由丽水市劳动人事局、丽水市人才委、丽水市委组织部、丽水市卫生局联合开展的丽水市首席专家岗评选,经邀请省内外有关专家评审,丽水市人民医院血液科被评委丽水市首席专家岗,这标志着丽水市血液病治疗的最好学科诞生了,他就是丽水市人民医院血液科,这是继去年被浙江省卫生厅评委最美天使学科后,市人民医院血液科又获殊荣。在确定首席专家岗后,市劳动人事局等4局委再次向全省招聘首席专家,丽水市人民医院血液科教授、硕士研究生导师方炳木再次摘取桂冠。
历经7年的磨练,血液科从院内最差的学科神速的发展为浙中区域最具真正实力的血液病学科!他们团队创造了就诊病人数第一;年业务量第一、团队技术力量第一(学历、学位、临床处置能力、学术头衔和学术影响力)、创造了多项区域内第一的科研课题、科研成果、教学项目。充分展示了丽医人的吃苦耐劳、团结励志、发疯图强、不畏险阻、越挫越勇的拼搏精神!拥有研究生学历和学位的方炳木主任、江锦红主任与团队成员同心协力,学科带头人以精湛的技术、和蔼的姿态折服病友,以厚实的业务功底、宽仁的胸怀引导队员,以不断提升自身品味和价值的方式突显学者的风采,团队成员忘我工作,他们没有假日,没有补休,夜班下来接着上白班。一篇“我的造血干细胞移植心路历程”写出了血液科一名普通医师成长的心声;一幕幕全体医护人员持续加班3月至深夜1-2点的整理资料的感人画面;一张张疲惫却微笑着穿梭在拥挤的病床边的天使容颜仍然浮现在眼前。正是因为全体血液学临床和实验室团队成员的如此努力,这个团队医护团结、医疗安全;这个团队埋头苦干、科、学、研齐头并进;这个团队深知医疗无小事、安于默默在一线耕耘;这个团队揽括了14年浙中相关专业所有常委头衔,被省同行称为无冕之王;这个团队收获了浙江省中医药科技进步二等奖、主任方炳木获丽水市拔尖人才、绿谷特级名医、江锦红、刘永华等多人入选丽水市医坛新秀培养对象等殊荣,收获了温州医科大学临床硕士生导师、多人收获硕士学位等成绩,医疗业务、救治病人数再攀新高峰!江锦红主任、徐叶慧护士长被推荐为2014感动丽医年度人物。
持续/反复发烧或是淋巴瘤“信号" “常规治疗一周仍然持续发烧,也是淋巴瘤的‘信号’之一,需及时到医院确诊。淋巴瘤已跃居中国常见恶性肿瘤的第八位,每年新发病例约8.4万,死亡人数超过4.7万,且发病率以每年5%的速度上升。 淋巴瘤是我国常见的十大恶性肿瘤之一,多见于中青年,男性患者多于女性。淋巴瘤的种类亚型很多,除了头发、指甲外,身体各个部位都可能生淋巴瘤。根据肿瘤细胞构成不同,可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。其中,非霍奇金淋巴瘤约占中国淋巴瘤患者的80%以上,已成为发病率增长最快的血液系统恶性肿瘤。非霍奇金淋巴瘤的发病在各个年龄都有可能,一般在55岁以后发生率会明显上升。而霍奇金淋巴瘤的发生则呈现双峰状态,其好发于20至30岁的年轻人以及65岁以上的中老年人。 对于淋巴瘤发病率逐年增高的原因,中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授分析认为,压力大、生活节奏快、生活不规律等引起的免疫功能紊乱,是淋巴瘤患者快速增加的关键因素。“免疫系统就像人体的‘军队’,及时清除身体内发生突变或癌变的细胞。一旦免疫功能出现紊乱,癌变细胞就有机可乘”。 石远凯介绍说,由于恶性淋巴瘤的表现比较隐匿,不容易被察觉,但早期还是有些表现值得警惕,比如:无明确原因的进行性淋巴结肿大、胃不舒服欲吐、淋巴结肿大、发热时有好转但经常复发,或者长期低热、周期性发热,伴有皮痒、多汗、消瘦等,应及时到医院检查,以免延误病情。“由于淋巴瘤多数发生在浅表,若能早期发现肿块或症状,应在自查后及时上医院。恶性淋巴瘤虽已成为目前治疗和预后较好的恶性肿瘤之一,但早期发现、早期诊断和早期治疗,仍是治疗恶性淋巴瘤的最佳战略。”石远凯如是说。 淋巴瘤并非绝症,早诊早治+标准规范+坚持不懈,完全可以获得治愈。除了早发现、早确诊之外,分型是否准确,首次治疗是否规范,是决定淋巴瘤能否有效控制并最终得到治愈的关键。石远凯强调:“90%的淋巴瘤复发和转移主要发生在头5年内,因此,定期随访非常重要。”
丽水市人民医院血液科 (供学习)(一)治疗治疗原则应该标本兼顾,祛因为主、因果兼治。1.去除病因 祥询病史、细察病情、积极治疗原发病,阻断内,外源性促凝物质的来源,是预防和终止DIC的关键,例如积极有效的控制感染,尽早娩出胎儿,胎盘和清除子宫内容物,抗休克,甚至切除子宫,产科胎盘早剥,胎死宫内,感染性流产,出血性休克等易诱发DIC,故在积极预防原发病的基础上,须加深对易发病的认识,与此同时应注意防治酸中毒,改善缺氧,预防溶血。2.改善微循环 改善微循环的灌流量是防治DIC的先决条件,首先应补充血容量,保持微循环血流通畅,适当补充复方乳酸钠液,全血和葡萄糖(右旋糖酐液),增加血容量可解除小动脉痉挛,降低血液黏稠度,高凝状态,促使凝聚的血小板,红细胞疏散,特别是右旋糖酐有修复血管内皮细胞的作用,但右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)分子量4万,虽扩容疏通微循环效果好,但有严重出血倾向时,以选用中右旋糖酐70(分子右旋糖酐)为宜,在补充血容量的同时也要注意纠正酸中毒和水电解质失衡,避免应用一切促血液凝固的药物,如血管收缩药和大剂量肾上腺皮质激素,因大剂量有抑制网状内皮系统的作用。3.肝素的应用 肝素是常用而有效的抗凝剂,作用是阻断凝血过程,防止血小板凝血因子消耗,但对已形成的微血栓无效。(1)适应证:诊断明确的DIC,病因不能迅速控制时,应立即使用肝素,越早越好,应用在血液呈高凝状态,有下列症状结合化验室检查,在症状出现10min,1h内用肝素效应最好。①血小板下降150×109/L(100X109国内??)以下,皮肤出现出血点或瘀斑。②血液呈高凝状态,静脉取血血液黏滞,血压下降。③顽固性休克,休克与失血不成比例。④血小板和凝血因子,纤维蛋白原迅速下降,持续性血管内凝血。⑤凝血因子消耗引起的持续性出血不止,出血不见凝血块。(2)禁忌证:①有显著的出血倾向或潜在的出血病。②结核空洞出血,溃疡病出血,有出血倾向的严重肝病或高血压脑病。③手术后短期内,或有巨大的出血创面未曾完善止血。④弥散性血管内凝血已过渡到纤溶亢进阶段。