结缔组织占乳房的大部分,起支持作用。乳房内还有神经、血管及淋巴管的分布。乳腺腺体是产生乳汁的功能组织。每侧乳腺腺体有15-20个腺叶,每一腺叶再分隔成若干小叶,每一小叶由数目不等的腺泡及与腺泡相连的末梢导管逐渐集合汇入小叶间导管,最后经腺叶的大导管通向乳头,输送乳汁。乳腺癌大多来自乳腺腺体小叶或导管的上皮细胞。乳腺的淋巴引流十分丰富。淋巴管位于腺叶之间及腺叶周围,淋巴液流经淋巴管通往区域淋巴结。乳房外侧部、中部及胸壁入腋窝淋巴结前群及中间群,部分入外侧群,最后入锁骨下群。锁骨下群又有小淋巴管通往锁骨上淋巴结。乳房内侧部及乳晕周围淋巴引流入内乳淋巴结,进而可入锁骨上淋巴结或纵隔淋巴结。2.病理类型乳腺癌形态结构复杂,类型很多,目前国内将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌、特殊及非特殊型浸润性癌四大类。(1)非浸润性癌:包括小叶原位癌及导管内癌。病变属早期,临床上不易发现,常为病理科在活检标本中偶然发现。早期浸润性癌包括小叶癌早期浸润,导管癌早期浸润。此两大类型癌预后明显好于其他类型。(2)浸润性特殊型癌:乳头状癌、髓样癌伴大量淋巴细胞浸润、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺癌、鳞状细胞癌、Paget\"s病。较少见,预后好于浸润性非特殊型癌(3)浸润性非特殊型癌:浸润性小叶癌、浸润性导管癌、单纯癌、硬癌、髓样癌、腺癌。此类发病较为多见,而预后不好。3.受体试验目前我国较大医院的病理科均能做类固醇类激素受体的测定。研究结果已证实乳腺癌细胞含有激素受体,能结合特定的激素,如雌激素和孕激素(ER和PR)。雌激素加受体的复合物对癌细胞的生长、分裂有刺激作用,孕激素受体的存在不仅证明雌激素受体对癌发生的作用存在,且能加强此作用,因此类固醇激素受体的测定愈来愈受重视,并用来决定临床的内分泌治疗。有报道雌激素受体阳性的病例,内分泌治疗的客观有效率已达55%-70%。孕激素及雌激素受体均阳性的病人对内分泌治疗的效果最好,有效率达75%,而两者都缺乏的病人效果差。此受体试验需手术或活检肿瘤标本做检查,瘤组织要留足够大小,如当地医院不能做此项检查,最好保留标本蜡块,以备转院时使用。三、自然病程和发展乳腺癌的自然病程较长。从一个乳腺细胞发生恶变开始计算,瘤体增殖达1厘米直径约需7-8年之久的生长时间过程。所以应坚持长期乳腺折定期检查,争取早发现,早治疗。乳腺癌直接向周围扩展,侵及上皮肤,阻塞淋巴管,引起乳房皮肤的凹陷、淋巴水肿,呈桔皮样改变;向深部侵犯及胸肌、肋骨,癌肿与胸壁固定。乳腺癌还可由淋巴道和血行扩散。淋巴结是防止癌细胞扩散的第一道屏障,如淋巴结不能消灭外逸的癌细胞,则区域淋巴结首先发生癌转移。腋下淋巴结受累并进一步侵犯锁骨上淋巴结;亦可累及胸骨旁(内乳)淋巴结;更晚期还可发生纵隔淋巴结的转移。癌细胞通过淋巴屏障后,可侵入静脉,血行转移。乳腺癌的血行转移以骨、肺、肝、脑等处最为常见。四、早期发现目前我们还无法预防乳腺癌,治疗方法虽不断改进,但对乳腺癌生存率的影响并不大。只有在乳腺癌的早期发现和及早治疗的措施上才能有效地大大提高治愈率,降低死亡率,其意义深远。早期发现乳腺癌的手段有:大体人群普查,乳腺自查,医生检查及乳房的X线摄片。1.乳腺自查有关乳腺癌的普查,北美、西欧一些工业发达国家开展较好,发现并治愈了不少早期乳腺癌。我国由于经济落后,人群文化水平低,乳腺癌的普查存在困难,只有小范围的开展,因此乳腺自查,特别是高危因素妇女更应重视乳腺自查,每月检查一次。闭经妇女最好每月固定一天,以免忘记。月经正常妇女,由于受雌激素影响,许多正常乳房也有一些结节,所以最好选在月经干净后3-4天进行检查,此时乳房大多较松软。检查乳房应在光线明亮处,取坐位或站立,脱去上衣使双乳充分暴露,两臂下垂,对着镜子。(1)视诊:首先看双侧乳房大小是否相似,轮廓是否对称;有无局部隆起或凹陷;乳腺的皮肤有无皱缩、破溃、脱屑及颜色改变等;两侧乳头是否在同一水平线上;有无乳头凹陷、乳头溢液等。仔细观察的同时两臂上举交叉于颈后,观察有无乳房外形改变及局部皮肤的隆起或凹陷。(2)触诊:双手叉腰,肩和肘部稍向前,放松。放下右手,右手触摸检查左乳房。用手指掌面触摸,不要抓捏乳房,顺时针方向触摸乳房的内上、外上、外下、内下各象限,最后乳晕、乳头中央区,一定要将整个乳房全部摸遍。乳房下部的肿块常常被下垂的乳房遮盖,可用一手托起乳房,一手触摸,平卧位时触摸更好。同时应注意同侧腋窝的触摸,有些乳腺癌早期即出现淋巴结转移。(3)按触诊的方法检查右侧乳房。乳腺自查中发现乳腺外观异常,触及结节、包块,就应立即到医院就诊,做进一步检查。读者也不必过分担心,据美国有关统计,在乳腺自查中发现异常变化的约80%属于良性范围。2.医生检查就是医生以专业的经验对就诊者做的乳腺检查,方法与上述乳腺自查方法相近,医生的判断更具客观性。3.乳腺的X线摄片能排除大部分的良性病变,也可查出一些临床上摸不到的乳腺癌早期病变。五、就诊检查患者到医院就诊,首先接触的是医生的检查及一系列的辅助检查。1.医生的触诊同乳腺自查的步骤基本相同。医生对双侧乳房及淋巴引流区域进行仔细触诊。对临床表现典型病例诊断并不困难,但对一些不易与良性病变鉴别的病例,医生会给予进一步的检查。医生的每次检查都应详细记录发现肿块的大小、形状、硬度、活动度及与皮肤和周围组织的关系等,以备以后复查时对照。2.乳腺的X线摄片现在普遍采用的是钼靶X线摄片,使用很微量的射线照片是比较安全的检查方法,被检者的X线受量极低。乳腺X线摄片能鉴别一些良、恶性病变,发现一些小肿瘤。3.热图像检查热图像的乳腺检查方法有多种,我国普遍采用的是液晶及远红外热图像两种。利用乳腺组织及肿瘤组织热辐射的不同,传感探头收集热辐射而成像。肿瘤部位显示热区而成像。热图像诊断乳腺癌缺点是假阳性及假阴性率均较高,深部小乳腺癌的检出率又过低。所以,目前已不把热图像检查作为诊断乳腺癌的主要手段。4.近红外线扫描是近年开展起来的一种乳腺检查方法。利用红外线透过乳房不同组织显示不同灰度影的原理,显示乳房肿块。乳腺癌常局部血运丰富,红外线对此有较好的显示,有助于区别肿块的性质。但红外线扫描诊断乳腺癌亦有一些假阳性。5.计算机断层扫描(CT)及核磁共振成像(MR)CT及MR一般不用于乳腺的扫描成像,多用于晚期乳腺癌的肺转移、肝转移等的扫描诊断,还可用于区域淋巴结、纵隔淋巴结的扫描,了解淋巴结肿大的情况,来断定淋巴结转移的范围。6.脱落细胞学检查主要用于有乳头溢液的病例。用乳头刮片或乳头溢液的涂片做细胞学检查,方法简单,无痛无害。诊断亦较可靠,有报道Paget\"s病的阳性率为70%-80%,早期导管内癌的阳性率为50%。7.针吸细胞学检查方法简单,用注射空针直接穿刺肿物,利用负压抽吸肿物内成份,涂片做细胞学检查。但操作时应注意防止肿瘤播散,选择进针部位时,注意针眼应在手术范围内。若针吸细胞学检查证实为癌时,应尽早手术治疗。针吸细胞学检查结果阳性,乳腺癌的诊断基本成立。如果检查结果阴性而临床又高度怀疑为乳腺癌时,应做活组织检查。8.活组织检查手术活检是可靠的诊断手段,有报道其诊断准确率在98%以上。除非肿块很大,一般应做切除活检。切除的范围应包括整个肿块及其周围少许正常乳腺组织。切除活检最好在手术台上进行;切除后肿块立即送冰冻切片,病理结果若为良性,手术结束;若为恶性则作进一步根治手术。如门诊小手术后病理证实为恶性,最好尽快行根治手术,间隔时间越短越好。六、诊断当临床上遇到表现典型的乳腺肿块,如肿块较大,质地硬,活动性差,边界不清;乳头凹陷,溢液血性;皮肤桔皮样改变,皮肤破溃、瘤结节等,乳腺癌的诊断并不困难。医生会建议立即手术切除。如病变表现不典型,会建议进一步检查,包括乳腺X线摄片;针吸细胞学检查;近红外线扫描等。如几项检查均阳性,乳腺癌诊断基本可确立。如只一项阳性结果,仍有癌的可能,建议密切随诊几星期或几个月,必要时做切除活检,明确诊断。少数病人首先发现是腋下淋巴结或肺、骨、肝等的转移病灶。应仔细检查乳腺及腋下淋巴结,行胸片、CT、骨扫描等检查,明确原发灶及转移灶情况。七、分期乳腺癌诊断的同时应该定下临床分期。所谓分期,简单说就是划定一下乳腺癌确诊时疾病的范围,以利治疗计划制订及估计预后和疗效。乳腺癌的TNM分期现被普遍使用,其专业性强,为了便于普通读者理解,现概括叙述一下乳腺癌的临床分期。Ⅰ期:肿瘤局限于乳房组织内,其长径不超过2厘米,与皮肤无粘连,无腋窝淋巴结转移,无血行转移。Ⅱ期:同侧腋窝有数个散在可活动的淋巴结,无原发瘤证据或肿瘤长径不超过2厘米均属此期;肿瘤长径大于2厘米但小于5厘米,同侧腋窝淋巴结无转移,属Ⅱa期;同侧腋窝有可活动的淋巴结转移而肿瘤长径2-5厘米者,或肿瘤长径大于5厘米,无腋窝淋巴结转移的,属Ⅱb期。此期均无血行转移。Ⅲ期:同侧腋窝淋巴结转移,淋巴结互相融合或与周围组织粘连,无原发灶证据或肿瘤无论大小均未侵犯皮肤或胸壁,但有腋窝淋巴结转移,均属Ⅲa期;乳腺原发肿瘤无论大小,直接侵犯皮肤或胸壁,无论同侧腋窝有无淋巴结转移,或者出现内乳淋巴结转移属Ⅲb期。但均无血行转移。Ⅳ期:无论原发灶及同侧腋窝淋巴结情况,只要出现远处转移,即属此期(包括同侧锁骨上淋巴结转移)。
乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤,现在位居女性恶性肿瘤第一位,世界每年大概有120万妇女发生乳腺癌,50万死于该病。一、哪些情况为乳腺癌报警征象? 乳房出现下列情况应视为报警征象:(1)40岁以上乳房某一区域的局限性增厚或无痛性肿块。(2)乳房皮肤凹陷。(3)乳头异常分泌物,尤为血性者。(4)乳头回缩,鳞片状或乳头周围湿疹样改变不愈。(5)乳房外形改变,失去两侧的对称性。二、如何进行自我检查早期发现乳腺癌? 据统计, 80%的乳腺癌是病人自己先发现,然后再请医生确诊。如果能够早期发现乳腺癌,则根治的机会大增。掌握正确的乳房自我检查方法可以早期发现乳腺的异常情况,尤其是能够发现1cm大小,可能尚未发生转移的乳腺癌,从而为乳腺癌的治疗争取了宝贵的时间。乳房的正规检查方法包括视诊和触诊。在检查之前需注意选定一个日期,最好在月经后9-11天检查。因为此时乳房充血量少、柔软,较容易摸到肿块。检查时选择光线明亮的地方,脱去上衣和乳罩,充分暴露两侧乳房,面对镜子。正确的检查手法是用并拢的手指轻轻触按乳房,不能用手抓捏,否则易将正常乳腺组织误认为肿块。 (1)乳房视诊内容: ①乳房外形:脱去上衣,面对镜子,双臂叉腰或上举过头,反数次,观察乳房外形轮廓是否完整对称,有无轮廓的异常。正常乳房具有完整的弧形轮廓,这种弧形的任何异常改变都应重视。 ②乳房的皮肤:注意观察乳房的皮肤是否光滑,色泽是否正常,皮肤有无静脉扩张和水肿,皮肤有无点状凹陷(或称橘皮样变)及区域性凹陷(酒窝征)存在。 ③乳头:察看两侧乳头高度是否在一条水平线上,两侧乳头、乳晕的颜色是否一样,乳头的皮肤有无脱落或糜烂,乳头是否抬高或有回缩现象。 ④胸壁:从乳头的外上方至乳头的内下方的胸壁是否有较大的暗褐色病样突起存在,要考虑可能是副乳头或副乳房。三、乳腺癌的发生与月经情况关系密切吗?到目前为止,人们已对不同人群,特别是高发的白种人妇女进行了广泛的乳腺癌流行病学研究。结果一致显示,月经初潮早,绝经晚和第一胎生育年龄晚是乳腺癌最主要的三个危险因素。即乳腺癌的发生与卵巢功能有关,其表现为:(1)初潮年龄:月经初潮标志着卵巢功能的成熟。卵巢分泌的性激素不断刺激乳腺上皮细胞。有些研究认为绝经前乳腺癌的发病与初潮年龄有关,初潮年龄愈早,将来患乳腺癌的机会愈大。初潮年龄小于12岁者与大于17岁相比,乳腺癌发生的相对危险度增加2.2倍。而绝经后乳腺癌与初潮年龄关系不大。(2)绝经年龄:绝经晚意味着乳腺暴露于雌激素的水平延长,发生乳腺癌的危险性增加。有人统计,在55岁以上才绝经者, 得乳腺癌的机会比45岁以下绝经者多2倍。自然绝经年龄小于35岁者乳腺癌的危险性为绝经年龄 50岁以上妇女的 1/3。总之,绝经年龄愈晚,患乳腺癌的机会愈多。四、乳腺癌的发生与婚姻及生育的关系如何? 流行病学研究表明,未婚者发生乳癌的危险为婚者的2倍,虽婚而不育或第一胎在30岁以后亦为不利因素。适宜年龄的首次足月妊娠则具有一定的保护作用。虽孕而流产却又破坏了这种作用,尤其是流产还会增加乳腺癌的危险。一般认为,生过1个孩子的妇女患乳腺癌的机会要比没有生育的妇女为少。另外,首次生育时的年龄亦有关系,据研究发现,20岁前首次生育者,患乳腺癌的机会比将近30岁才生育者少4倍,30岁以上首次生育者,发生乳腺癌的危险性较大。生育对乳腺有保护作用,但仅指在30岁以前有足 月产者。第一胎生育年龄晚和未经产妇患乳腺癌的危险系数增加。哺乳与乳腺癌的发病关系是有争议的,近年来的研究认为哺乳对乳腺癌的发生有保护作用,主要是对绝经前的妇女。哺乳次数和时间多的妇女其乳腺癌的发病率比较低。五、乳腺癌有遗传吗? 