(3)产科并发症中肝素的应用:结合产科DIC多发生于分娩过程,产后有巨大的胎盘剥离面,是否适用肝素,根据国内外文献的总结报道,对前述诱发DIC的几种产科并发症有以下见解。①胎盘早期剥离:其主要症状为显性和隐性出血,多发生于高血压产妇,严重病例胎死宫内,胎死宫内的百分率国外为0.12%,北京妇产医院为0.17%~0.23%,血小板减少,低纤维蛋白原血症,国内外一致认为在大量输血,输新鲜冷冻血浆可增加凝血因子,提高纤维蛋白原,尽快结束分娩,胎儿,胎盘晚出后,凝血因子可自然恢复正常,无须应用肝素以免加重出血,国外报道10U新鲜冷冻血浆输注,可提高纤维蛋白原1g/L,但也有在未娩前给小剂量肝素25mg未增加产后出血的报道。②胎死宫内:1959年Pritchard报道,胎死宫内滞留子宫4周以上,发生低纤维蛋白原血症者几乎占25%,所以在死胎病灶清除之前,应输注肝素,待纤维蛋白原恢复正常再引产清除胎物。③感染性流产和流产:感染性流产主要是积极控制感染后清除子宫内胎物,DIC可自然消失,各种流产包括中期妊娠引产,发生DIC的原因与采取的手术措施有关,据美国加州一个工业城市Ingwood医院(1980~1981)的报道:吸引刮宫DIC发生率为8/10万,扩宫清除胎物刮宫DIC发生率191/10万,高张盐水引产DIC发生率为658/10万,我国虽无详细统计数字报道,据北京医学会北京几家大医院的统计(1983),虽高张盐水引产早已废弃,但芫花和天花粉蛋白(天花粉)引产也有DIC发生,中妊DIC发生率明显高于早期吸宫流产。④休克:产科较多见是出血性休克,一旦发生DIC则形成恶性循环,特别是酸中毒抑制心,脑功能和抑制肝素的活性,治疗积极纠酸补充血容量,输注新鲜冷冻血浆,阻断恶性循环,肝素在酸中毒时需加大量。⑤羊水栓塞:虽然不常见,但病死率可高达80%,主要症状是突然呼吸困难,寒战,休克,出血与休克的程度不成比例,国内外一致主张尽快应用肝素,于症状发作后10min内应用效果最好,症状典型可不等实验室结果,如应用肝素后,出血仍不能控制,应切除子宫阻断凝血活素的来源抢救患者,北京妇产医院曾为1例血压0的产妇,在产房就地施子宫切除术,挽救了病人,并经文献统计羊水栓塞DIC及时应用肝素增高存活率。(4)肝素的用量和用法:一次量可按每千克体重0.5~1mg计算[每(mg)相当于125U],静脉滴注可立即生效,但有效时间短,需持续静脉滴注或每4~6小时给药1次,以保持有效的抗凝水平,24h用量可在200mg左右,首次用肝素50mg加入葡萄糖液100ml,静脉快速滴注后即以100~200mg加入葡萄糖液或等渗生理盐水1000ml内缓慢滴注,维持24h或采用间断静脉滴注,产科DIC因多发生在分娩过程,在胎儿,胎盘和稽留胎物娩出后,外源性促凝物质清除,凝血现象可自然缓解,故肝素多采取间断滴注,在无化验室结果前首次可采取半量25mg滴注,肝素一般在4~6h排泄,但在肾损害者,其半衰期可延长,使用过程要求凝血时间维持在15~30min之内,若凝血时间延长则须根据延长时间决定延长间隔时间或减量停用,否则一直应用到病情好转,出血停止,血压稳定方可逐步停药。肝素主要的不良反应是出血,1996年加拿大Turpie医师在第二界长城国际介入性心脏病研讨会上报道,肝素出血的不良反应是因肝素与血小板结合并抑制其功能,除此之外因肝素与大量的血浆蛋白结合,降低了与抗凝血酶Ⅲ的结合,这种与血浆蛋白的非特异性结合是肝素没有良好的剂量效果关系和病人对肝素耐药的主要原因,肝素亦与内皮细胞和巨噬细胞结合,是肝素清除的剂量依赖机制,所以肝素存在明显的局限性,而现在试用开发的低分子量肝素与血浆蛋白,内皮细胞,血小板结合的少,其清除机制不具有剂量依赖性,所以它比肝素具有更好的剂量效果关系,因此其出血的不良反应很少,期待低分子量肝素早日推广使用。目前低分子量肝素尚未推广使用,肝素没有直接的抗凝效应,需与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合发挥抗凝作用,如患者体内原有ATⅢ水平较低或在DIC病程中明显消耗,则影响肝素的效应,故应补充新鲜冰冻血浆的滴注,其内含ATⅢ量颇丰可与肝素协同作用,如发现所用肝素过量,可用硫酸鱼精蛋白(鱼精蛋白)对抗,1mg硫酸鱼精蛋白(鱼精蛋白)静脉注射可对抗1mg肝素。疗效观察,最简单的判断方法是血小板计数的动态检测,或动态监测ATⅢ水平。4.抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)治疗DIC患者由于ATⅢ消耗,处于低水平,单纯ATⅢ疗法1600~3000U/d,2天可以取代肝素的治疗,肝素与ATⅢ联合治疗有出血的不良反应。5.活性蛋白-C复方乙酰水杨酸(APC)肝功能受损,感染,可使复方乙酰水杨酸(APC)水平下降,细胞因子如TNF使PC活性下降,复方乙酰水杨酸(APC)可以抑制慢性和急性凝血,纤维蛋白溶解活性,复方乙酰水杨酸 (APC)5000~10000ug/d,2天,对胎盘早剥并发DIC有效,复方乙酰水杨酸(APC)是治疗DIC安全有效,有益的药。6.抗血小板凝聚药物 前已述及右旋糖酐可降低红细胞和血小板的黏附和凝聚,因其带负电荷,一般用量不要超过1000ml,双嘧达莫(潘生丁)有解血小板凝聚的作用,抑制血小板二酯酶的活性,常用剂量为200~400mg/d,但抗DIC血小板凝聚使用大剂量600mg滴注为宜,也有人认为可能是此药有增强依前列醇(内源性前列环素)的作用,与阿司匹林合用量可减半,现阿司匹林主张用小剂量60~80mg/d,主要阻断血栓素的产生而对PGl2合成酶无影响,大剂量两者都要受到抑制,因血栓素环氧酶对阿司匹林的敏感性高于前列环素环氧酶。7.补充凝血因子 消耗性低凝血期是补充凝血因子的适当时机,是产科常输注的血液成分。(1)输新鲜血和新鲜冰冻血浆:输新鲜血或库存血不超过3天,除补充血容量,还能补充DIC时所消耗的多种凝血因子,但在抗凝的基础上输血效果最好,先与肝素化或外源性促凝物质已除去如胎盘早剥已分娩,新鲜冰冻血浆在扩容方面优于血是因为无细胞成分又含多量抗凝血酶Ⅲ,可与肝素协同抗凝阻断凝血因子继续消耗,无加重凝血之虑。(2)纤维蛋白原:当DIC出血不止,纤维蛋白原下降至1.25~1g/L时,可输注纤维蛋白原,输注纤维蛋白原2g可提高血纤维蛋白原1g/L,若输注凝血酶原复合物以不少于400U为宜,但缺乏Ⅷ因子,有时需加用Ⅷ因子制剂和输注血小板。