乳腺癌是否有遗传,这是患者本人和家属均十分关心的问。的确,遗传因素在乳腺癌的发生过程中是起一定作用的。研究发现,有乳腺癌家族史者,如果一个女性的母亲或姐妹在绝经前患过乳腺癌,那么她患乳腺癌的危险将为正常人的6倍。如果一个女性的母亲或姐妹患过双侧乳腺癌,那么她患乳腺癌的危险将为正常人的8倍,即她们当中而且乳腺癌病人的第二代出现乳腺癌的平均年龄约比一般人提早10年左右,多发生在闭经前。母亲末患乳腺癌,但自己的姐妹当中有两人患乳癌,那么自己患病的危险性则为常人 的3倍。但是,需要强调的是,乳腺癌并不是直接遗传的,而是一种 "癌症素质"的遗传,是遗传对乳腺癌的易感性(即乳腺癌的易患因素),而不是乳腺癌本身。这也就是说,乳腺癌不是一种不可避免的遗传性疾病,乳腺癌病人的亲属不一定患乳腺癌,只不过是比一般人患乳腺癌的可能性多一点而已。乳腺癌的发生还与其他因素,如生育、饮食、内分泌等有关,只有多种因素的共同作用才会使乳腺癌发生。 明确这些,对有乳腺癌家族史的人有两方面指导意义。一方面应避免不必要的惧怕心理和精神负担,认识到乳腺癌是不会直接遗传的;另一方面需注意预防乳腺癌,采取一些预防措施和定期作乳房自我检查。如果发现乳房肿块则应及早就诊,这有利于乳腺癌的早期发现、早期诊断和早期治疗,提高治愈率,这些对于有乳腺癌家族史的人们来说是非常有意义的六、生活习惯与乳腺癌有何关系?绝经期前吸烟的 妇女发生乳腺癌的危险显著高于非吸烟者,而绝经后者则无差别。Rosenbeng等对医院病例作对照研究中发现饮酒妇女乳腺癌的发生率比非饮酒者高40%~ 90%,饮酒的种类和量与发病率亦有关系。此外,有些报道以为饮酒可使乳腺癌发病的危险度提高 145%~200%。但饮酒可能与社会经济地位有关,可能只是混杂的作用。迄今还未能找出合适的生物学机制来解释饮酒与乳腺癌之间的关系。 另外,目前也未能肯定应用染发剂与乳腺癌间的关系。 高脂肪饮食等因素的比例处于逐年增多的趋势。流行病学家在调查研究时发现,乳腺癌高发地区的食物普遍含有大量脂肪及动物蛋白。如美国人食物中含有的脂肪和动物蛋白为日本人食物的3倍,故美国人乳腺癌发病率亦是日本人的3倍。在日本国内,家庭富裕的女性,其乳腺癌发病率比贫穷的女性要高8.5倍。调查还发现,当大量人口从乳腺癌低发区移居高发地区时,其发病率往往上升,在美国的亚洲移民中特别明显。这可能与采用"西方食谱"(其中脂肪含量是每日食物总热量的40%)及经济条件不断提高有关。动物实验证明,高脂肪食物促进了某些激素的生成和释出,从而亦促使了乳腺癌的发生。食物中的脂肪还可能通过以下3 条途径造成危害:①它可能是环境中脂溶性致癌物的运载工具;②它为癌增强剂提供来源;③它抑制了免疫反应。许多学者已经发现,肥胖的绝经后女性易患乳腺癌,而高脂肪"西方食谱"的饮食习惯,则往往引起肥胖。究其原因,可能与绝经期后女性体内的雌激素,主要是可能致癌的雌甾酮有关,由于它生成于脂肪组织,则肥胖的女性便首当其冲。七、长期服用避孕药会不会引起乳腺癌?避孕药物具有使用方便,失败率低,能较快恢复受孕能力等优点,因此是目前较常用的避孕措施之一。由于避孕药主要由雌激素、孕激素或二者混合制成,所以不少人担心长期使用避孕药会引起乳腺癌。关于口服避孕药与乳腺癌的关系现在还不清楚。但研究认为,妇女在育龄中期使用口服避孕药,并不增加乳腺癌的危险性,而在育龄早期或更年期使用了口服避孕药,患乳腺癌的危险性有不同程度的增高。八、电离辐射乳腺癌的发生关系如何?乳腺是对电离辐射致癌活性较为敏感的组织、儿童及青少年时期接受过胸部放疗的、长大后患乳腺癌的危险性有不同程度的增高九、正确认识乳腺增生病1、乳腺增生病不是肿瘤:乳腺增生病是一种既非炎症又非肿瘤的乳腺常见病,是在雌激素刺激下发生生理性增生之后,乳腺组织复旧不全所造成的结构紊乱。故有人称之为"乳腺结构不良"。2、 发病与内分泌失调关系密切:尽管乳腺增生病的病因尚不十分明了。但有一点是肯定的,此病与卵巢内分泌失衡有密切关系。随着月经周期卵巢功能的变化,人体内的雌、孕激素水平也出现周期性变化,雌激素促进乳管及管周纤维组织生长,孕激素促进乳腺小叶及腺泡组织发育。随着月经周期雌、孕激素水平变化,乳腺组织结构发生着生理性增生与复旧的周期性变化。3、 疼痛是其最常见的症状:该病最常见的表现为乳房疼痛,这种疼痛多为周期性的经前胀痛或针刺样疼痛,并可牵涉到腋窝,月经来潮后可自行减轻或消退。也有一部分患者疼痛不随月经周期而改变。4、 肿块并非常见表现:大部分患者都会觉得自己有肿块。实际上,乳腺增生病常表现为乳房多处呈团片状、条索状、棉絮状或颗粒状腺体组织增厚。扪起来象肿块,但并非肿块。不过,少数病情严重者会在乳房中形成多发性囊肿,则可扪到界限十分清楚的肿块。5、 药物治疗为辅,心理治疗为主:该病没有特效治疗。呈慢性过程、反复发作为其特点。但对较大一部分患者来说,如果症状不重,无须药物治疗。其中一部分患者可能会自愈。因此,患者应当重视心理上的自我调节,消除心理障碍。症状较重者可予中药治疗。严重者还可使用三苯氧胺或丹哪唑等。但这类药物都对人体的激素代谢有所干扰,需在医生的指导下服用。而外科治疗对本病无效。只有在不能排除恶性可能的情况下用作确诊的手段。6、 生活中的自我调节很重要:注意进食低脂、富含纤维素、维生素的饮食。尽可能保持有规律的生活方式,适当的体育锻炼均有利于病情恢复。7、 乳腺增生病会恶变的说法没有依据:关于本病是否会恶变,在医学界一直没有定论。但至少到目前为止,尚没有充足的证据表明,乳腺增生病与乳腺癌有明确的关系。一般认为,乳腺增生病只是乳腺癌的多种危险因素之一。8、 注意定期复查是关键:乳腺增生病一般不以乳腺肿块为主要表现,且一般也不会转变成乳腺癌。但值得注意的是,乳腺癌在早期阶段所表现的肿块较小,不容易扪到,且可能与乳腺增生病混杂在一起,有时就连医生也不容易鉴别。因此,提醒患者一定要注意定期到医院复查,以防乳腺癌的漏诊。十、定期接受专业乳腺普查50岁以上妇女每年做一次乳腺钼靶检查,40-49岁妇女每2年做一次乳腺钼靶检查,35-40岁妇女做一次乳腺钼靶检查作为基础资料保存,以便以后作对照。35岁以下妇女不必行乳腺钼靶检查,可用超声行乳腺普查。乳腺癌预防手册从吃上“封锁”乳腺癌 要舍得“口福”体重和乳腺癌有什么关系?关系可真不小,看看这组数据就知道了:如以70公斤为标准体重,每增加10公斤,乳腺癌的发生率提高20%,而60岁左右的女性体重每增加10公斤,患乳腺癌的危险性将增加80%。这个数字还是很吓人的!从预防乳腺癌的角度出发,女同志还是有必要保持传统的低脂肪、高纤维膳食的习惯。对于身体“发福”的女同志,我都劝她们少吃肉类高脂肪食物,而且定期去医院检查。不少人很不情愿:“这不让吃,那不让吃,人活得有啥意思!”我就告诉她们,如果舍不得这点“口福”,还有一个办法,那就是多运动,有规律地长期运动。在各行各业中,运动员的乳腺癌发病率最低,天天大运动量,消耗了多余的脂肪,身上没有赘肉,体内的雌激素保持在低水平,当然就不会与乳腺癌“有染”了,国外有人做过统计,育龄妇女每周平均进行4小时的体育锻炼,患乳腺癌的危险性要减少60%。避免饮酒:饮酒对于女性来说,其危害要比男性大得多。饮酒妇女患乳腺癌的危险性较很少饮酒者高,每日饮酒1杯或l杯以上者,患乳腺癌危险性比很少饮酒者增高45%以上,这种危险性在绝经前妇女中最为显著。目前认为,酒精可刺激脑垂体前叶催乳素的分泌,而催乳素又与乳腺癌发生有关。因此,女性尤其是绝经前后的女性,应戒酒或少饮酒。少喝咖啡:咖啡、可可、巧克力,这类食物中含有大量的咖啡因,黄嘌呤可促使乳腺增生,而乳腺增生又与乳腺癌发生有关。女性特别是绝经前妇女,如果过多地摄取这类食物,随着咖啡因的大量摄入,乳腺癌发生的危险性就会大大地增加。因此,女性尤其是中年以上的女性,应少饮咖啡,少吃巧克力。多吃白菜和豆制品:白菜里含有一种化合物,约占白菜重量的1%,能帮助分解雌激素。豆制品则含有异黄酮,能有效抑制乳腺癌的发生。此外,玉米、食用菌类、海藻类、大蒜、西红柿、橘类和浆果类水果等蔬果也有作用。多吃鱼:据有关报道,鱼类食品吃得较少的美国、瑞士、加拿大和新西兰等国家的妇女,乳腺癌发生率均较高,而摄取鱼类食品较多的日本,妇女乳腺癌发生率则较低。专家们说,鱼类中含有一种脂肪酸,具有抑制癌细胞增殖的作用,经常适当地多吃些鱼,对预防乳腺癌十分有益。保健品别乱吃现在大家的生活水平高了,不少爱美的女性担心自己“青春早逝”,经常服用一些女性保健品,特别在进入更年期后,失眠、精神紧张等症状一出现,就更慌了,而亲朋好友出于关心的目的,也往往把保健品当作礼品送给她们。殊不知,这里面弄不好就会“花钱买罪受”、“好心办坏事”。 我说这话是有根据的,现在市场上的很多女性保健品,包括不少耳熟能详的知名品牌,都含有一定量的雌激素,雌激素是一把“双面刃”,确能延长女性的“青春期”,但也就带来了乳腺导管上皮细胞增生,甚至癌变。所以大家千万不要轻信广告,选择保健品也要因人而异,能不吃的,尽量别吃,一定要吃,也要弄清楚其中的成分,自己没把握的,多问问医生,在医生的指导下服用。自己想当然地乱吃,当心后悔莫及。生育也别太晚很多都市女性因为工作节奏紧张、保持身材等原因,不愿意生育或推迟到30岁以后生育,这很要不得。因为这很有可能使她们失去一次增强抵御乳腺癌能力的机会。为什么这样说?女性第一次足月的妊娠可以导致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟,使得上皮细胞具有更强的抗基因突变能力,同时产生大量的孕激素,孕激素对于保护乳房健康很有用,是雌激素的“对头”,雌激素使乳腺组织增生,孕激素出来“消肿”。所以,怀孕、分娩、哺乳虽然辛苦,但带给女同胞的不仅是可爱的下一代,还大大增强了女性的抗疾病能力,这种能力越早获得,对于防止乳腺癌的发生就越有利。要从娃娃抓起现在孩子一般都是独生子女,家长自然视为掌上明珠,拼命给孩子增加营养,高脂肪、高热量的饮食不算,还从市场上盲目购买儿童食品给孩子补身体,其中不少补品就含有激素,促使女孩子的生长发育加速。据统计,上海女孩子的月经初潮年龄已经由16岁提前到了13岁,初潮来临,说明孩子开始性发育,雌激素开始作用于乳腺组织。女性月经史的延长,意味着乳腺组织更长久地暴露在雌激素的作用之下,患病的可能性就越大。研究已经表明:女性初潮年龄提前一年,一生中患乳腺癌的可能性就增加20%。所以,我说预防乳腺癌要从娃娃抓起,决不是危言耸听。
我国女性乳腺癌发病率的相关数据。目前,我国乳腺癌发病的平均年龄为几岁?发病几率在世界范围处于什么样的情况?中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一,中国抗癌协会公布的统计数字显示,我国近年来乳癌发病率正以每年3%的速度递增,成为城市中死亡率增长最快的癌症,发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。乳腺癌已经成为城市女性的第一杀手,在北京、上海、广州等大城市发病率更高。以上海为例,1972年,上海女性的乳腺癌发病率为每10万人中有17人,1992年上升到每10万人中有34人,2000年,则迅速上升至每10万人中有56.2人。也就是说,从1992年~2000年8年间的上升幅度,超过了1972~1992年20年间的上升幅度。2008年.已迅速上升至每10万人中有62.5人 北京从1978年开始,乳腺癌已经成为妇女发病率最高的恶性肿瘤,近年来还以每年2.4%的速度上升,现在年发病率已经达到54/10万。大城市中的乳腺癌发病率,有逐步接近欧美发达国家水平的趋势。中国主要城市10年来乳腺癌发病率增长了37%,死亡率增长了38.9%,农村死亡率增长了39.7%。相关资料显示,西方妇女乳腺癌的发病人数高峰期为50~55岁,而且随着年龄越长,发病率越高。但中国女性的乳腺癌发病年龄,要比西方女性小10岁左右。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,50万死于乳腺癌。在西欧、北美等发达国家,乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。中国女性乳腺癌发病率上升近5年增长三倍35岁后女性应定期做乳房检查的年龄界限应该提前?对于女性来说,应该从几岁开始做乳房检查比较合适?检查的频率为多久?应该提前,女性在每次月经后的2天至3天时可以进行一次自我触摸检查,35岁以下的女性应定期做高频彩超检查,35岁以上的女性则应做钼靶X线检查。对于检查的频率,35岁以上的女性至少要达到一年一次。日常生活中,应该注意从哪些方面做好乳房保健?比如饮食、生活习惯等。有没有简单易学的乳房保健方法? 1.保持正常体重:肥胖是患乳腺癌的高发因素。应尽可能减少高脂肪、高热量食物,特别是油炸食品的摄入。 2.慎用激素类药物:有的女人为了使乳房丰满而服用激素类药物,结果导致内分泌紊乱,这就增加了乳腺疾病发生癌变的危险。 