(3)输血小板:如血小板降至50×109/L,而出血明显加剧,可输浓缩血小板,每500ml新鲜血分离出的血小板为1U,每单位血小板输注,可提高血小板7500μl。(4)冷沉淀物(cryopreacipitate):内含凝血因子Ⅰ,Ⅴ,Ⅷ,ⅩⅢ,每单位可增加纤维蛋白原100mg/L,并可提高Ⅷ因子水平,但血制品有传播肝炎,艾滋病的危险,特别是纤维蛋白原制品应与注意。8.抗纤溶剂的应用 适用于DIC晚期,继发性纤溶期,当继发纤溶亢进已成为出血的主要原因时,可在肝素化的基础上使用抗纤溶药物,优球蛋白溶解<120min可单独使用,临床常用的抗纤溶制剂有以下4种:(1)抑肽酶(aprotinin):是一种蚓激酶(天然蛋白水解酶)的抑制币剂,分子量6512,现在市售的抑肽酶浓度和活性,以激肽释放酶失活单位(KIU)表示。抑肽酶的应用不仅减低凝血因子的消耗,而且可以预防因凝血和纤溶系统被激活所发生的继发性出血,国产胰蛋白酶(抑胰肽酶)(trasylol)的首次剂量为8万~12万U,静脉注射,以后每2小时静脉注射1万U,直至出血停止。(2) 氨甲环酸(止血环酸):氨甲环酸(止血环酸)可与纤溶酶原形成一可逆性复合体,从而使纤溶酶原结构上发生变化,阻止纤溶酶的形成,大剂量时可直接对抗纤溶酶活性,抑制纤维蛋白和纤维蛋白溶解,对胰蛋白酶和纤溶酶有直接作用,所以其抗纤溶作用,强于氨基己酸(6-氨基己酸)6~10倍,氨甲环酸(止血环酸)常用剂量为0.5~1.0g/次,每天静脉输注2~3次,出血情况好转可改为口服每次0.5~1g,3~4次/d,肾功能不全者,应适当减量。(3) 氨基己酸(6-氨基己酸):最早合成的抗纤溶制剂分子量131,止血作用较氨甲苯酸(止血芳酸)弱,初用量4~6g加在50%葡萄糖液和生理盐水100ml内,15~30min内滴完,维持量每小时1g,依病情而定其维持时间,每天量不超过20g为宜,口服每次2g,3~4次/d。(4) 氨甲苯酸(止血芳酸)(p-aminomethyl benzoic acid,PAMBA):抗纤溶效应较EACA强3倍,毒性较低,不易形成血栓,排泄较慢,用药24h内70%以原有形式从尿内排出,30%无活性代谢产物排出,静脉用量再次0.1~0.3g加50%葡萄糖液或生理盐水10~20ml稀释,缓慢静脉推注,然后以0.1g维持,天用量不超过0.6g,口服3次/d,每次0.25~0.5g。纤维蛋白溶酶和凝血酶都属于双链丝氨酸蛋白分解酶,两者分别作用于纤维蛋白和纤维蛋白原的特定部位,当凝血因子Ⅶ被激活时,通过内源性凝血系统使血液凝固,又可能通过激肽酶而致纤维蛋白活性增强,凝血酶和溶血酶几乎同时产生,持平衡状态,但在DIC的过程中既有凝血亢进,也有纤溶交错亢进,而失去正常的平衡状态,故在应用肝素抗凝需在DIC早期高凝期,不要因有出血而失去控制凝血的良机,切不可使用抗纤溶制剂止血,加重纤维蛋白沉积。 方炳木(整理)
丽水市人民医院血液科 (供大家学习) PBSCT Periphery blood stem cell transplantation 摘要:外周血造血干细胞移植(PBSCT)是造血干细胞移植的一种,又分为自体PBSCT和异基因PBSCT。本文就外周血干细胞/祖细胞的检测方法、常用的动员方法以及自体PBSCT中的净化问题,异基因 PBSCT与异基因骨髓移植的优劣和非血缘PBSCT做一个简要介绍。 一、 概要 近几十年来,随着临床与实验血液学及相关学科的迅速发展,特别是对造血干细胞特性及造血与调控的深入研究,人们对移植免疫学的深入认识,人类白细胞抗原(HLA)配型技术的进展、血液制品及抗生素等支持疗法的进展、全环境保护治疗的应用特别是血细胞分离机及多种造血细胞生长因子的广泛应用,极大的推动了外周血造血干细胞移植的迅猛发展,现已成为治疗白血病、部分恶性实体瘤等的主要治疗方式之一。 目前,造血干细胞移植按造血干细胞来源可分为 (1)骨髓移植 (2)外周血造血干细胞移植(PBSCT) (3)胎盘/脐带血造血干细胞移植。 按移植物免疫学特征可分为 (1)自体移植(auto-SCT) (2)异基因移植(allo-SCT) (3)同基因移植(syn-SCT) (4)异种移植(Xeno-SCT)。 外周血造血干细胞移植(PBSCT)是造血干细胞移植中的一种,又可分为自体PBSCT(auto- PBSCT)、异基因PBSCT(Allo-PBSCT)。主要通过采集经过动员后的外周血中的造血干/祖细胞作为移植物移植给受者,使其建立起正常的造血与免疫功能,与骨髓一样,采集到的外周血中的血细胞成分包括各类造血祖细胞、各个分化阶段的血细胞及成熟的血细胞。 二、 外周血造血干细胞移植历史 早在60年代初期,人们在为化疗后的细胞减少患者输注人体的细胞时,偶然发现在输注慢性髓性白血病(CML)患者外周血后出现一过性ph染色体阳性细胞,从而提示外周血中含有造血干细胞。1975年Richman发现化疗后恶性实体肿瘤患者化疗后,外周血中造血细胞集落形成细胞呈一过性增加。1977年Goldman等对CML患者采集未经动员的外周血造血干细胞并冷冻保存,在患者急变后行的外周血造血干细胞移植,开创了外周血造血干细胞移植的先河。1980年Rich为一例严重联合免疫缺陷患者进行异基因外周血造血干细胞移植。80年代后期,随着血细胞分离技术的改进,造血细胞因子(如 G-CSF、GM-CSF)的临床应用,造血干细胞的迅速发展,PBSCT得以迅速发展。我国在 1989年首先开展了auto-PBSCT,1996年成功开展了异基因外周血造血干细胞移植。 三、外周血造血干/祖细胞的检测方法 采集、输注足够数量的造血干/祖细胞是保证PBSCT成功的重要环节。因此,准确评价采集物中造血干/祖细胞的数量也是PBSCT中的关键问题之一。 1、造血细胞体外集落形成单位的测定 通过体外半固体培养的方法测定造血干/祖细胞集落形成单位。常用的为粒-单系集落形成单位(CFU-GM,colony forming units-granulocyte-macrophage),目前多采用甲基纤维素法测定。简而言之,将采集到的单个核细胞(MNC)洗净两次,培养细胞数以2X103- 2X104个为宜,在0.8Gv/v甲基纤维培养体系中,加入小牛血清,适合浓度的细胞因子(GM-CSF),也可加入其他细胞因子(如IL-5,IL-6,SCF等)如要培养CFU-mix,可加Epo、Tpo 等,在CO2培养箱中培养14天,计数集落数。通常PBSCT所需CFU-GM数为≥2X105/kg。 2、Long-term culture-initiating cells(LTCIC)的测定 将采集的MNC与骨髓基质细胞共同培养、培养4到5周,然后再行甲基纤维素法培养,计算出 LTC-IC,LTC-IC是能够检测到最接近造血干细胞的早期祖细胞检测方法。改良的LTC-IC培养方法将培养时间延长8周,可以得到更为接近造血干细胞的祖细胞。由于LTC-IC培养时间长,操作繁琐,目前临床较少作为PBSCT时检测造血干/祖细胞的方法。 3、CD34+细胞测定 CD34是80年代中期发现的一种细胞表面分子,在未成熟的造血细胞及所有具有造血潜能的集落形成细胞上表达。CD34+细胞在正常人骨髓MNC中约占1-4%,未经动员的外周血MNC中约为0.2%,动员后的外周血MNC中可达1%。临床应用结果证明,输入一定量的CD34+ 细胞,可长期重建造血。同时输入的CD34+细胞数同移植后造血植活速度呈正相关。最近有报道认为CD34-细胞可能更接近造血干细胞,但目前临床上仍采用已被实践证明的 CD34+细胞数作为造血干/祖细胞的测定指数。 由于CD34+细胞在骨髓、外周血及脐带血中含量均低、加之影响测定结果的因素较多,如标本制备过程中是直接标记全血,还是MNC,是否洗涤,CD34抗体种类的不同及分析方法差异等均可影响CD34+结果,造成测定结果的准确性和可重复性较差。 基于上述原因,国际上已提出几种标准化方案。其中之一是国际血液治疗与移植工程方案(ISHAGE),采用4个参数:CD34-PE、CD45-FITC、SSC和FSC,用累积设门法分析,检测量少, 75000个CD45+细胞及100个CD34+细胞。 另一种为三色方案,引用一种称为7-AAD的核酸染料除去死细胞、另外两种荧光分别为CD14- FITC和CD34-PE,同时设同型对照,依据FSC和SSC确定有核细胞。其商品化试剂盒为Procount,该试剂盒不但可测出CD34+细胞占有核细胞的百分比、还可测出CD34+细胞绝对数。北京大学人民医院用Procount检测脐带血和外周血CD34+细胞,可极大减少在处理技术与分析中人为误差,是一种较好的CD34+测定方法。 四、外周血造血干细胞的动员 在稳定的造血情况下,人外周血中仅有少量造血干/祖细胞存在,不能满足PBSCT的需要,因此,如何增加外周血造血干/祖细胞数量, 即动员出足够数量的造血干/祖细胞,保证PBSCT成功、是PBSCT技术中的重要环节,也是PBSCT有别于骨髓移植之处。 常用造血干细胞的动员方法: 1、化疗药物 骨髓抑制性细胞毒药物化疗后,在骨髓造血功能恢复期,外周血造血干/祖细胞呈一过性增加,此时用血细胞分离机可采集到足够数量的造血干/祖细胞。常用于许多恶性肿瘤性疾病auto- PBSCT的动员。该方法是第一种被临床广泛应用的外周血造血干细胞动员方法。又分为大剂量单一药物和联合用药两种方式。(1)单一药物中以大剂量环磷酰胺为最常用的方法,通常为4- 7g/m2。此外还有大剂量足叶乙甙、阿糖胞苷等;(2)联合化疗,也是一种常用的动员方法。根据不同疾病选择相应的联合化疗方案,如AML患者采用TAD方案(柔红霉素+阿糖胞苷+6-巯鸟嘌呤);多发性骨髓瘤的CAVB方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松);淋巴瘤的CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)等。 上述方案各有优缺点,如单一药物方法,骨髓抑制强度大易引起因白细胞减少造成的感染、血小板减少引起的出血。同时单一化疗可能不利于原有肿瘤疾病的巩固治疗。联合用药时骨髓抑制的强度不等,有可能动员不出足够数量的造血干/祖细胞、从而造成动员失败。总之,化疗药物动员外周血造血干/祖细胞时,其化疗方案需达到足够强的骨髓抑制程度,才可保证动员的成功;而对于那些接受过反复多次化疗或其他因素所致的骨髓功能衰竭者,往往动员不出足够数量的PBSC。此外,该方法动员效率不高、常需分离3-4次,且本身副作用较大,目前临床上还很少使用。 2、造血细胞刺激因子 80年代以来,人们发现许多造血细胞刺激因子,包括集落刺激因子(如G-CSF,GM-CSF,M- CSF)及IL-3、IL-6、IL-8、SCF等,具有更强的PBSC动员作用,具有毒副作用低、动员效率高的特点, 是目前临床上不可缺少的动员方法,主要用于Allo-PBSCT对健康供者的动员及部分恶性肿瘤患者。 常用的动员剂为G-CSF,在健康供者动员中, 以剂量5-16ng/kg的G-CSF, 连续供给5-6天, 采集 l-3次、即可采集到足够数量的PBSC。此外, 单独应用GM-CSF或G-CSF、GM-CSF联合也有临床应用的报道,以G-CSF动员方法最为常用。 3、化疗联合造血细胞刺激因子 该方法是前述两种方法的结合,是目前临床上Auto-PBSCT治疗恶性肿瘤患者最为常用的动员方法。其优点在于既可通过化疗药物进一步杀灭体内残存肿瘤细胞, 又可动员出更多数量的PBSC, 特别是采用增加环磷酰胺剂量的CHOP方案联合G-CSF的动员方法,已成为动员淋巴瘤患者PBSC的最为常用的方法。 五、Auto-PBSCT Auto-PBSCT的原理与自体骨髓移植相同,其实质是大剂量化疗杀灭体内的肿瘤细胞,同时也将骨髓造血系统摧毁,再将大剂量化疗前采集的PBSC回输给患者本人。Auto-PBSCT的PBSC来源于患者本人,不受HLA配型相和供者的限制,移植后无GVHD等并发症。因此移植相关死亡率远低于Allo- PBSCT,小于10%,目前主要适用于对放/化疗敏感的恶性肿瘤患者。如淋巴瘤、急性白血病、部分恶性实体肿瘤(乳腺癌、卵巢癌、肝癌、神经母细胞瘤),此外非恶性疾病、严重自体免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。据IBMTR统计,在接受Auto-PBSCT治疗病种,淋巴瘤占第一位,其次是急性白血病。 