3.保持良好心境:忧郁、紧张等情绪会引起脂肪栓水平增加。保持乐观放松的心态,减少烟酒咖啡等刺激性饮品的摄入对乳房健康非常重要。 4.顺其自然做母亲:调查显示:乳腺癌患者中性功能低下、高龄未婚、高龄初产、孀居者的比率明显高于其他人群。因为这类人群体内的激素水平很难维持正常,虽生育但极少哺乳或从未哺乳也容易导致乳房积乳,患乳腺癌的危险性明显增加。建议女人们应该保持正常的性爱,在最佳生育年龄生育(不要超过35岁),并坚持母乳喂养。 根据体型选择知已好BRA--有人说婚姻像穿鞋,其实更恰当的比喻是婚姻像穿内衣,好不好看显而易见,舒不舒服却只有自己知道。所以选内衣也应像选伴侣:一定要知已知彼。合适的胸罩,漂亮且舒适健康,不适合的胸罩,毁你没有商量。 伏案工作有损乳房健康--据统计,女性伏案工作或学习时,若忽略了乳房的保健,约有20%的人可有乳房闷胀刺痛、胸背组织酸涩等症状。这些病症日趋增多,对双乳健康的危害甚大,因而要引起重视。为保护乳腺,常食用海带,多吃豆类、小麦、玉米、牛奶制品、高纤维低热量的蔬果,以及甲鱼、泥鳅、黄鱼、牡蛎、海参、鱿鱼等。而过量摄入咖啡、可乐等刺激性饮料,容易加重乳房的肿胀感;油炸食物和糖类含热量极高,会加速体内雌激素生成,使乳腺增生更严重。美癌症协会对乳腺癌的预防建议 1.多吃植物来源的食物。多吃蔬菜和水果,建议每天吃5种蔬菜和水果,也就是一斤蔬菜水果,内含8两蔬菜2两水果。 2.少食高脂食物,特别是动物来源的高脂食物。 3.多运动,保持健康体重。正常人健康体重指数是18.5至25,过低或过高都不好。体重指数计算公式是:体重(公斤)除以身高的平方。算算您超重了吗?整个成人期体重超重应该限制在5公斤以内。 4.少饮含酒精饮料。 5.保持心理健康。 乳房自检: 看:洗浴后,站在镜前检查,双手叉腰,身体做左右旋状,从镜中观察双侧乳房是否对称,乳房的皮肤有无异常,乳头有无内陷。若乳头天生就是内陷,则不需过分紧张。 摸:触摸时手掌要平伸,四指并拢,以打圈的方式,适当的力度,用最敏感的食指、中指、无名指的末端指腹按顺序轻扪乳房的内上、内下、外下、外上、腋尾区域,最后检查乳房中间的乳头及乳晕区。 切勿用手挤捏,以免将正常乳腺组织误认为是肿块。小的肿块不易被触摸到,检查时可用左手托住乳房,用右手扪查。乳房下部的肿块常被下垂的乳房所掩盖,可托起乳房或平卧举臂,用另一只手检查,深部肿块如按不到时,也可采取前弓腰位检查。
妇女在产后或怀孕期乳腺会分泌乳汁,这是正常的生理现象。若非妊娠或哺乳期乳腺的不正常分泌,谓之溢液。乳头溢液是一种临床症状,往往提示乳房存在着某种病理变化。有乳头溢液症状者,约占各类乳房疾病5%左右,发生率仅次于乳腺肿块和乳房疼痛。如果出现的乳头溢液是单乳头溢液者,多数跟以下几种乳房疾病有关: 1.乳腺导管扩张症:患有此病的部分病人,早期首发症状为乳头溢液。溢液的颜色多为棕色,少数为血性;溢液化验检查可见有大量浆细胞、淋巴细胞而无瘤细胞。此病好发于40岁以上非哺乳期或绝经期妇女。发生溢液的乳晕区有与皮肤黏连的肿块,直径常小于3厘米,同侧腋窝淋巴结可肿大、质软、有触痛。若并发感染时,肿块局部有红、肿、热、痛的炎症表现。2.乳管内乳头状瘤:此病以40岁~50岁者多见,75%的瘤体发生在邻近乳头的部位,瘤体很小,带蒂而有绒毛,且有很多壁薄的血管,故易出血。化验检查溢液内可找到瘤细胞。有时病人仔细触扪乳房,可发现乳晕下有樱桃大的包块,质软、光滑、活动。3.乳房囊性增生:以育龄妇女多见。部分病人乳头溢液为黄绿色、棕色、血性或无色浆液样,化验检查溢液内无瘤细胞存在。此病有两个特点:一是表现为乳房周期性胀痛,好发或加重于月经前期,轻者多不被病人介意,重者可影响工作及生活。二是乳房肿块常为多发,可见于一侧或双侧,也可局限于乳房的一部分或分散于整个乳房。肿块呈结节状且大小不一,质韧不硬,与皮肤无黏连,与周围组织界限不清,肿块在月经后可有缩小。4.乳腺癌:部分乳腺癌病人有鲜红或暗红色的乳头溢液,有时会产生清水性溢液,无色透明,偶有黏性,溢出后不留痕迹,化验检查溢液内可找到癌细胞。45岁~49岁、60岁~64岁为此病的两个发病高峰。其起病缓慢,病人在无意中可发现乳房肿块,多位于内上限或外上限,无痛,渐大。晚期病变部位出现橘皮样皮肤改变及卫星结节。腋窝淋巴结肿大、质硬,随病程进展彼此融合成团。还有,需要注意:一、溢液是双侧还是单侧。双侧性溢液则是生理性的,如停止哺乳一年内,多数妇女仍会有少量乳汁分泌。妊娠中晚期,一些孕妇的双乳可挤出少许清淡色的初乳。少数妇女在强烈的性高潮后,由于乳房血管高度充血,乳房胀大,乳头勃起,也会出现短时间的溢乳。妇女进入更年期,由于内分泌紊乱会使部分妇女分泌少量乳汁。以上都属生理情况,不是病态。但双侧乳头溢液也可以是病理的,如一种叫闭经—溢乳综合征的病,是由于垂体微腺瘤引起,除溢乳外还伴有闭经、头痛、视野变窄,血中催乳素升高等。脑部CT检查可确诊。另一种双乳头溢液见于少许乳腺增生的病人。二、溢液是单孔还是多孔。乳头有15~20个乳管的开口。出现溢液时要观察液体从哪一个或几个开口溢出。单孔溢液多为乳腺导管内乳头状瘤。多孔溢液可能是生理性的、药物性的、全身良性疾病或乳腺增生症。三、溢液是自行外溢还是挤压后溢出的。前者多为病理性的,乳癌病人约有13%有自发性溢液史。良性或生理性溢液以挤压后溢液多见。四、溢液的性状。乳房不同的疾病,其溢液时的性状也不一致。如:(1)乳汁样。多为生理性,如断奶后或流产后的近期,不是癌症的表现。(2)脓性溢液,多为导管扩张症、浆细胞性乳腺炎。(3)淡黄色溢液是最常见的一种溢液,几乎见于各种乳腺疾病,以乳腺增生症为多见。也有一部分为导管内乳头状瘤或乳腺癌。因此,这是需要提高警惕的。(4)血性溢液,可为鲜红色、咖啡色、淡黄色、褐色等不同的颜色。此种溢液是危险的信号,应高度警惕,其中50%~75%为导管内乳头状瘤,15%的乳腺癌。如血性溢液发生于绝经后,则75%是乳癌。(5)清水性溢液,无色透明,偶有黏性,溢出后不留痕迹。这种溢液可能是乳腺癌的信号,应进一步检查。总之,乳头溢液是一个重要的乳房症状,其中10%~15%可能是乳癌。出现症状要及时到医院就诊,做溢液涂片细胞学检查。近红外线乳腺扫描对乳晕区导管病变的阳性诊断率可达80%~95%。B超检查、钼靶照片也有相当的准确率。选择性导管镜检查是乳头溢液常用的一种检查方法,对有乳头溢液的良恶性的鉴别诊断具有较大的价值,它还能为医师提供手术切除范围准确定位。
什么是乳房的钙化灶? 钙化灶是X线检测到的乳房内的钙质沉积。乳房内的钙化灶有大小之分:粗大的钙化灶常常为乳房的良性病变,如乳房内动脉的老化、陈旧性的损伤以及炎症等,一般不需要进一步活检。细小的钙化灶通常位于细胞生长分裂较快的部位。若局部有多个细小的钙化点聚集成簇,则提示可能有小的乳腺癌病灶存在。在X线发现的乳腺癌中有一半表现为乳房内成簇的细小钙化灶。 如何处理乳房内的细小钙化灶? X线发现的细小钙化灶不一定都是乳腺癌。X线上某些类型的细小钙化灶也可诊断为良性改变而无需活检,此时医生常常会建议病人3~6个月以后再拍一张乳房X片随访。而有些细小钙化灶X线很难鉴别其良恶性,故需要进一步的活检来明确诊断。 体检摸不到肿块为什么还需要活检? 乳腺癌不一定摸得到。一旦它成为肿块则可能已经有了进展,所以对于X线表现可疑的病灶,例如某些细小钙化灶,因给予活检。活检有助于发现乳腺癌于它的早期阶段,并大大提高了患者被治愈的可能性。一般来说因X线异常而发现的的乳腺癌往往体积较小,若无腋下淋巴结及远处转移,患者的5年生存率在90%以上;同时此类患者也是保留乳房手术(局部切除加术后放疗)最理想的适用者。 如何对摸不到肿块的乳腺病灶进行活检? 乳腺X线可能发现一些很小而无法察觉的病灶。此时一种称作“定位”的操作将协助医师在活检时找到病灶并将它取出。“定位”操作通常是在X线引导下将一根细针穿刺入乳腺组织,针尖所指即为乳腺的钙化灶部位。目前定位活检的方式有经皮穿刺活检和手术活检两种。活检取出的病灶标本立即被送去病理科化验,一般一周之内便能知道结果。
近二十年来,随着肿瘤分子、细胞遗传学的迅猛发展,对癌变的遗传基础及其途径有了更深入的理解,就其本质癌是一种遗传病[1,2]。为了使肿瘤遗传学研究在肿瘤防治实践中发挥更大的作用,就需要对癌高危和家庭个体作出正确的遗传学诊断和风险或危险度评估;并通过提供相关信息的遗传学服务,帮助他们对各种防治措施作出正确的决策,以降低肿瘤的发病率与死亡率。同时为了有效地预防肿瘤,在人群水平研究肿瘤发生的遗传因素及其与环境相作用也是十分重要的,而这些正是肿瘤遗传咨询和肿瘤遗传流行病学的研究任务[3~5]。第一节 肿瘤遗传咨询遗传咨询(Genetic counselling)是二十世纪从多学科:优生学、公共卫生、人类遗传学、卫生心理学和医学等发展中,逐步成长起来的一种遗传学服务[1,3,6]。1940年在美国密执根州开设第一家遗传咨询门诊。1946年在英国伦敦开设了类似的诊室。1955年Reed出版了第一本“医学遗传咨询”的专著。六十年代初期在我国医学遗传咨询开始出现,至七十年代中后期迅速恢复和发展,据不完全统计,目前我国已有遗传优生咨询机构200余家[6,7]。进入二十世纪八十年代,随着医学遗传学的发展和基因诊断技术的不断完善,遗传咨询已从早期对先天性畸形和少见遗传病的关注,进入了常见病的领域,尤其是在常见恶性肿瘤如大肠癌和乳腺癌遗传易感基因的发现,使症状前检出种系(或生殖系,Germline)病因基因突变已成为可能,从而为这些肿瘤的防治展现了新的前景,尽管遗传性大肠癌和乳腺癌仅占全部这类癌症的5~10%,但由于它们是常见癌症,发病率较高,故仍有大量的高风险家庭;因此为这些家庭提供肿瘤遗传咨询服务,已成为肿瘤遗传学的重要任务,在西欧与北美于八十年代就开设了专科的肿瘤遗传或家族性癌咨询门诊。近年来对肿瘤遗传咨询、基因诊断、遗传学筛查的效果及其对社会心理的影响进行了广泛的研究[1,3,5,8~10],但在国内作为专科的肿瘤遗传咨询门诊仅在个别单位初步开展,由于在许多方面它不同于一般的医学遗传咨询,因此这一研究领域在我国开拓与发展是十分需要的。一、 概述1、 遗传咨询的定义和内容 不同作者的表述方式虽有所不同[1,3,6-9],但基本内容相似。遗传咨询是信息交流或教育的过程,是咨询者(Counselor)与遗传疾病患者或其亲属求询者(counselee或consultant, client)就病因、遗传方式、发病风险(或危险度risk)和可采取的防治措施等进行一系列讨论、劝告和建议的过程,其中正确的诊断是一切建议和忠告的基础;现实的风险评估是遗传咨询的核心内容,是作出恰当决策的关键;在整个咨询过程中,应该对求询者疑问不断解释并及时纠正不正确的看法;鉴于目前恶性肿瘤对人类健康的严重危害,根据近年来的研究,肿瘤遗传咨询和检测对求询者及其家庭可产生明显的心理和社会影响,因此把心理治疗恰当地融合进遗传咨询中也是非常必要的[1,11]。在肿瘤遗传咨询中,应根据临床的不同阶段应有所重点。在肿瘤诊断时,应着重探讨病因问题;在治疗时,应分析各种治疗措施对生育的影响和可能的致畸作用;在达到临床缓解后,应分析复发的可能性,亲属患癌风险和生育问题[5]。2、 肿瘤遗传咨询的目的与咨询专家的素质要求肿瘤咨询的最终目的是降低肿瘤的发病率和死亡率,减轻社会和家庭压力和负担,提高人群的遗传素质,具体有[7,9,10]: (1)对遗传性肿瘤患者,通过提供遗传学、医学、流行病学和心理学的背景知识,以及了解所患肿瘤的病因和遗传学规律,并针对个人状况作相应的心理调适,可望促使他们明智地面对现实,减轻心理压力和痛苦;并根病情趋势和预后的信息,协助求询者对临床提供选择的预防和治疗措施作出恰当的决策,以提高生活质量和降低癌死亡率; (2)通过验证癌家庭史、风险评估和遗传学测试,确认癌易感基因携带者(carrier)或高风险个体,就心理调适、合理生活方式(如戒烟、少酒等)、营养、预防和早期诊断提供建议,并重点随防,可望提高他的生活质量,延缓或防止肿瘤的发生; (3)对目前尚健在的成年基因携带者,通过遗传咨询了解该遗传性肿瘤的严重程度,再发风险以及治疗和预后的研究现状,帮助制定合理的生育计划,以降低人群的遗传负荷(Genetic load),减少今后遗传性肿瘤的发病率,提高人口素质; (4)对已有较成熟基因诊断技术的遗传性肿瘤,通过检测可免除非癌易感基因携带者的社会和心理压力; (5)对咨询者提供了研究资源,这对医学和肿瘤遗传学的发展均有重要的意义。 为达到上述目的,肿瘤遗传咨询门诊应有不同形式的多学科专家的合作。作为门诊遗传咨询专家或医师,应有对大量的遗传信息综合作出分析、处理和预测的能力,并具有对咨询过程中不断出现的心理障碍进行调适的一定能力。因此,他们应有相关的医学遗传学、肿瘤分子生物学、基因诊断技术等的专业知识和训练,并能对这些结果作出准确的解释;此外,还需要有沟通交流的能力,认真、热诚和守秘的良好的职业道德。