Auto-PBSCT与自体骨髓移植相比,具有如下优点:(1)采集比较方便,采集PBSC时无需麻醉,也无需多部位穿刺骨髓抽髓引起的痛苦。(2)对于部分侵犯骨髓的患者和多发性骨髓瘤的患者,由于骨质破坏或肿瘤细胞浸润骨髓,及骨盆局部放疗等原因无法采集骨髓时,可采集PBSC。(3)移植后造血功能恢复快,移植后感染、出血等并发症少,减少了抗生素和成分输血的应用,降低了移植相关死亡率。缩短了住院时间,节减了费用。(4)与骨髓相比,外周血中肿瘤细胞混入的少。有资料显示,对多发性骨髓瘤、淋巴瘤及一些实体肿瘤患者采集的PBSC中检测结果表明:虽然采集的PBSC中并不能完全避免肿瘤细胞的污染,但其检出率低于骨髓。最初人们曾设想PBSC中肿瘤污染少,Auto-PBSCT可降低复发率。但现有资料表明Auto-PBSCT后的复发率并不比自体骨髓移植少。 Auto-PBSCT的最大问题是移植后复发率高,是导致移植失败的最主要原因。因此,如何降低移植后复发率,是提高Auto-PBSCT长期生存率的关键所在。除了加强移植前的化疗以减轻肿瘤负荷,改进预处理方案,以便最大限度地杀灭体内残存的肿瘤细胞,及体内净化外,对移植物的体外净化进行了大量研究工作。体外净化的方法包括阳性选择和阴性选择,前者是筛选出造血干/祖细胞,也就是CD34+细胞选择,后者为去除采集物中的肿瘤细胞。 目前研究的方法较多,但临床应用的方法较少。 1、物理学方法: 根据肿瘤细胞和正常造血细胞之间的大小、密度、对温度的敏感性等物理学特性达到净化的目的,包括密度梯度离心、冷冻、淘洗、高温等方法。由于净化效果不佳,现已较少采用。近来采用光敏剂(MC-450)可杀灭肿瘤细胞4-5个对教级,对正常造血细胞杀伤少,是一种有前途的净化方法。 2、药物: 利用某些药物对肿瘤细胞和正常造血干细胞的杀伤存在较大差异的特点,如4-羟环磷酰胺(4-HC)等,有作者比较了经4-HC净化与非净化自体骨髓移植治疗急性髓性白血病的疗效,前者实际无病生存率为51%;后者仅为32%。此外,EBMTR报道了经磺乙硫环磷酰胺(Mafostamide, MFD)净化自体移植治疗淋巴瘤疗效优于未净化的自体移植。为减少净化药物对正常造血细胞的影响,人们尝试应用细胞保护剂配合细胞净化。如Amifoscine是一种磷酸化氨基脂类原药,经碱性磷酸酶磷酸化后生成活性代谢产物,它能够选择在正常细胞中聚集,增加4-HC或MFD对肿瘤细胞的毒性,采用上述方法配合净化,移植后可缩短造血恢复的时间。其他用于净化的药物还有足叶乙甙、维拉呱咪等。 3、免疫学方法: 是目前研究的重点之一,它是采用针对肿瘤细胞与正常造血细胞表面抗原的差异,将肿瘤细胞特异性抗体选择性结合在肿瘤细胞上,加以清除。常用的有(1)补体依赖的细胞毒法:单抗与相应靶细胞结合后再加入补体,通过激活补体经典途径使靶细胞溶解破坏,达到净化目的。有文献报道,采用多种B细胞单抗(CD9、CD10、CD19、CD20)或T细胞抗体(CD2、CD3、CD4、CD5等)联合补体体外净化骨髓治疗急性淋巴细胞性白血病,3年DFS为41%,未净化组为26%。此外,有作者应用 AML-223(抗CD14单抗)加免疫补体净化治疗急性髓性白血病,取得了与Allo-骨髓移植相似的疗效。(2)免疫毒素介导的细胞毒法,此法是将特异性抗体与细胞毒素(蓖麻毒素)结合制成免疫毒素,即有强大的杀灭肿瘤效应,又有特异性。(3)免疫物理法,用单抗包被微球体或金属颗粒,标记靶细胞后使细胞密度增加或产生磁性、再通过沉淀或磁场吸附方法清除靶细胞。上述方法各有利弊,目前临床上主要用于淋巴细胞性疾病的净化。 4、CD34+细胞选择法: 除部分造血系统恶性肿瘤外,其他绝大部分恶性肿瘤不表达CD34抗原。 通过选择CD34+细胞达到去除肿瘤细胞的目的。现已成为一种新的较有前途的体外净化方法,常用的有亲和柱层析,分离和免疫磁珠法。通过特异性识别、俘获及洗脱分离得到 CD34+细胞。(1)亲和柱层析是将预分选的采集物生物素化(biotinglated)的抗 CD34抗原的单抗一起孵育,然后洗去未结合的抗体,通过抗生物素蛋白包被的聚丙酰胺柱的亲和柱,使CD34+细胞留滞在柱内的聚丙酰胺表面上,再经机械摇动,冲洗出 CD34+细胞。Cellpro公司生产的CD34+细胞分选仪就是基于这种原理设计的,现已应用于临床不但可以做自体净化,亦可在Allo-PBSCT中去除T细胞。(2)免疫磁珠分离法:将 CD34单抗标记细胞后,直接或间接与超顺磁性微球连接、通过强磁场中的过滤柱时,阳性细胞被吸附,阴性细胞被滤掉。近来,为克服原来磁性微球大的缺点(直径45um),研制出了纳米微粒作为固相收集CD34+细胞。通过将采集物与抗CD34抗原的单抗结合,细胞特异地被超顺磁铁-葡聚糖纳米(直径50nm)微球结合,使CD34+细胞与纳米微球形成复合物,再通过一个永久磁铁诱导的强磁场过滤柱,分离出CD34+细胞。Amgen公司研制的 CliniMACS系统就是这种应用于临床的装置,其CD34+细胞回收纯度>95%, 回收率67% 以上。 六、Allo-PBSCT 自1989年Allo-PBSCT治疗急性淋巴细胞性白血病获得成功以来,因其具有采集外周的造血干细胞无需麻醉、简单易行、移植后造血功能恢复迅速等优点,日益受到人们的重视。虽然Allo-PBSCT具有上述优点,但在目前尚不能取代Allo-BMT。我国于1995年成功进行Allo-PBSCT。 1、健康供者外周血的造血干细胞动员与安全性 对健康供者的PBSC动员常用剂量为10ug/kg/天,虽然CD34+细胞的动员效率与G- CSF剂量有关,但超过10ug/kg/天并不能使得CD34+细胞增加很高。目前欧洲造血干细胞移植协作组(EBMT)和美国国家供者计划(NMDP)都建议G-CSF用量为10ug/kg/天。通常G-CSF给药4-6天,CD34+细胞在第5或第6天达峰值(peak),第7天以后,CD34+细胞有下降的趋势。因此,目前多在第4-6天之间采集1-2次。目标采集量一般为4- 5X106/kg,也有1X106/kg可以植活的报道。 关于健康供者的安全性,有两方面的内容:(1)G-CSF对健康供者的安全性;(2)采集时的安全性。G-CSF的安全性分为近期和远期两类。近期副作用最常见为骨痛,其他有发热、头痛、恶心、呕吐、全身不适等。一般停药后可迅速消失。血生化检查可有碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶轻度升高,钠、镁离子轻度降低,停药后均可恢复。血象中除有白细胞增高外;常有血小板减少,其原因与采集有关。但也有未行采集即可出现血小板减少。同时G-CSF可引起血小板聚集功能亢进,并有引起心肌梗塞、脑血管病的报道。关于G-CSF的远期副作用,目前尚不清楚,需要大量病例长期随访10年才能得出结论。有个别报道非肿瘤性疾病患者,长期使用G-CSF后出现染色体异常、出现骨髓增生异常综合征(MDS)的报道。亦有健康供者5年后出现染色体异常的报道。但美国西雅图报告随访观察3-6年, 未发现G-CSF的副作用。PBSC采集的副作用主要有ACD-A大量使用时所致的ACD中毒引起低钙,出现恶心、呕吐、手足抽搐等,可用钙剂拮抗。如需大量采集时,可联合肝素以减少 ACD-A的用量。 2、Allo-PBSCT后的GVL效果 Allo-PBSCT与Allo-BMT相比具有以下特点:(l)输入的CD34+细胞数远多于骨髓,(2)T细胞数亦高于骨髓10-20倍,(3)经G-CSF动员后输入的T、单核细胞特性不同于未经G-CSF动员的骨髓中的T细胞和单核细胞。 Allo-PBSCT输入大量T细胞的结果,使得由淋巴细胞介导的免疫功能得以迅速恢复。曾有人担心输入大量T细胞会导致急性GVHD发生率与严重程度加重,但事实上与Allo-BMT相似。另一方面,慢性 GVHD的发生率有所增加。有作者认为慢性GVHD与GVL密切相关。西雅图研究小组进行了Allo-BMT与 PBSCT的随机对比研究,认为BMT较PBSCT复发率高,其中高危组PBSCT复发率低于BMT。英国的研究结果也支持这种观点。但法国的研究结果认为两者之间无显著性差异。以上结果表明,至少在高危组、Allo-PBSCT的复发率低于Allo-BMT。 3、非血缘关系PBSCT(UPBSCT)现状 自70年代后期开展非血缘关系BMT(UBMT)以来,现全世界已有超过500万人在世界各地的非血缘关案骨髓资料库中登记。近年来采用G-CSF动员PBSC进行UPBSCT的病例数亦在逐年增加。UPBSCT 开始是用于第一次UBMT后复发或排斥的患者,进行第二次移植,现在第一次移植也选用UPBSCT。与 UBMT相比较,UPBSCT时:(1)PBSCT时输入的CD34+细胞数较多,移植后造血功能恢复迅速,特别是血小板恢复迅速;(2)急性GVHD的发生率与严重程度两者相似。但UPBSCT的慢性 GVHD的发生率增加。此外,造血的迅速恢复可降低移植相关死亡率。由于UPBSCT后慢性GVHD增加,相应地GVL也增强,有可能提高一些疾病晚期患者移植后的生存率。
患癌老人不该放弃治疗丽水市人民医院肿瘤中心主任 方炳木 一些年龄稍大的癌症病人婉拒治疗,这是认识上的一个误区,病人不应以年龄作为判断是否治疗的标准,一个70岁的癌症病人,如果体能和身体器官功能都正常,没有患上严重疾病,应该能从治疗中受益。患了癌症,不论年龄都应该寻求治疗。 在肿瘤中心行医的过程中,我们经常遇见一些年龄稍大的癌症病人或家属婉拒治疗,他们的说法是,老了就顺其自然吧。他们也担心化疗的副作用大,怕承受不起,而且也认定疗效不大。据统计,癌症的发生年龄中数是67岁,如果持有年龄大就不需要治疗的观念,那么,恐怕有一半的癌症病人得放弃治疗。 靶向治疗如导弹 治疗癌症办法即使说不上日新月异,也在不断取得进步——疗效提高,副作用减少。最重要的是能减轻病人的痛苦,提高生活质量,进而延长寿命,降低复发率,增加根治的可能性。病人要不要接受治疗,当然是他们的意愿,医生也不能保证治愈癌细胞已经蔓延的癌症,但是,病人不应以年龄作为判断的标准。一个70岁的癌症病人,如果体能和身体器官功能都正常,没有患上严重的疾病,应该都能从治疗中受益。很多种癌症现在都有靶向治疗法,副作用小,疗效高而且快。“以往的化疗就像大炮一样,炮火可以很猛烈,但是难免会有误差而殃及无辜。靶向治疗法则有如导弹,击中目标的准确度很高,受炮火波及的范围很小。”以肺癌为例属于肺小细胞的癌症现在便有了靶向治疗法。很多种乳癌、肾癌和肝癌,靶向治疗也成了它们的克星。不过,不是全部的癌症和所有类型的癌症,靶向治疗都能派上用场。“即使是一般的化疗,现在也能更安全的使用,医生已有办法减轻它们产生的副作用。”新一代的化疗药物毒性较低,再加上剂量的调整,很适合上年纪的癌症病人。“我们也会给予病人克服副作用的药物,加强他们的免疫系统,降低受感染的几率。”如白细胞减少就有一类辅助药物称为粒细胞集落刺激因子,能促进骨髓加速制造红血球和白血球,能提高病人对化疗的适应能力。化疗副作用“优待”老人 某些化疗产生的副作用,其实对老人家反而特别“优待”,呕吐和恶心的反应远没有年轻病人那么强烈。另一方面,很多治疗法对于病人,不论年龄性别,疗效都是一样的。“以前,临床试验都排除年纪大的病人,现在已经纠正过来。” 治疗癌症的口服药物也不断出现,比如新出品的两种肺癌口服药片,对亚洲病人尤其有效,而且不会产生脱发、恶心、免疫力下降等副作用,少数病人只会轻微腹泻,皮肤上长几颗“青春痘”。 延迟治疗需受更多痛苦 我们经常遇见病人在诊断患上末期癌症时,表示不想就医,顺其自然了结生命,但是,他们不久后还是回来求医。“这时候,我们能给病人的帮助已经少很多,因为他们的病情更严重,身子更弱。” 很多种癌症患者演变到最后时,病人要经受很多痛苦,比如疼痛、惊风、神经错乱、肚子膨胀、严重作呕等。身体更衰竭。如果早接受治疗,病人可以较轻松地度过弥留时期。末期癌症一般虽然没法子根治,但是,要不要治疗,却不要以年龄来判断。 很多种末期癌症经过治疗,还能延长病人寿命很多年,比如急性淋巴癌(淋巴瘤),即使第四期(即晚期)也可能治愈。“乳癌和大肠癌手术后如果接受化疗,复发率都很低。即使他们也患了高血压和高血糖等慢性病,只要能控制好病情,他们便能享有多几年常人的生活。”如一个80岁淋巴瘤或白血病患者一旦取得缓解可以无病生存3-5年,这对于他们来说,延长3-5年生命是何等珍贵,是多么有意义的事 !