由于咨询单位的医疗科研条件、人员构成和水平的不同,对肿瘤遗传咨询门诊的专家组成和素质要求可有所差异[7,9]。3、 两类癌易感基因 一般认为,癌变是一个复杂的多阶段过程,细胞癌变是抑癌基因、癌基因突变和表遗传(epigenetic,或外遗传,是指引起基因可遗传的表达改变,而不引起基因结构或遗传信息的改变)改变的积累,和对具有增强侵袭性变异细胞连续克隆选择的结果。在种系存在的少量抑癌基因的突变和较多的基因(遗传)多态性,构成了个体的两类癌易感遗传因素:在少见的家族性癌综合征或遗传性肿瘤,遗传有高度癌易感的抑癌基因突变(仅个别的是癌基因);具有中、低度癌易感性的基因多态性又称修筛基因(modifier gene),它们可改变基因突变的速率,从而影响肿瘤起动的机率和演进的速度,这类基因包括代谢酶基因、DNA修复基因,以及影响免疫功能和细胞增殖速率等的基因[2,4,12-14]。修筛基因虽有较低的癌易感性,位由于这类基因多态在人群中的发生率高,故在决定人群或个体癌易感性中可能起主要作用,这在一些与环境相关肿瘤的预防中有重要意义,这将在第23和24章中评述。Kelly还认为,不久将来通过修筛基因的检测,可评估个体因各种环境因素增加的癌易感性,用于癌的遗传咨询[10];但目前用于遗传咨询的基因测试,仍多为高度癌易感性的抑癌基因突变。二、 初次肿瘤遗传咨询由于求询者的目的多样和要求的不同,以及各咨询单位研究和医疗条件的差异,目前国外报告的肿瘤遗传咨询程序不尽相同,但规纳起来有如下的基本程序[1,6,8-10]。作为初次遗传咨询的主要任务是收集、验证癌家族史,同时了解求询者的要求,评估他们的心理状态,针对性地介绍相关背景知识。咨询态度要真诚,关切,并承诺对相关资料保密,在交流和开导中初步建立起相互信任的关系,以保证所得资料的可靠性,为遗传风险评估打下良好的基础。所以有作者称初次咨询为咨询准备[4]。1、肿瘤遗传咨询的对象一般认为,肿瘤遗传咨询的对象应是所有癌风险增加的人,不管是医生转诊还是自己决定的求询者;但也有作者指出 ,为确保大部分卫生资源用于癌风险有显著增加的家族成员,提出了如下的肿瘤遗传咨询对象的标准[8-9]:(1)同一个体或近亲有2个或更多的非常见癌症(如脑瘤和肉瘤等);(2)与家族性癌综合征相关的癌症如I型多发性神经纤维瘤的胶质瘤; (3)在较常见癌症若有下列情况之一者:①在父系或母系的近亲中有3例或更多同一类型或相关类型的癌(如乳房/卵巢/宫内膜/大肠/前列腺等);②在近亲出现相同或相关类型的癌两例,其中有一例癌患者诊断年龄<50岁;③近亲有一例常见的成人癌(如乳腺、大肠癌),诊断年龄<40岁;④ 2代以上患癌、多发性癌灶或双侧、发癌年龄较通常情况显著降低,或是易发癌的其他遗传病等; 凡符合上述条件之一者,就提示增加了癌的遗传易感性,应考虑作遗传咨询。2、家族史(1) 采集家族史采集癌家族史是遗传咨询重要的第一步。目前癌易感基因虽取得重大进展,但仍有癌易感基因尚未被阐明,同时已可检测的癌相关基因在诊断上普遍应用尚需时日,故现时癌的风险评估,仍主要依据在家族中癌的遗传方式,因此获得精确、完整的家族史是十分关键的。同时家族史还可提供癌家族的线索,提示什么样家族的成员应作遗传学测试和何时、作何种遗传学测试[6,8,9]。然而,癌家族史仍是在医学记录中常易被忽视的部分[8]。Ponder在总结9年的家族性癌门诊经验时认为,他的大部分判断错误是由于他对求询者家族未作深入了解的结果[9]。这样,咨询者对已有的癌家族史资料,应与求询者从头开始讨论核实,同时绘制家系图谱。这一过程是很有益的,从中可了解到各种信息,如求询目的、焦虑水平和原因,对相关知识的理解程度和希望提供的帮助;求询者家庭成员间关系和承受的压力,家庭成员对遗传咨询的态度,以及需要求询者回忆、寻求和验证的事实与资料。经过上述诚恳、仔细和负责的商谈后,咨询者就可能以合适的方式和程度,有效地释疑和介绍相关的背景知识[9]。随着生物医学模式向现代的生物、心理、社会医学模式转变,以及新的研究证据的积累,使人们认识到,心理活动和生活方式也同生理活动一样必然会影响疾病过程。目前认为,癌症是生活方式病,不良生活方式(如烟、酒、营养失衡等)和负性心理因素(如应激、抑郁等)在癌变过程中起重要作用[15-19]。同时癌变是多基因、多因素和多途径的过程,即使是一个高度癌易感性突变基因的携带者,也只有在与其他基因和环境因素的联合作用下才能最终形成癌,这样通过规劝放弃不良生活方式,有效的营养、药物和心理干预,可减少完成癌变所需的、其他癌相关基因的突变,或增强免疫功能,从而延缓或防止肿瘤的发生[19,20]。我们根据上述认识,最近在设计肿瘤遗传咨询表格时,除详细登记癌家族史外,同时记录求询者的生活方式、饮食习惯、生活、工作环境有无污染、心理状态以及受教育程度等。这样完整的个人癌危险因素的登记表格,有助于分析家族性癌的遗传与环境病因及其相互作用,可为高危求询者提供针对性的预防和干预措施,从而提高癌高危个体防癌的信心。(2) 绘制家谱图 应用醒目、恒定的符号(图22-1)绘制系谱图,来表达采集到的家族史,这比用复杂的文字记载和表格更一目了然,一幅准确明了的系谱图不仅美观,更重要的是清晰而永久地保存了一个特定家庭的遗传学信息[6]。 正常男女 受累男女 I I、II表示世代 杂合子携带者 死亡 1、2、3表示同代II 成员的序号 先证者 1 2 3图22-1 癌家族系谱绘制的常用符号图中先证者(probard, 或propositus)用箭头指出,先证者是指通过他或她发现所在家族的个体。在一个大的家族常有几个先证者,先证者通常是受累个体,而最初寻求询咨的人很可能不是受累个体,被称求询者(consultant)。应用系谱图进行分析时,应注意到所获资料可能存在的局限性,主要有①当家族成员较少,没有或很少有受累亲属的信息时,系谱分析仅能提供有限的信息;②许多家族性癌仅在成年后期发病,以至一些有风险的亲属在采集家族史时仍是健康的;③对一些常见的癌如乳腺癌,在某些大家族中有多个患者,可以仅是因体细胞突变而产生的散发性癌的聚集,即是因偶然的机会而产生[8]。三、 遗传风险的评估和二次咨询肿瘤遗传风险的估计是肿瘤遗传咨询的核心内容之一[21]。首先分析整理获得的家族史、医学和遗传学测试资料确立诊断,再根据适合的遗传数理统计模型估算危险度,椐此与求询者作二次咨询。1、确立诊断由于人癌遗传易感性的情况十分复杂,所以明确的诊断是恰当肿瘤遗传咨询的重要基础。因此询问癌家族史时,要特别关注患癌亲属的发病年龄,单侧、双侧或多发,收集活检和外科标本的病理报告,以验证主诉诊断的可靠性,必要时可查阅疾病登记或死亡登记[6,8]。在下述情况难作出明确诊断:①患癌亲属年代久远,当时尚缺乏相应的诊断技术和专业知识;②患癌的亲属未作相应检查即已去世;③错误诊断[6,7]。鉴于确立诊断在遗传咨询中的重要性,在条件许可时应尽可能应用现代科学的各种手段以明确诊断,主要有①临床诊断;②染色体核型分析:检查有无肿瘤特异性的染色体畸变;③DNA测试:对已确定癌易感基因的遗传性肿瘤可作出明确的基因诊断,但应指出,癌相关基因突变的携带者仅表明他们有患癌的易感性,并不意味着一定患癌及在何时、患何种类型的癌[8,21]。在诊断过程中还应注意到:①家族性癌症遗传易感性的异质性,即同一种癌症有两种甚至多种的基因型,它们的遗传方式也可能不止一种;②肿瘤的迟发性;③家族性癌不同的表达程度或外显率,突变基因携带者最终能否发生肿瘤,还受到其他基因和环境因素的影响,这些使情况更为复杂;④新的种系突变[8]。2、肿瘤遗传风险的评估仔细分析癌家族的系谱图,患癌亲属的诊断和其他相关资料,以确定该家族癌的类型和遗传方式,不同的遗传方式有不同的癌遗传风险评估方法,通常用相对危险度或累积危险度表示癌的遗传风险的大小,其量值文献中有多种表达方式,如比率、百分率、发癌或不发癌的机率以及定性的高、中、低风险等。在实际咨询中,求询者为作出现实生活的决断如计划生育、预防性手术和是否参与经常性筛查和化学预防等,终生或不同年龄的患癌遗传累积危险度似乎更容易被理解和掌握[9]。在评估癌的遗传风险时,根据家族性或遗传性肿瘤的遗传方式和不同类型的信息,癌遗传风险的评估方法亦有多种,它们具有不同的可信度[1,3,6,21~23]。主要有:(1)孟德尔风险(Mendelian risk)或分析风险这类家族性癌综合征是常染色体单基因所决定,又分显性和隐性两种遗传方式,可根据分离律计算子代患癌危险度。在常染色体显性、外显率完全的情况下,家族性癌患者的子女有50%的终生患癌危险度(life time risk),未生癌子女的后代通常不患癌。属于常染色体显性遗传的家族癌综合征(详见第12章)主要有:家族性腺瘤息肉病(FAP)遗传性非息肉型大肠癌(HNPCC)、乳腺/卵巢癌(HBOC)、乳腺/其他癌,视网膜母细胞瘤(RB)、Li-Fraumeni综合征、Wilms’瘤、I型和II型多发性神经纤维瘤等。在实际遗传咨询中,评估肿瘤风险应注意到下述问题:①不同家族癌的外显率和发病年龄可不同,如在FAP癌易感基因APC的突变基因携带者,如不作结肠预防性切除,40岁前全部患结肠癌,其外显率100%,此时他们的子女有50%的终生患癌危险度;若外显率小于100%,则子女的患癌危险度也下降,如BRCA2突变基因携带者70岁时的乳腺癌外显率约为80%,因此其子女70岁时患癌危险度应为50%×80%=40%,由于在这种情况下突变基因的外显不全,故未患癌子女的后代仍有一定的发癌风险;②新的种系突变,对外显完全的家族性癌综合征,如在一个正常的家系中出现新的患者,则该患者很可能是新的种系突变的结果,该患者子代的终生患癌风险率亦为50%,但他同胞患癌的风险并不高于一般人群[6]。不同于常染色体显性遗传,在隐性遗传的癌家族综合征,只有当突变的癌易感基因为纯合子时才会发病。这样当两个突变基因杂合子通婚时,其后代有25%的终生患癌危险度。属于常染色体单基因隐性遗传的家族性癌综合征主要有:毛细血管扩张性共济失调(AT)、着色性干皮病(XP)、Bloom氏综合征(BS)、Fanconi氏贫血和 Werner氏综合征(详见第13章)。这些基因突变纯合子的自发或诱发染色体畸变率增加,并常发生恶性疾病。由于它们的外显率不完全,故杂合子双亲后代的终生患癌危险度低于25%,如在AT纯合子终生仅1/3患癌,故杂合子后代终生危险度为25%×1/3=8.3%。值得注意的是,部分这类基因突变型的杂合子患癌风险亦增加,由于杂合子在某些人群中频度较高,这在肿瘤防治亦有重要意义[6,22]。近来有作者指出,X-染色体连锁隐性综合征如先天性角化不良和淋巴细胞增生病亦易患肿瘤,同胞和后代的患癌的终生危险度亦可按性连锁遗传方式计算,但常受遗传和其它因素的影响而改变其患癌的危险度[6]。(2)经验风险这类风险的评估不同于孟德尔风险的理论预测,而是根据观察数据所作的经验性的风险估测。这是大部分非孟德尔遗传的家族性癌风险的评估方法。所依据的资料应在无偏性的条件下采集(尽管很难做到),并来自与求询者所在人群相似人群的数据才是可信的。这样相似家族史情况的求询者,在不同肿瘤发病率地区所求得的经验危险度应是不同[6]。从上述的肿瘤遗传风险统计评估方法中可见,常染色体单基因显性或隐性遗传癌综合征后代的患癌危险度,均可用孟德尔分离律计算,故称之为孟德尔风险或分析风险;而经验风险是根据已有相似人群的资料推算的,这两种方法均不能明确个别后代或同胞的患癌风险,所以在那些高度癌易感基因及其病因突变已确定的家族性癌综合征,应使用可靠性的DNA测试技术,鉴别突变基因的纯合子、杂合子和正常个体,以期明确各类个体的患癌风险。对属多基因遗传的中、低癌风险家族,统计风险估计在相当长的一段时间内仍有一定的实用价值[23]。随着人类基因组计划的完成和DNA芯片技术的迅猛发展,可望加快应用基因测试的过程。3、几种常见肿瘤的遗传风险(1)大肠癌 大肠癌在西方国家为较常见的肿瘤,在我国近20年来大肠癌死亡率在城市也呈上升趋势[24],目前在大肠癌鉴定出两种常染色体显性遗传的家族性癌综合征:FAP(APC抑癌基因)、HNPCC(错配修复基因:hMLH1和hMSH2等),家族性癌后代的遗传风险可按孟德尔危险度计算。大肠癌的家族史已确定是大肠癌发病的危险因素,根据家族中患癌亲属人数、血缘关系的远近和发病时的年龄可求出经验危险度。根据在美国犹大州完成的病例-对照的研究结果,1个结肠癌一级亲属后代患结肠癌的相对危险度(OR)男性为2.51女性为2.90;当诊断年龄小于50岁时,OR值分别上升至3.61和7.18;1个二级、三级亲属后代患结肠癌分别增加25-50%的风险[25]。近来在瑞典完成的全人群研究亦表明,双亲患大肠癌其子女患大肠癌的家族危险度比(FRR)亦有明显的增加,同时还发现,父亲50岁前患结肠癌,女儿的患宫颈癌FRR高达20.0[26]。表22-1显示非孟德尔遗传大肠癌的遗传风险。