作为人体循环系统的一个组成部分,淋巴系统由淋巴管、淋巴结及淋巴组织构成,通过淋巴液帮助收集和输送组织液回心脏,是静脉系统的的一个辅助部分,同时还是人体对抗疾病的天然抵御屏障。淋巴瘤是一种淋巴造血系统的恶性肿瘤,所有的淋巴瘤都是恶性的,不同种类的淋巴瘤之间只存在恶性程度的差别,而不存在良恶性的差别。 今年9月15日是第六个世界淋巴瘤宣传日。淋巴瘤除了大家所熟悉的早发现早确诊之外,分型是否准确、首次治疗成功与否,决定了淋巴瘤能否有效控制。如果病人一开始就能在专科医生指导下进行合理治疗,就更有希望在近期疗效及远期生存取得长足进展。随着靶向药物的问世和治疗方案的不断发展,恶性巴瘤治愈率已达50%以上,有效帮助患者及家属重拾希望。” 生活方式、病毒感染,淋巴瘤来势汹汹 作为一种源于淋巴系统的恶性肿瘤,淋巴瘤分为霍奇金和非霍奇金两大类。在亚洲地区,非霍奇金淋巴瘤发生率远高于霍奇金氏病,大约为9:1,由于恶性程度更高,预后更差,所以一般谈到淋巴瘤就是指非霍奇金淋巴瘤。 2009年, 48岁的新闻联播主持人罗京和年仅33岁的演员李钰,都因淋巴瘤不幸病逝。据报道,他们均在发现病情后约一年的时间里,病情迅速恶化,最终不治,令人扼腕叹息。据世界卫生组织统计,目前全球平均每2分钟就有1名新发病人,每年死亡人数超过20万。而在我国,每年新增患者约2.5万人。在过去20年,淋巴瘤发病率增加了75%,在发病率增长最快的肿瘤中位居第3位。非霍奇金淋巴瘤可发生于各年龄阶段,高发年龄为45~60岁。 为什么越来越多人被确诊为淋巴瘤呢?支修益教授表示:“一方面是因为疾病的诊断水平提高,另一方面生活环境的改变,上班族常接触各种辐射、工作压力大,同时,现代人病毒感染(如肝炎病毒)和细菌感染(如幽门螺旋杆菌)增多,器官移植后免疫抑制剂的使用也是导致淋巴瘤逐年高发的原因。” 早期发现、准确分型,淋巴瘤治疗成功的关键 恶性淋巴瘤的表现比较隐匿,不易被察觉,能够早期发现症状,及时就诊,治愈率会大大提高。一些早期信号特别值得重视:1.无明确原因的进行性淋巴结肿大,尤其是在部位、硬度、活动度方面符合恶性淋巴瘤的特点的。2.“淋巴结结核”经正规疗程的抗结核治疗、“慢性淋巴结炎” 经一般抗炎治疗无效。3.淋巴结肿大和发热经治疗有时好转,但经常有反复,并且总的趋势为进展性。4.不明原因的长期低热或周期性发热,特别是伴有皮痒、多汗,消瘦,以及发现浅表淋巴结肿大。如果身体出现这些异常情况,千万不要自作主张,一定要及时到正规医院就诊检查,以免延误病情。 对于淋巴瘤的确诊,“活检是一种简单易行且痛苦较轻的操作,是淋巴瘤诊断最为可靠的方法,对于高度怀疑的病变部位进行全部或部分切除行病理检查。” 根据世界卫生组织病理分类原则,非霍奇金淋巴瘤细分为约30余种亚型,有的病情进展较慢,有的则来势凶猛,不同亚型治疗方法并不一样,因为不同病理亚型的淋巴瘤的临床表现、治疗原则和预后均不相同。 “正是由于这些亚型的差异性很大,早期明确病理诊断和细分亚型、准确临床分期、恰当的治疗方案是获得最佳治疗效果的前提”,洪小南教授表示,“非霍奇金淋巴瘤分为B细胞和T细胞两种类型,其中,弥漫大B型的淋巴瘤可能占到30%- 40%,对于这种发病率很高的亚型,目前采取以单克隆抗体利妥昔单抗(美罗华)为基础的一线免疫化疗,淋巴瘤治疗的整体疗效得到明显提高,5年生存率超过64%,使更多患者获得根治机会 。” 坚持复诊,才能“步步为‘赢’” 但现实是,很多患者在得到治愈的“捷报”以后就万事大吉,殊不知癌细胞随时可能“反扑”。据最新的文献报告显示,淋巴瘤的复发率高达约30%。洪小南教授表示:经过正规治疗后,肿瘤得到完全控制、临床完全缓解的患者,仍面临肿瘤复发的风险。特别是治疗后的1~2年,故定期随访复查必不可少,其包括常规体检、血清学及影像学检查。其中,在治疗结束半年内应每月返院随访一次,半年后每2个月随访一次,一年后每3~4个月随访,两到三年后每4~6个月随访复查,直至5年后无复发症状和任何不适为止。洪小南教授指出:坚持科学复诊,是巩固抗癌成果的不二法门。在抗癌战线上,“步步为营” 才能“步步为‘赢’”。 此外,患者在复诊期间还要注意消除对淋巴癌的心理障碍和保持合理的饮食和运动。既不能放松警惕,忽视身体的变化,错过治疗期;也不能“杯弓蛇影”,背负沉重的心理负担;更不能因为害怕复发而讳疾忌医。 自检小贴士:专家建议大家可以通过摸颈部、腋窝、腹股沟,看有没有肿大的淋巴结。如果有超过1厘米的肿大淋巴结,或者淋巴结迅速变大,就要及时去医院就诊。如果有持续半个月以上原因不明的高烧,特别是伴有消瘦时,更应该引起高度重视,尽快去医院就诊。
丽水学院附属第一医院 丽水市人民医院 方炳木 教授 主任医师 急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)作为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的一个特殊亚型,约占成人AML的10~15%,其中位发病年龄约为40岁,随着年龄的增加,APL的发病率无明显增加。APL曾经是白血病中最凶险、最容易致死的亚型之一,而现在,几项临床研究进展使这一疾病在大多数情况下已成为可治愈的。同时,APL也成为AML中第一个成功使用靶向治疗的白血病亚型。一、分子生物学发病机制尽管大多数APL患者病因尚未完全清楚,但是,随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展,人们对APL分子生物学发病机制已经有了足够的认识。目前,在APL患者中已发现5种RARα基因的重排类型,它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5- RARα融合基因[1-3]。其中,t(15;17) 约占APL的98%,易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21 上的维甲酸受体α基因(RARα)发生交互性重排,分别在15和17号染色体上形成PML-RARα和RARα-PML 融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARα融合基因表达,仅70~80%的患者同时表达RARα-PMLL融合基因,说明PML-RARα融合基因是致病的关键。根据PML断裂点位置不同,PML-RARα转录本有bcr1、bcr2和bcr3三种亚型,前两者长度相似,均被称为长型(L型),但bcr2又被称为变异型(V型),后者则被称为短型(S型)。