由于在这些大肠癌患者中,还可能有一部分患者属孟德尔遗传癌家族的成员,故表中所列遗传危险度可能比真正的遗传危险度大些[6]。表22-1 非孟德尔遗传大肠癌的遗传风险*危险度%(近似值)人群风险1个一级亲属患病一级和二亲属各1个患病1个一级亲属在45岁前患者2个一级亲属患病明确显性遗传方式或3个一级亲属患病1/501/171/121/101/61/2268101550*结肠癌亲属的终生危险度(除外HNPCC和FAP) (2)乳腺癌 乳腺癌在西方为常见肿瘤,在我国亦较常见。近20年来在城市呈上升趋势[24]。在全部乳腺癌患者中,约有5-10%,分别是由抑癌基因BRCAI和BRCAII突变引起的遗传性乳腺癌/卵巢癌和遗传性乳腺癌/其它癌综合征。不同的人群遗传性乳腺癌所占百分率可有变化,目前我国尚缺乏这方面的完整数据。它们按孟德尔显性方式遗传,突变基因携带者70岁患癌时危险度分别为85%和80%[22],她们后代的遗传危险度可按上法求出。乳腺癌是一种常见肿瘤,仅是因机率事件可在一个大家族中有多个成员患乳腺癌;在美国、芬兰、瑞典和新西兰等国所研究均表明,乳腺癌家族史是乳腺癌发生的重要危险因素,乳腺癌的遗传风险与发病率呈强相关[28-30]。有乳腺癌家族史的妇女约占5-20%,这取决于所研究的人群[31]。根据家族乳腺癌中患者的数目,血缘程度和诊断时的年龄,表22-2显示了中等癌风险家庭的遗传危险度估计。表22-2 中等风险家庭成员的乳腺癌危险度患癌亲属数患病亲属诊断时年龄(岁)80岁时乳腺癌累积危险度(%)1个一级亲属1个二级亲属2个一级亲属2个二级亲属<50≥50<50≥502个均<502个均≥502个均<502个均≥5013-219-1110-148-935-4811-2621-269-16临床上常可遇到家族中仅有1-2个人患乳腺癌(常在绝经后),并缺乏特征性非乳腺癌,因此不足以提示患遗传性乳腺癌综合征,这些家族性癌在遗传上是异质的,可能有以下几种情况:①多种遗传因素与环境因素相互作用的结果;②家族中存在低外显率、单个易感显性基因的突变,但目前缺乏检测方法;③可能是遗传性乳腺癌综合征,因家庭小或信息不完整不能确诊;④机率事件[31]。表22-2列出危险度范围可供咨询专家酌情选择。有作者指出,根据已发表的、以乳腺癌发病亲属数和年龄等参数估算的乳腺癌遗传危险度,因未考虑没有患癌亲属的影响而可能被过高估计[32]。 四、 第二次咨询通过初次咨询了解到求询者的癌家族史、关注问题、心理状态和文化水平;咨询者进一步收集资料,确立诊断,计算出统计遗传危险度,在充分准备的基础上针对性地就如下几个方面作第二次遗传咨询[1,7]。1. 医学知识教育 向求询者说明肿瘤的性质,主要包括该家族相关的是何种遗传性癌综合征,肿瘤发生的各种危险因素和遗传因素所起的作用,以及肿瘤发生的自然过程、严重程度和预后等。这些医学知识有助于求询者对各种防治措施的选择;2. 相关的遗传学原理 这是遗传咨询的重要组成部分。以通俗的语言辅以图表,解释求询者癌遗传风险评估的相关遗传学基本原理,该家族性癌的遗传方式,肿瘤遗传易感性的含义,可利用的遗传学检测技术及子女的癌再发风险等。3. 解释统计遗传风险 首先要解释,表示遗传风险大小的危险度是概率术语,它是说明将来发生某一事件的可能性大小,而不是过去。一般人常不易理解,如某一常染色体隐性遗传疾病子代的危险度为1/4,如已生一个患病孩子,他们会以为,再生的三个孩子都应是正常的。实际上即使连生二个患儿,也不能使下一个生患儿的危险度减少;又如常染色体显性遗传病子代危险度为1/2,不管以往已生孩子是正常或患病,下一个生患病孩子的概率还是1/2。这可用每一次抛钱币时,正、反面均有1/2的出现概率来类比证明。要反复强调“概率无记忆”的思想是有益的。其次,根据该家族系谱图中癌患者的数量、发病年龄、已验证的临床诊断等资料,向求询者说明他们家庭是属于癌的高风险、中等风险或一般风险家庭。最后以适当的表达方式,说明这一危险度对求询者本人、其他家庭成员和后代的生物学和医学意义。为了不引起求询者过度忧虑或忽视,参比一般人群的发病率说明之较为合适。 4. 遗传咨询中的心理社会学评估与心理咨询 在肿瘤发生和演进中,心理社会因素的重要性的证据不断被积累[15~18],在肿瘤遗传咨询过程中应作适当的社会心理学评估和干预已成为许多作者的共识[6,11,31,33]。一般的心理状态包括精神状态、情绪、个人行为和咨询过程中的反应。心理社会学信息包括文化水平、儿童时期精神创伤、散漫或受虐待;亲属关系、家庭的团结情况,社交方式,财产、资助来源和一般心理社会史。此外,了解求询者一旦被确认患有特殊遗传性肿瘤时的信念、态度和体验也是重要的[1]。遗传咨询者应关注求询者心理状态,一般求询者常过高估计自己的患癌风险,通过遗传咨询者确当的遗传风险解释,可缓解由此而引起的焦虑、紧张和抑郁等负性心理压力;当求询者出现较严重的精神征状时,应及时考虑是否需要转诊精神病医院治疗。因曾有报告,一些人因患有高风险严重遗传病而自杀[1]。5. 提供可选择的建议如是中等癌风险家庭,或虽是癌高风险家庭,但目前尚未发现相关的基因测试方法或不愿接受测试时,就应针对求询者情况和家庭风险大小的不同,对他关注的预防和治疗的问题提供建议:如求询者为癌患者,就如何防止癌复发提供建议;如可能是高风险癌易感性基因携带者,鼓励积极参予早期癌的筛查,如为AFP家庭成员一旦出现结肠息肉,即可考虑作预防性手术切除;如为中等癌风险家庭成员,鼓励放弃不良生活方式,改善营养结构,消除负性心理压力,定期复查。对未参加咨询的家庭成员也应提供建议。对不同遗传性癌风险家庭成员的婚育提供的建议,有些建议的决策需要与其他家庭成员的协商,或认识有反复、或又有新的问题,因此进一步咨询有时是需要的[7,9]。上述建议是非指令性的,即求询者可从咨询中获得知识和事实,帮助他们自己作出决策。由于家族性癌的预防和治疗,几乎在每个方面都存在不确定性和复杂性,这使作出某种决策有困难,有时可能还是不确当的;甚至在病人倾向于作出某种决断时,咨询者仍需提醒现有的各种可供的选择,尽量让他们有平衡的知识,减少决策的失误[9]。6. 提供书面报告在标准遗传咨询门诊应为求询者提供书面报告,摘要地说明咨询的主要内容,如患者的 病因分析,家庭成员的患癌遗传危险度,以及对预防治疗的建议。这些有助于求询者对家族性癌风险的理解和防治,也为今后在适当时候向有癌风险后代说明,提供了书面依据[9]。至此,对于不作遗传学测试的求询者,肿瘤遗传咨询即可初步结束,必要时可作随访观察。第二节 家族性癌的遗传学测试与遗传咨询家族性癌遗传风险的评估是遗传咨询的核心内容,上述孟德尔风险和经验风险只能说明子代发病可能性(概率)的大小,对个体仍存在不确定性。随着高度癌易感性基因的发现,通过基因测试就可能明确无症状个体的癌易感性,使遗传风险评估有了重大进展。同时的研究也表明,基因测试可能产生突出的心理和社会问题,使遗传咨询已成为基因测试的重要的组成部分。目前这已是一个迅速发展的领域。一、概述癌遗传学测试亦称癌遗传易感性测试(Genetic susceptibility testing),主要基于DNA分析的基因测试(gene testing)[1,34]。这些测试的结果在某些家族癌已改进了癌的遗传风险评估,以及癌患者及其家人的临床处理,主要有这几个方面:①结合家族史可确诊肿瘤患者所属的遗传性癌综合征;②了解高风险家庭中无症状者的癌易感性;③在某些遗传性癌综合征的表型存在遗传异质性,基因测试可从几个相关基因中检出病因基因;④对癌高风险个体推荐可选择的预防性筛查、手术或化学预防,从而降低癌的发病率和死亡率。目前一些基因的测试如APC,RET、RB1、VHL等已成为相应遗传性癌综合征家庭的标准处理的一部分。家庭成员的基因检测结果提供了更多的信息依据,可选择性地推荐预防干预措施,如是癌高风险的求询者将给予更多的关注和随访;但另一些基因如BRCA1、BRCA2、hMSH2、hMGH1和P53等基因检测的医学利益在进一步探讨中,亦在逐渐明确[1,35~39]。癌的基因测试还带来了一系列问题,如临床应用基因测试系统的标准化、随访管理、遗传咨询中的知情认可(informed consent)、对心理和家庭关系的冲击,以及事关社会、法律和论理的隐私权和遗传学歧视等问题;同时基因测试还面临着新的癌相关基因发现、家族性癌综合征的广泛遗传异质性、和结果的不确定性等一系列癌症遗传学的理论和技术问题[1,38],这些均有待于进一步研究解决。二、癌相关基因测试的指征关于癌基因测试的指征,主要有:①被检者应有强的家族史,或癌的异常早发;②测试结果能被合理的解释;③测试结果能影响病人和家庭成员的医学处理。结合上述标准,可将癌易感性测试的人群分为三个组[1,39]:1. 已确诊为遗传性癌综合征家庭的成员目前进行基因检测的家庭多数属这一组,尤其是HNPCC、FAP和遗传性乳腺癌。近来不少作者发现,按目前HNPCC家族的临床标准检测错配修复(MMR)基因,阳性检出率并不高,而最简单有用的指征是至少有一个低龄发病患者的家庭(<40岁或35岁)[37,40,41]。在华人乳腺癌患者检测BRCA1基因研究中,也发现45岁前乳腺癌患者的BRCA1基因突变率显著高于全组均值[42]。2. 鉴定已知癌易感性基因的杂合子 在一些易患癌的常染色体隐性综合征的杂合子,亦较易患肿瘤;在显性家族性癌综合征HNPCC、HBOC和LFS的杂合子检出,根据研究结果亦可能有益于医疗,但也有不同看法[1,22]。3. 测试无癌家族史的个体 此时检测是为了鉴定是否存在新的种系突变,其检出意义尚无定论,仅在少数家庭中作过鉴定。也有作者根据基因测试的目的,把上述指征分为两类:①对患者测试以明确诊断,他们来自特殊肿瘤聚集的家庭,如怀疑患者来自FAP家庭,检测APC基因,则可明确诊断;②检测风险个体的癌易感性,对遗传性癌综合征家庭的无征状成员作基因测试是有益的,特别已知该突变基因在家族中是分离的;若癌综合征诊断不明确,又不知道突变基因是否在家族中分离,此时基因测试应周详的考虑[38]。三、测试前咨询与知情同意遗传性癌风险测试的前后应进行遗传咨询。在测试前遗传咨询中,完成必要的法律手续:“知情同意”。此点在国内尚未常规执行。在这一过程中,遗传咨询专家应提供充分的信息,让求询者能自主作出决定是否参加测试。假如参加,又是何时和如何去做。通过知情同意的手续,以保护求询者的权益,同时也要防止求询者家庭成员和咨询专家两方面对这一过程不恰当影响[1]。经充分的测试前遗传咨询,对于基因测试的知情同意具体包括如下的信息:①所做的特殊基因测试;②正负结果的意义;③测试不能提供信息的可能性;④可选择不进行基因测试的风险评估;⑤病因突变遗传给子女的危险度;⑥测试的技术安全性:⑦测试与咨询的费用;⑧心理痛苦的风险;⑨保险和就业歧视的风险;⑩保密问题、以及测试后医学监测和筛查的选择和局限性[46]等。四、家族性癌综合征的基因测试1、实验室选择基因测试的实验室研究往往不同于用于咨询目的的临床诊断,也不是每个实验室都开展各种基因测试,因此为了保证测试的可靠性,必须对实验室进行选择,主要考虑:①应有组织标本贮存的条件,以供日后复检;②应有分子测试的质量控制;③应能提供所用方法敏感性和特异性的资料[1]。2、基因测试的组织来源基因测试最常用的组织来源为白细胞DNA,少量的血样即可满足一次基因测试的需要;如果患癌亲属已去世,病理检查剩余的石蜡包埋组织块,也是提取DNA的组织来源[43]。特定肿瘤DNA研究提供的信息,有助于遗传性癌易感性的诊断。在HNPCC鉴定微卫星不稳定性(MIS)和复制错误(RER),可对特定肿瘤进行研究。此时 来自正常和肿瘤组织的DNA,同时用高度多态的微卫星DNA标记进行分析,比较其带型。在肿瘤与正常DNA间存在等位基因的改变(带的移动),就提示患者修复DNA(错配修复)的能力受到损伤,可能是由于MMR基因突变的结果[41]。2、基因测试方法遗传性癌综合征研究结果表明,一个癌易感基因存在数种甚至更多的病因突变,并且许多家庭有其独特的突变[41,42,44,45]。测试实验室应发展各种策略检出癌家族中患者的突变,并诊断出风险个体。这些测试方法包括连锁分析、SSCP分析、蛋白截短试验、直接DNA测序和等位基因特异性寡核苷酸试验等,这些方法的相对优缺点和适用范围,请参阅本书第四篇及其它相关文献[1,31,33]。基因测试的结果可能有3种情况:①基因测试阳性结果:家族中癌易感突变被测出;②在癌家庭的风险个体突变未被测出,而在该家庭中,这一已知突变是分离的,此为基因测试的真阴性结果。这两种情况在随后的咨询与管理意见均比较明确;③非结论性阴性基因测试结果,这是由于在癌家族中尚没有病因突变被发现,或因测试方法的局限性,不能被排除有病因突变的存在。对这些个体的监测不应降低警惕[42]。为了有效地应用基因测试结果,临床医生应吸收新知识,因为基因测试不同于一般的临床检验,所用现代突变分析技术、风险评估和结果的解释比较复杂。对常见肿瘤的家族性癌综合征的特定抑癌基因如FAP的APC基因、HNPCC的HMSH2和HMLH1以及遗传性乳腺癌综合征的BRCA1和BRCA2等均有市售试剂盒作基因测试,一些作者认为,在阐明这些遗传学测试对癌预防策略的影响和效率之前,不宜从研究室进入商业生产,因为还有许多问题尚待进一步评价和研究解决,如特定癌基因的频率、相关癌的风险、测试方法的敏感性与特异性,相应干预措施降低癌发病率与死亡率的效果、遗传咨询的方法和遗传学歧视等[1,8,31,33,38]。五、 试后咨询测试后咨询的重要内容是通知癌易感性基因的测试结果,解释测试结果的意义,劝慰、开导求询者的心理情绪反应,讨论后代的患癌风险,针对个体情况详细解释可供选择的预防措施,并约定可行的随访途径[1,38]。在通知测试结果前,咨询者应与求询者商定他们认为比较合适的咨询方式。在咨询开始后不久当求询者希望得知检测结果时,即告之检测结果。求询者亦有权拒绝接受结果,这主要是担心保险歧视和结果被公布的后果[38~39]。对接受结果的求询者,应酌情再次讨论测试前他们所关注的遗传学、医学和心理学问题,以及子女突变基因测试的问题,后者在很大程度上取决于发病年龄和从基因测试中有何医学上的得益。已有研究资料指出,对子女患癌风险的关注,在咨询目的中常是占前二位的[38,46]。通知基因测试结果,求询者心理反应常难以预料。咨询者应因势利导进行解释与劝慰,一般说来,对于种系突变(真)阴性的求询者,多数表现宽慰,因为他们可免除因害怕患肿瘤而产生的心理压力,不必要参加可能有损伤的筛查,而且得知他们子女的患癌风险也与一般人群相同;但也有少数人也体验到失去信任和生存者的罪过感[38,39]。面对基因测试的阳性结果,高风险个体表明出明显的烦恼和痛苦。例如在卵巢癌患者的121女性一级亲属中,若基因测试病因突变为阳性,80%变得抑郁;同样,如获知基因测试阳性结果的结肠癌一级亲属也出现抑郁,52%变得焦虑。这些阳性测试结果引起的抑郁有可能干扰预防保健措施,如预防性手术切除,继续筛查和化学预防;同时还会引起自信、自尊情绪和生物学功能的改变;引起与配偶和家庭关系的紧张,甚至面临子女的指责;个人秘密、隐私权受到侵害;保险和受雇机会受到影响;并增加了用于监测等的经费负担[1,38,39]。对于那些假阴性求询者,自身与子女的患癌风险仍可能增加,所以必须继续作癌风险的医学监测,这种风险的不确定性继续对求询者造成心理和社会压力,家庭关系可能受影响,保险和受雇机会亦易受到伤害[1,36]。遗传咨询者对求询者上述各种心理反应,应表示同情、理解和接受。依据他们的感受和疑问,真诚地与他们讨论,解释有关的生物学和医学问题,并为他们提供可选择的预防措施,对个别心理障碍严重者,建议转诊作心理治疗[1,39]。第三节 家族性癌综合征的管理肿瘤遗传咨询主要目的之一就是获得有效的保健措施,最终达到降低癌的发病率和死亡率。这些措施主要有筛查、监测、预防和治疗[27,38,47],因此了解相关研究领域之现状,对遗传咨询是十分必要的;另一方面遗传学筛查和监测亦需要作相应的遗传咨询。一、家族性癌综合征的遗传学筛查1、遗传学筛查的标准随着家族性癌综合征的高度癌易感性基因及其病因突变型的发现和鉴定,在人群中遗传学筛查易患癌的突变基因携带者,有可能成为卫生保健的一部分,以降低家族性癌综合征亲属死亡率,这种癌易感人群筛查要符合如下条件[27,33]:①该癌应是常见肿瘤,并是重要的健康问题;②遗传学筛查的病因基因在人群中应有较高的频率,检测方法经济、安全和能被检者接受;③检出癌易感者有预防和治疗的措施,并能改善他们的预后。一些作者认为,如果筛查的目的仅是为了降低这些遗传疾病的发生率,这是不可以接受的,因为这一目的具有明显的人种改良论的特征[47] ,同时要保护受检者的权益,让他们知道检测的目的、试图筛查的癌症或癌的易感性、应用价值、对受检个体的好处及其局限性。通过适当的遗传咨询可达到这一目的,在知情的条件下由无征状受检者自主决定,并有拒绝接受各项检测结果的权利[39,47]。2、遗传学筛查的评估目前已知,超过200种单基因综合征增加了肿瘤的发生,仅其中一小部分属孟德尔遗传[47]。有较成熟DNA技术进行人群基因筛查的更是有限,主要有BRCA1、BRCA2、APC、HMSH2和HMLH1等[41]。这些对乳腺癌、大肠癌有高度易感性缺陷基因的检测,要选择在有条件的遗传学研究中心进行,这些单位应熟悉遗传咨询及预测性试验心理问题的处理[8]。人群遗传学筛查存在正负两个方面的效应。一些筛查阳性癌易感性基因携带者,通过适当的预防措施和预防手术切除,可免于肿瘤的发生;另一些接受按时监测,发现早期肿瘤,通过常规手术即可治愈,减少病人痛苦及经济负担。对于筛查阴性者则可减少对筛查部位患癌的心理压力,而重新获得生活的信心;然而遗传筛查也存在负面效应,如筛查阳性者而后癌被早期诊断、但其预后又不能改善的,则要忍受较长的患病期;癌前病变可能被过度治疗;筛查假阴性者可能因此对癌警觉性下降而延误诊断;假阳者直至重新确诊为阴性前,要经受不必要的心理压力。正因为如此,在遗传学筛查前实施计划应被彻底地评估,特别是用于筛查方法要有足够的敏感性和特异性,并要防止研究过程偏性的发生[12]。3、常见家族性癌综合征的遗传学筛查在不同人群中作常见家族性癌的遗传学筛查,多用于遗传性乳腺癌和大肠癌,尤其是对乳腺癌的研究较为深入,这可能是因为它是妇女最常见的恶性肿瘤。家族史和生育年龄是乳腺癌最强的危险因素。乳腺癌家族聚集现象在一个世纪前就被报告[42]。目前用于遗传学筛查的乳腺癌易感性基因是BRCA1和BRCA2。早期研究表明,约39%至一半的乳腺癌高发家族存在BRCA1突变;然而较近分析结果提示,在高发家族实际的BRCA1突变发生率仅在12.8至16%,早期报告的数值偏高可能是在有大量乳腺癌患者的家族中检测的结果[48]。较近在日本1000例非选择乳腺癌患者中仅检出8例存在BRCA1突变(0.8%)[49]。在36岁前诊断为乳腺癌妇女中,可鉴定的BRCA1或BRCA2突变仅为5.9%,若是36-45岁间的患者甚至低于4.5%。这证明在受累妇女的亲属中,增加的患癌风险很少可归因于BRCA1和BRCA2的突变,而常常是其它修筛因子作用的结果;这就意味着遗传学离开了单基因时代,进入了复杂的基因-环境相互作用时代。简言之,即进入了常见病领域[50]。最近在一组华盛顿地区完成的研究表明,35岁前诊断乳腺癌的患者中,BRCA1和BRCA2种系突变者占9.4%,若有1个一级亲属患乳腺癌,则种系突变率达12%。作者认为,优先在中、高风险人群中检测乳腺癌易感基因对保健有很大的作用[51]。人群中进行癌易感基因的筛查,对受检者的心理社会压力如癌的风险体验、亲人的信任危机和保险、求职上歧视等,受到广泛的关注。这种心理反应可存在各族间的差异,一般认为,通过适当的遗传咨询可缓解这些压力[52,54]。二、家族性癌高风险人群的监测遗传性癌家族成员或基因检测确诊为癌易感突变基因携带者,为患癌的高风险个体,要降低这一高危人群癌的发病率和死亡率;重要的方法之一就是对他们进行定期的监测,及时发现癌前病变或早期癌并进行处理,其中一部分患者可望改善预后和节约患者经济支出等;然而和遗传学筛选一样,高危人群的监察也存在类似的不良影响,如对一些患者的早期检出,并不影响癌症的转归,则要忍受更长的患病期;假阴性者可能因虚假的自信而延误病情;假阳性者要承受心理压力,要接受各种不必要的检查从而增加痛苦和经济负担等[38,47];因此在执行监测前,对监测计划同样要进行充分的评估,主要有下述几点: (1)家族性癌的类型:监测那些有明确的癌前病变或无症状早期阶段的癌症,此时常有较好的预后改善;反之,对那些癌病程短、无可监测的临床前病变的癌,以及癌高风险而又不合作者,监测常难获得较理想的效果;还有一些癌的监测效果尚待进一步评价[7,12]; (2)监测的方法:应根据不同的家族性癌类型选择不同的监测方法,这些方法要经济、安全和受检者可接受;同时监测方法要有合适的敏感度(检出该癌真阳性的比率)和特异性(检出无癌真阴性的比率)[7,12]; (3)家庭患遗传癌的风险:遗传性癌和同一部位散发性癌相比,具有早发和多癌灶的特点。应注意到,对于常见癌症单纯由于机会就可能发生多个病例的聚集;然而对于家族聚集的癌患者,如癌为双侧或多灶,低龄化,则患癌风险可增加20-30倍,这些高风险个体应是监测的重点对象[39,47];(4) 开始监测的年龄:这取决于这种遗传性癌在该家族中的最早发病年龄,一条补充的强制标准就是在该家族中监测开始的年龄,至少小于该家族最早发病的年龄的5岁。检查的频度取决于该癌前病变和癌的生物学行为、应用的监测方法可检出的肿瘤大小、以及监测的费用和应用价值,间隔时间从3-6月至18-24月。高危者年青时间隔时间长些,接近家族性癌发病年龄时,间隔时间应短些。停止监测的年龄要与受检者洽谈,这根据生物学年龄、健康状况、期望寿命和遗传性癌发病年龄综合判断[47,55];(5) 知情确认:参加监测者应被详细告之有关本人患癌的实际风险,以及监测方法的效果与优缺点,特别这些程序可能的危险性;并留给被检者一段时间,让他们权衡利弊,决定是否参加监测计划,这是很重要的。一旦接受检测后,应尽快通知结果,避免被检者因过长等待期而产生的不安情绪。不应在电话中通知结果,尤其是对那些被确诊为癌症患者[47];(6) 心理支持:许多有癌家族史的被监测者经常忧虑发生癌症,甚至有死亡的恐惧。当家庭中有亲人被诊断出癌症或因此而死亡时,常寻求遗传咨询,此时来到家族性癌门诊,不仅是为了获知精确的遗传风险数字和监测的技术程序,而且是为了有人能倾听他关于自己患癌风险的忧虑、悲伤和对亲人患癌的关怀,此时家族性癌门诊应给这些病人更多的关注和心理支持,有经验表明,如有类似癌体验的护士将更易与他们沟通[47]。还有研究表明,有乳腺癌和前列腺癌家族史的成员参与监测增加了心理压力[56,57]。三、家族性癌的预防在遗传性癌家族中,种系存在一个高度癌易感性的突变基因。目前认为,在这些家族癌易感成员中,单个基因的改变不足以引起整个癌变过程的发生,还需要联合其他基因和环境因素的作用;已有研究表明,营养、药物等措施可能提供有效的预防[19];另一方面,根据Knudson两次击中的遗传性癌发生的模型,在已有一个抑癌基因种系突变的细胞中,只有当另一个正常等位基因通过遗传学改变也被灭活时,才能起动癌变过程[22],而这些遗传学改变的大部分是被致癌剂、诱变剂所诱发[58]。这样避免上述有害环境因素的作用就能延缓和防止肿瘤的发生;还有免疫监视也在癌发生中起重要的作用,它通过特异性和非特异性的识别和杀伤,使新发生的癌细胞不能形成临床肿瘤[59],还可抑制癌进行性生长与转移[60],这些就为家族癌的预防提供了理论基础和可采用的手段。1、化学预防癌的化学预防是应用非细胞毒性的药效成份,增强机体内部的解毒、免疫等生理机制,防止恶性细胞的发生与演进;与侵袭癌的化学治疗相反,化学预防是试图阻断癌变过程的启动,或在人癌长的潜伏期内阻断或逆转癌前细胞的发展[61]。应用随机试验研究化学成分的防癌效果,在国外仅见于家放族性大肠癌。评估的成分有维生素C,钙和非甾体的抗炎药物。研究用的两个中间指标是腺瘤息肉和粘膜增生的改变。应用维生素C或加维生素E与食物纤维的干预取得正结果,服药后腺瘤数减少;补充钙对细胞增殖没有影响。服用Sulindac(一种非甾体的抗炎药)300mg/天4个月后腺瘤数减少,但长期服用时毒性与效果仍需进一步评价,该药不可能替代作为标准首选治疗方法的结肠切除[61]。在家族性乳腺癌应用三苯氧胺(20mg/天,5年)预防试验,结果表明,三苯氧胺降低了这部分高危妇女中49%侵袭性乳腺癌的风险,但也有严重的副反应需权衡[62];在着色性干皮性病(XP)曾做过小样本的非随机试验,5例有很高患基底细胞癌风险的XP患者,在大剂量服用Isotretinoin的2年中,皮肤癌的数量显著减少,并呈剂量依赖性;当中止服用该药后,这一有益作用则消失,并提示isotretinoin作用于癌变过程的晚期阶段[61]。癌的化学预防进行了大量研究,存在矛盾结果。近有作者评述的这些研究后认为[62],能获得重复的仅有下述三个作用:①硒的补充降低肝癌的发病率;②维生素A类的etretinate,降低易感个体的膀胱癌的发病率;③补充β-胡萝卜素(βC)增加肺癌发病率,我们的实验表明,干预试验所用的人工合成βC,多为全反式,大剂量时有致突变作用,而含有9-顺式的天然βC则有较强的抗突变作用[63]。用癌前病变作为观察指标,有更多的报告提示干预试验有较大的效果。我国作者亦评述了近十年国内应用营养素干预和中草药阻断食管上皮重度增生癌变的试验,结果亦未显示维生素类药物有明显的效果,而中草药制剂增生平、六味地黄丸等降低了食管上皮重度增生者的癌变[64]。2、避免接触致癌物质,增强机体抗癌能力家族性癌易感个体的细胞癌变,仍需要第二次诱发的遗传学改变,因此避免接触致癌、致突变及其它癌促进因子是十分必要的,这些包括放弃不良生活方式:如吸烟、过量饮酒;限制接触职业和其他环境致癌因子;治疗慢性感染性疾病如乙型肝炎、幽门螺旋杆菌感染等;摄入适当的膳食营养等。目前认为,1/3癌症死于主要与吸烟相关的肺癌、上呼吸消化道癌和膀胱癌等;1/3癌症的死因可能是不良的饮食习惯;还有一部分癌与酒精饮料、环境污染、慢性炎症、日光、药物等因素相关,因此大部分癌是可以预防的[60,65-67]。不适当的饮食含有致癌、致突变成分,如煎、炸、熏、渍和霉变的食品等;高脂肪食品对癌变有促进作用[60,68,69];另一方面,食品中也含有抗癌、抗突变成分可以防癌[65,69,70]。美国癌症联盟对防癌饮食物作了如下的建议:①通过减少总热量摄入、增加体育锻练维持理想的体重;同时体育锻炼还有增强体质、提高免疫功能,增强防癌的作用;②多样化均衡和适量的饮食;③增加多样化的蔬菜、水果在食物中的份额;④摄取更多的高纤维食物如谷物、豆类等;⑤减少脂肪的总量摄入;⑥限制酒精性饮料;⑦限制腌熏及含硝酸盐的食品。增强免疫功能可清除已发生遗传学改变的癌前细胞和癌细胞[59,60]。许多动植物天然成分具有提升免疫功能的作用,在这方面我国学者对中草药作了广泛的研究,大量的实验结果表明,人参、灵芝、胶股兰、麝香、蟾酥、紫河车、芦笋、女贞子、冬虫夏草、莪术、枸杞子、猴头菇、白花蛇舌草、补骨脂、赤芍、刺五加和大蒜等均有不同程度的提高免疫功能和抗肿瘤作用[59],值得肿瘤预防研究的重视。3、预防性手术预防性手术切除对多种遗传性癌是一种可选择的预防手段,但效果在不同的家族性癌综合征间有相当大的差异。例如对于FAP和2型多发性内分泌瘤很有效[1];对于FAP预防性结肠切除已列为临床标准的治疗程序[61];在这两种家族性癌综合征都具有症状早发、几乎100%的外显率和能够切除有发癌风险的器官等特点。对于遗传性结肠(除外FAP)、乳腺和卵巢等癌症,由于癌的遗传异质性、发病年龄变化大、较低的外显率和手术残留组织仍可癌变等原因,预防性手术的疗效尚不明确[1]。在FAP自然发生情况下,APC突变基因携带者40岁前100%发生癌变,在少数携带者早在10岁前就可以出现癌前病变——腺瘤息肉,因此应在10-12岁时开始纤维镜的监测,一旦发现结肠的腺瘤息肉就应考虑结肠切除[27];一般可在25-30岁间手术治疗防止息肉癌变。手术必须彻底切除大肠粘膜,防止残留粘膜发生息肉癌变[60]。在家族性乳腺癌和卵巢癌,预防手术的必要性是一个讨论的问题,对有兴趣的患者应提供正反两方面的资料[71]。尽管在参加基因测试年龄超过25岁、有乳腺癌家族史的妇女中,有62%(59/65)的人表示,如是BRCA1/2突变基因携带者考虑作预防性乳腺切除;如经CA125和经阴道超声检查为阳性,考虑作卵巢切除;然而所有测试后管理资料表明,病人作决定过程考虑的,并不一定是她们计划要做的[39]。与遗传性BRCA1/2相关的上皮性卵巢癌比散发性卵巢癌有更差的预后[70]。美国NIH建议,有卵巢癌高危因素的家族成员最好在生育后或最晚在35-40岁间施行预防性卵巢切除,这是唯一提供100%保护的治疗方法;但治疗前也应仔细斟酌,因为即使对卵巢组织正常的高危者作预防性手术,在术后1-27年仍可能发生原发性腹膜癌[72]。最后值得指出,对癌家族的高危成员应给予心理支持,尤其是对那些已有精神紧张、抑郁、产生了较大负性心理压力的成员,否则亦可通过抑制免疫功能等生理效应,加速癌的发生和演进。第四节 肿瘤遗传流行病学遗传流行病学(Genetic epidemiology)是门较新的学科,是由群体遗传学、流行病学和医学遗传学等交叉而形成的边缘学科。遗传流行病学的产生和发展,是近代医学对肿瘤、精神和心血管等复杂疾病病因认识的需要,并在疾病控制与预防中发挥重要的作用[73-76]。一、概述1、遗传流行病学的发展和研究内容群体遗传学产生于上一世纪二十年代,是应用数理统计方法以及孟德尔遗传规律,研究群体基因频率和基因型频率以及突变、遗传漂变和自然选择等因素对它们变化的影响。发展至六十年代,群体遗传学分成两个分支,一支主要研究生物进化相关问题,另一支则与医学遗传学、流行病学、心理学等相互渗透,至八十年代中期发展成遗传流行病学。近年来这一学科发展加快,这得益于:①分子生物学技术的不断开发;②统计学方法的日臻完善;③分子流行病学的产生和发展,尤其是人类基因组计划的顺利实施,许多人类重要疾病的病因和在发生过程中起关键作用的基因将被发现,同时许多决定人体对环境易感性的遗传多态性亦会逐步被阐明,这些为遗传流行病学的研究提供了新的发展基础[73-75]。遗传流行病学是研究遗传性疾病在人群中的分布,探讨遗传因素及其与环境因素的相互作用在疾病发生中意义,以期采取措施预防和减少疾病的发生。遗传流行病学是一门独立的学科,不同于群体遗传学,它研究人类疾病尤其是与遗传因素相关的复杂疾病;不同于传统流行病学,它强调遗传因素,并采用医学遗传学的系谱分析等研究方法;又不同于传统的医学遗传学,它采用了流行病学、群体遗传学的一些研究方法[70,77]。研究遗传因素及其与环境相互作在人群肿瘤发病中的意义,就是肿瘤遗传流行病学,这是遗传流行病学研究取得较大成功的一个领域,这些研究不仅有助于阐明肿瘤的病因,而且有助于人类对肿瘤的预防与控制。2、遗传流行病学与疾病的预防遗传流行病学在疾病预防与控制的各阶段起着不同的作用。首先是应用分离、连锁等遗传学分析方法,结合分子生物学技术研究疾病高发家族,确定疾病的易感基因。这方面十分成功的例子,就是在乳腺癌高危家族中鉴定出位于染色体17q21的乳腺癌高风险基因BRCA1;但在不同族群中BRCA1各种突变型的作用仍有待进一步阐明[73]。在随后的风险评估中,遗传流行病学根据在人群和家族的研究,确定遗传因素在人群疾病发生中的作用,这包括评价在特定人群中疾病敏感基因型的频率,评价诱发种系和体细胞突变的危险因素,研究不同位点的等位基因与人群疾病风险间关系(参见表22-3)。可见遗传流行病学在一些疾病特别复杂疾病的病因评估中起着重要作用。遗传流行病学有助于制定疾病的预防政策,确定在什么时候、用什么样的遗传学测试筛选疾病易感性基因,采取何种遗传学的预防措施,以及评估预防效率和质量保障。可见,遗传流行病学在预防疾病、改善人类生存环境以及增进人体健康的卫生事业中发挥不可或缺的作用[73]。表22-3 遗传流行病学与遗传因素在疾病中作用的评估 观点举例人群研究 在不同人群中易感等位基因的频率在不同族群BRCA1基因频率的研究 在不同人群中突变的因素研究染色体异常如唐氏综合征的危险因素 遗传学特征与疾病的联系在人群中研究老年性痴呆的载脂蛋白EE4等位基因家族研究 疾病的家族聚集性一次遗传性疾病婚娠后的再发风险 疾病的家族聚集性的原因研究不同疾病再发中的遗传与环境因素 确定疾病的遗传方式在家族中的分离与连锁分析 遗传流行病学根据学科研究的需要,应用群体遗传学、流行病学和医学遗传学的各种方法,并发展了非传统的流行病学方法。家系分析是在遗传流行病学研究中应用最多的医学遗传学方法,这包括三个相关的阶段:确定有无家族聚集性、遗传与环境因素的作用以及遗传机制[73~77] 。现就应用较多的几种方法简介如下:1、传统流行病学研究方法传统流行病学的定群、分层和病例-对照研究均已用于评价疾病的遗传因素,其中病例-对照方法特别适用于遗传流行病学的研究,这是因为:①不同于暴露生物学标志,遗传学标志是宿主易感性的稳定指标;②病例-对照研究还提供了机会,与其他危险因素一起,同时探讨基因的效应以及基因与环境的相互作用;③病例-对照研究还适用于许多非常见疾病如特殊肿瘤和出生缺陷的研究[73]。(1) 研究未确定的遗传因素 对未知遗传病因的疾病通过:①研究近亲婚配评价未知的遗传因素,因为这种婚配的双方拥有来自共同祖先的基因,他们的子女增加了常染色体隐性有害基因的发病机会,尽管在世界范围内近亲婚配现象在减少,然而在某地区仍可高达20-50%[73-78];②种族混合的研究,当不同民族某一疾病发病率明显不同时,族间混合(admixtune)研究就提供了评价遗传因素相对重要性的良好流行病学方法[79];③移民研究,当疾病发生率明显不同的人群移居生活在大致相同的环境里,当代移民及其后代某些疾病发病率的改变,有助于比较研究该病的遗传和环境病因。移民不同于群体遗传学的迁移和上述的种族混合,移民与当地居民较少有基因交流,如中国人鼻咽癌发病率居世界首位,尤以广东藉居民为著,当移居世界各地后,其发病率仍比当地居民高出十几倍至数十倍,这说明中国人鼻咽癌的高发具有其遗传因素[22,77]。(2) 研究已知的遗传因素 在这类遗传流行病学研究中,有两类标志可选用:①基因产物作为标志如特殊的血型、HLA抗原,血清蛋白和酶等;②基于DNA直接分析的标志。评价遗传因素在病因中的作用,是以“候选基因(candicate gene)思路为指导,即检测在该病发生中已知或推测起作用基因的遗传学改变,如评价老年性痴呆(AD)与载脂蛋白E(APO E)E4等位基因间的关系,结果表明APO E E4等位基因与迟发性家族AD呈强相关,并显示基因剂量效应关系,即E4纯合子比杂合子高出近一倍的发病率,分别是91%和47%[79]。2、非传统的流行病学研究近年来在癌症遗传因素的研究中已出现了几种非传统的流行病学研究途径。这些方法应用内部的而不是外部的对照组。几种非传统方法的主要特征摘要于表21-7。在实际应用时对上述方法的局限性和适用范围应引起充分的注意[73]。表21-7 几种非传统的流行病方法的特征特征仅有病例(case-only)病例-双亲对照患病亲属对照研究对象对照评价假设效力与局限性病例没有违背暴露和基因型间的相乘关系基因型与暴露间是独立的不能评价暴露或基因型的效应不平衡病例和他的双亲根据双亲基因型的分布基因型与疾病间的关系,也违反相乘关系孟德尔遗传不能评价暴露的效应连锁不平衡家族中第二个病例,先征者与双亲根据孟德尔遗传的等位基因的预期分布疾病与位点间的连锁,也违反相乘的关系孟德尔遗传不能评价暴露的效应,不能评价特殊等位基因3、双生子研究 双生子是研究发病的遗传和环境因素的良好对象。双生子分单卵双生和异卵双生。前者在遗传上同质,后者为异质的;在已完成的在肿瘤的几组研究表明,单卵双生子同时发病的符合率(或一致率),并不是显著高于异卵双生子,这支持了大部分肿瘤属非遗传病因为主的观点;但也有报告指出,少数单卵双生子同时患某种肿瘤如肺癌,甚至病理组织类型、转移部位也都相同;在10对视网膜母细胞瘤单卵双生子中,9对一致发病。从双生子初步研究结果看来,遗传因素在肿瘤发生中的作用,与肿瘤类型和双生子所患肿瘤是否属家族(遗传)性癌有关,因此目前应用双生子研究肿瘤病因的设计仍有待于改进,否则对于象肿瘤这样的复杂疾病,仅有5%左右是遗传的,这就使双生子肿瘤发病符合率降低,很难获得强的遗传因素的病因证据[22,74,77]。4、家系研究获得研究疾病的大量系谱资料,通过分离分析可确定疾病的遗传方式;通过连锁分析可作目的基因的染色体定位。⑴分离分析和综合分离分析如确定了疾病的遗传因素,就需进一步分析疾病相关的基因数目及其遗传方式。一般通过在家系调查基础上分离分析,可确定 疾病相关的基因数目,属显性或隐性遗传方式以及有是否存在性连锁[73~77]。如属多基因遗传,就需要确定在该疾病发生中是否存在主基因(major gene)的效应,所谓主基因是对多基因疾病的易感性起主要作用、外显率较高的基因,余下的易感性变异因素可分为微效的多基因、随机性环境因素和非随机性家族环境因素,这在遗传流行病学研究中多采用综合分离分析(complex segregation analysis)。此时应用较复杂的遗传学模型和统计方法,可获得下述参数的估计值,如基因频率、年龄特异性外显率以及环境因素的效应等[73~77]。(1) 连锁分析当研究确定一个或多个主基因与疾病发生相关时,就应研究这些易感基因在染色体上定位。通常应用基因连锁分析,即检测几个基因位点上的等基因以何种组合上下代传递。根据不同基因间的重组率(θ),推测基因间的相对位置。当θ值为0.5时,表示两个基因位点在减数分裂时可随机组合,提示它们位于不同染色体上;当θ值为0时,表示这两个基因位点相距极近,在减数分裂时没有发生交叉重组,处于完全连锁状态;当θ值在0-0.5之间时,表示这两个基因位于同一条染色体上,之间有不同的距离[77,79]。通常应用lod’s法作连锁分析,此法即对数优势记分法(log odds score method)。假设在已知的遗传模型和某一θ值(0-0.5)下,计算观察家系的似然度(likehvod)与θ=0.5时似然度比值的对数(log值)。若lod值≥3,一般认为有连锁;若≤2,则认为无连锁。由于lod’s法需要知道该疾病基因一些参数,如估计错误则会降低效率,因此近年来越来越多地应用非参数的方法[77,79]。随着DNA技术的发展,在人类不同染色体上越来越多的遗传学标志(基因或DNA多态等)可用作连锁分析,此时评估在高风险家族中研究疾病是否与特殊标志共分离,如存在共分离,则提示一个疾病的敏感基因被定位这一特定染色体上[79]。近来应用全基因组扫描的方法进行疾病基因定位,这种方法需要大量的分子标志,多达300个以上,但这种方法大大提高了发现疾病基因的机会[77]。5、基因与环境相互作用的研究遗传流行病学的中心课题就是阐明遗传与环境因素的相互作用引起人类疾病。通常基因型决定了个体对环境的易感性,而发挥效应的个体基因型又依赖于所处的环境。吸烟在一定代谢酶遗传多态性的个体易引起肺癌就是很好的例证,这将在癌症遗传易感性一章详细讨论。饮酒对心肌梗塞的保护作用是另一个例证。冠心病与高密度脂蛋白(HDL)呈负相关,而与高胆固醇血症呈正相关。胆固醇脂转运蛋白(CETP)可促HDL的转化,因此CETP活性增加使冠心病危险性增加,而酒精对CETP活性有重要的调节作用。饮酒者的CETP/Taq1B多态等位基因B2与血浆HDL胆固醇呈正相关,这样在B2B2纯合子的个体,饮酒则显示对心肌梗塞有显著的保护作用[73,77]。然而如不饮酒这种基因型的个体就不显示有保护作用。因此上述对心肌梗塞有保护作用,是饮酒和B2B2等位基因型共同作用的结果。为研究基因与环境在疾病发生的相互作用,在遗传流行病学研究资料分析时,可将数据列入一个2×4的表中,为简单化起见,将暴露分为有、无两组,易感基因型亦分有无两组,这样以无易感性基因型和未受暴露个体作为参照组,其他各组的优势比(OR值)均能被算出(表22-8)[73]。如将暴露剂量分成若干组,表22-4 在病例对照研究中基因-环境相互作用的分析<TD暴露易感基因型病例数对照数优势比00A00B00OR00=101A01B01OR01=A01 B00/A00 B0110A10B10OR10=A10 B00/A00 B101
首先 自己站在镜子面前,观察两个乳腺的大小、形状是否对称。是否均匀。有没有突起的地方或者凹陷的地方。有没有皮肤不一样的地方,特别是有没有像“桔子皮”一样的地方。双侧的乳头是否在同一水平高低。乳头有否内陷。如是先天性的内陷不在该范围。乳房的皮肤有否红肿,乳头有否糜烂等。如有则立即去医院。安阳地区医院普外科侯荣山 其次 自己要在洗澡时注意观察双侧乳腺,特别是要抚摸,触诊。由外上---到外下---到内下----到内上顺序。看有否肿块,用手指的掌面而不要用手指捏乳房组织。发现肿块后要注意肿块的大小、硬度、表面是否光滑、边界是否清楚、是否与皮肤粘连与胸壁是否粘连。最后 要注意腋窝是否有肿物。有很少的病人,乳腺癌的首发地方是腋窝。女人最怕乳腺癌,所以很重视“防患于未然”,却偏偏用错了方法。专家指出,很多女性至今仍以为自检乳房能早期发现癌信号,结果对乳腺增生过于紧张,真正的肿瘤反倒被疏漏了,这种观念必须被纠正。根据北京、上海等几个大城市的资料,上世纪70年代乳腺癌的发病率是19/10万,90年代是30/10万,最近几年则升高到60/10万。这和欧美国家乳腺癌发病率110/10万越来越接近。此外,我国近十年的乳腺癌死亡率增加了30%。更惊人的是,年轻患者越来越多见。近一年多来仅中山大学孙逸仙纪念医院就收治了十多例二十四五岁左右的年轻人。症状:多以乳房出现肿物为首发症状该院乳腺肿瘤医学部主任苏逢锡教授说,乳房顾名思义就是个房间,房间里有脂肪,有乳腺及乳腺管等,有小叶,势必造成乳房内的凹凸不平。除非脂肪很多,腺体很少,乳房摸起来才会像棉花团一样。因此,有些人的乳房摸起来是斑块状,有些人是沙粒状,还有人是鹅卵石状,都可以是正常的生理现象,也就是所谓的乳腺增生。那么,如何才能辨别乳房肿物是癌变的征兆呢?首先,注意双侧乳房的对称性,如果两侧乳房对称部位均可摸及东西如增厚块和所谓的“肿物”,一般是生理现象;其次,注意乳房变化与月经期的关系,如果月经前乳房出现所谓的“肿物”,而经后可以消失的,则可能也是生理现象。再次就是前后对比,即以前乳房内没有的东西,现在摸到,则要格外小心。当然如果乳头流水和凹陷,更要去看乳腺专科医生了。总之,乳房内较早期的可疑病变,一般都要通过器械如乳腺X线照相及B超等工具才能进一步明确是否是肿瘤。此外,90%以上的人因为乳房疼痛来看病,只有3%-5%是乳腺癌。所以说,乳腺癌一般是无痛性肿瘤。高危人群:来月经早、绝经晚的女性易患乳腺癌据苏逢锡介绍,乳腺癌的高危人群主要有三类:一,从年龄看:40-45岁及60-65岁是两个乳腺癌高发的年龄段;二,从家族史看:家里有一个乳癌患者,且发病年龄在35岁以前,可认为是高危家族。家里有2个或2个以上的乳癌患者,或一个是乳癌一个是卵巢癌,其家人也属于高危人群。三,从诱因看:乳腺癌的发生与雌激素有密切关系。因此,性别为女性是高发乳癌的首要因素。此外,肥胖人士、月经来得早、绝经晚及有不典型乳腺增生等的女性也易发生乳癌。发现和预防:越来越多证据证明,自检(自己摸乳房)一般不能早期发现乳腺癌,红外线也不行。早期发现和预防乳腺癌最好的方法是定期参加乳腺普查,即进行乳房B超检查和乳房照片(钼靶检查),最后确诊则必须通过活检(病理性检查)才能下定论。苏逢锡说,乳腺普查的意义在于:早期发现乳腺癌,经过干预降低死亡率。如果在乳腺癌0期就能发现,可能只需要一个微创手术就能消除肿瘤隐患。门诊中常见晚生育、不生育、不哺乳的女性患上乳腺癌,苏逢锡说,这可能与乳房功能没有发挥作用有关。因为乳汁会把乳房陈旧的上皮冲刷掉,每哺乳一次,有害的上皮就少一些,致癌的可能性也小一些。由此来看,女性生育和哺乳能有效预防乳癌,未生育和哺乳女性也鼓励做乳房按摩和物理治疗,帮助疏通乳腺。经常人流对乳房的危害也相当大。终止妊娠会使上升的激素水平突然下降,乳房适应不过来,细胞代谢紊乱,发生癌变的可能性也将增大。 乳腺癌自检的最佳时间是在月经结束一周后,因为月经前或经期由于乳腺生理性充血,腺泡增生和腺管扩张等组织变化,使乳腺组织肥厚,影响检查效果。如果月经周期不规则,最好在每月的同一时间进行自检。 一、 视查 直立镜前脱去上衣,在明亮的光线下,面对镜子对两侧乳房进行视诊(见图1 图2 图3),比较双侧乳房是否对称,注意外形有无大小和异常变化。其异常体征主要包括:乳头溢腋、乳头回缩、皮肤皱缩、酒窝征、皮肤脱屑及乳房轮廓外型有异常变化。 二、触查 举起左侧上肢(见图4)用右手三指(食指,中指,无名指)指腹缓慢稳定、仔细地触摸乳房方法(见图4A,B,C)在左乳房作顺或逆向前逐渐移动检查,从乳房外围起至少三圈,直至乳头。也可采用上下或放射状方向检查,但应注意不要遗漏任何部位。同时一并检查腋下淋巴结有无肿大。 最后,用拇指和食指间轻挤压乳头观察有无乳头排液。如发现有混浊的,微黄色或血性溢液,应立即就医(见图5) 检查右侧乳房方法同上。 三.平卧检查(见图6) 平卧检查时,待检测上肢举过头放于枕上或用折叠的毛巾垫于待检测肩下。这种位置目的使乳房平坦,易于检查,其方法与触查相同。 乳腺癌发现越早,治愈的可能性就越大。每月一次的乳房自查,如发现异常应及时到专科医院做进一步专业检查,以便做到早发现、早诊断和早治疗
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据媒体报道,耶鲁大学经济学教授陈志武去年在北大演讲时,谈到毒黄鳝问题。 他说,当年七月,他到苏州参加会议用餐时,一位科学院环境研究所知名学者对他说:“你们知道如今的黄鳝为什么长得这么快吗?就是因为饲养者用了激素,人吃了黄鳝,这些激素在人体内七、八年还要发挥作用。”陈志武说,听到这话之後,吓得那些与会学者们没人再敢吃黄鳝了。 陈志武还说,“我有一个亲戚是卖豆芽的,他对我说:这些豆芽不能吃,用了激素,本来要五天才能长大的豆芽只要一天就长好了。本村人知道这些,都不去买这种豆芽,都是卖给广州,一卡车一卡车,一夜之间就到了广州的菜市场。” 不仅黄鳝、豆芽,还有广东、香港人最爱吃的大闸蟹,也是用激素喂养的。江苏是中国盛产大闸蟹之地,有600多个蟹场。香港广东的大闸蟹,多是从江苏运来的。香港《壹周刊》去年十月报道说,“香港人喜欢吃大闸蟹,蟹价越来越便宜,几乎成为市民家常便菜。大闸蟹卖得愈便宜,市民吃得愈凶。”大闸蟹怎么越卖越便宜,是大丰收吗? 该刊记者专程到江苏蟹场采访,结果发现,那些大闸蟹都是用激素快速养成的。湖里的大闸蟹一般至少两年才能长到二两以上,但江苏养殖场的大闸蟹,使用激素之后,都是一年蟹,当年下苗,当年养成上市。《壹周刊》的记者把从江苏蟹场买回来的螃蟹送到香港“标准及检定中心”化验发现,蟹肉里不仅有激素,还有多种对人体有害的抗菌素。 江苏使用“高科技”养蟹闻名的“大发水产养殖场”徐场长对香港记者说,“从蟹苗到上市,至少要十种药,例如:氯霉素、土霉素、乙醇、痢特灵、诺氟沙星、恩诺沙星、病毒灵、多西霉素、己烯雌酚等等。”他还谦虚地说,他们比较守本份,福建人更毒,在蟹产卵时喂避孕药,这样母蟹不会变瘦,蟹苗更容易长大。说着,这位蟹场负责人捞出两只大蟹对记者说:“你看看,多凶,不吃药哪有这么凶!”当记者问这么做不是害人吗?这位场长直率地说,“现在的鱼类、家禽类, 哪一样不是药物长大的!”你不这样做,别人做,你还能做生意吗? 香港记者在江苏蟹场看到,“工人将药物搀入饲料,站在船上撒饲料,有如天女散花。”江苏的大闸蟹,多数外销香港、广东,而且使用飞机运,当晚捞蟹,次日上午就运到香港、深圳,下午就上市,晚上香港人就吃到嘴了。那位徐场长透露,为了防止运输途中大闸蟹死亡,他们在捕蟹前再喂一次抗菌素。而24小时后,那些抗菌素就经蟹肉到了港人肚子里。香港记者说,在“大发养殖场”附近路上,随处可见“蟹药店”。他们进去一家,卖药人一下子拿出十多包不同种类的药物,并告诉记者用法:土霉素每百斤饲料搀500颗、痢特灵每百斤饲料搀8两、乙醇每百斤饲料搀9两…… 《壹周刊》记者把从港九、新界、深圳、江苏四个地方买回的12只大闸蟹,送去化验,结果发现11个样本有土霉素,6个样本有氯霉素。土霉素属“过时”抗菌素,因副作用太多,很少使用;而氯霉素属香港违禁物质,因会压抑骨髓功能,影响人体产生血球和血小板,导致贫血、抵抗力下降和凝血困难问题。孕妇吃了含有土霉素的毒蟹,胎儿的骨质会变灰、变脆。 香港记者在江苏了解到,蟹场附近的女性,很多因吃了带毒的大闸蟹而有流产症。在“大发蟹场”附近住的周红梅说,“我生在水边,吃水产长大,怀上三个孩子都流产了。后来医生禁止我吃螃蟹,说里面的药物会对我不利,我照做了,才有了这个小宝宝。” 除了使用激素、抗菌素,江苏的蟹场还使用死猫、死狗、死家禽等喂养大闸蟹。江苏“新群蟹场”被称为“李叔”的负责人的床下就放着两只未剥皮的死狗,还有一堆死鸡鸭。他说,“一星期放一次,蟹特别喜欢吃烂肉!”香港记者看到蟹塘中浮着一只剥了皮的死狗,两只大闸蟹爬在狗上进食。水面的狗血红中带紫,狗头呲牙咧嘴,样子很恐怖。但那位“李叔”却很轻松地从他的床下拖出一只死狗,剥去皮毛,拎着狗腿对记者得意地说:“这是天然饲料,我的蟹营养丰富,从小吃肉,不像别人的蟹从小吃药!”但这些狗都是走私团伙将路上的狗用剧毒氰化钾毒死後,拿来出售的,本身就是毒狗。 养蟹的人说,现在大闸蟹饲料有两种:素和荤。吃素就是喂激素,以及土霉素、氯霉素,金霉素等抗菌素;吃荤就是往蟹塘里扔死狗、死猪、死鸡、死老鼠、死鱼、死虾,这叫“天然饲料”。江苏阳澄湖出产的大闸蟹最出名,但据水产部门统计,阳澄湖的一级大闸蟹,每年只产一万三千只。但去年香港人吃了一千三百万只螃蟹(平均每人吃两只),可见大部份都是冒牌货。江苏淡水研究所工程师唐天德说,现在全中国除西藏外,都说出售正宗阳澄湖大闸蟹,但八成以上是杂种蟹;是毒蟹。 广东人、香港人还喜欢吃乌龟,认为大补。但养殖户用避孕药替乌龟增肥,本来五、六年才长大的乌龟,现在一两年就能上市。香港人和广东人还喜欢吃蛇,但据深圳《晶报》报道,蛇场为了使蛇在短期内份量加重,也喂避孕药。深圳、香港市面出售的蛇,体形肥肥大大的都是食药蛇。 据广州《南方周末》报道,中国每年生产700吨诺酮类(一种抗菌素),但其中有一半被蟹场、蛇场、乌龟场、黄鳝场等养殖业用掉;再加上其他种类的抗菌素,不知总数有多少吨,最后全部转到了香港人、广东人,以至各地中国人的肚子里,不知慢性杀死了多少国人。谁知道这萨斯病是不是这些毒药经毒动物再转化到人体后产生的呢?专家们不是说这种病毒以前只在动物体内产生过吗。 这些毒螃蟹、毒蛇、毒黄鳝、毒乌龟等,只是当今中国掺毒食品的巨大冰山一角。在中国人突然有了发财致富的机会、却又处于一个无法无天的道德真空(既无宗教信仰,传统伦理也全部沦丧)状态下,那种不顾一切赚钱的欲念,可以诱发出人性中最冷漠、最恶毒、最疯狂的部份。像往西红柿、葡萄等水果上撒药、涂色以增加鲜亮等,都根本不足一提了。在这种情况下,中国的食品检验制度又远远不完善,同时人为的漏洞比大闸蟹还多。例如香港记者曾在江苏蟹场问那位徐场长,“国家有没有禁止或者化验标准?”徐场长毫不忌讳地说,“笑话,你不了解国情吧!放药多少上市测试也没个准,他高兴就放行,不高兴,再干净也没用!” 当年第一个吃螃蟹的人,被称为最勇敢的人。但今天,敢吃中国大闸蟹的人,还是世界上最勇敢的人。