PML-RARα融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体,相较于野生型RARα蛋白具有不同的DNA结合特性,是RA信号的抑制物,通过不同的途径成为内在而有效的RARα靶基因转录因子抑制物。变异型t(11;17)APL患者,约占APL的0.8%,是APL中最多见的变异易位类型。其导致PLZF和RARα基因融合,产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高,在ATRA作用下亦不易解离,从而表现出对ATRA的耐药。体外试验证实,组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性[4]。剩余的APL患者中,则见于RARα与其他非PML形成不同融合基因,包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。二、临床特征APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外,还具有一些特殊表现,严重而明显的出血倾向,如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血,偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。APL患者的外周血白细胞数常为(3.0~15.0)×109/L,大多低于5.0×109/L而外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症,治疗风险大,预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者,一般为(50.0~100.0)×109/L。骨髓增生程度常在活跃以上,异常早幼粒细胞一致性增多,通常占60%以上,而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态,FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型——包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型,其中粗颗粒型APL(M3)型约占APL的75%。APL患者具有独特而稳定的抗原表达特点——CD33表达强阳性,CD13和CD117表达阳性,HLA-DR和CD34偶表达阳性,CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表达阴性[5-6]。三、诊断对APL诊断较为重要实验室检查指标主要有以下4个:1. 骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系30%以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα,骨髓中早幼粒细胞可以少于30%;2. 白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原,CD15、HLA-DR 和CD34常为阴性,常有CD2和CD9的共表达,即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9(+)、CD34-/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-);3. 细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因,如特异性t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17);。4. 分子生物学PML-RARα融合基因(FISH)、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗体进行的直接免疫荧光检测PML癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光),或者可以检测到变异型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b- RARα融合基因;在以上4个指标中,符合1+3或者1+4即可诊断APL,免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意:细胞遗传学检查是明确诊断的关键,RT-PCR可能有假阳性或假阴性的结果,因此最好几种检查方法联合应用。在FAB分类基础上,世界卫生组织(WHO)根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学对造血系统和淋巴组织肿瘤进行分类建议,将这类疾病都归为AML伴有特征性染色体改变t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及变异型。四、治疗目前,对于大多数APL患者来说,APL是有可能被治愈的。标准方案包括ATRA+含蒽环类药物的诱导缓解和巩固治疗,以及以ATRA为基础的维持治疗。根据治疗风险而制定的个体化治疗方案可以调整治疗强度,在维持疗效的同时减少治疗相关死亡率。而独特的PML/RARa突变除了可被用于快速诊断,还可作为对ATRA以及砷剂治疗疗效预测的分子标志。(一)初诊APL患者的诱导方案根据已有的研究成果已达成共识,ATRA联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL患者的标准诱导方案。本治疗有助于改善APL 的凝血异常,控制白细胞数升高,减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率,使APL的CR率达到90%。至于使用何种蒽环类药物以及是否要与其他药物联合使用,尚有一些争论。关于蒽环类药物的种类的选择,只是在联合阿糖胞苷治疗年轻AML患者中发现,去甲氧柔红霉素(idarubicin)比柔红霉素(daunorubicin)在生存率上稍占优势[7]。但是,在APL患者中还没有前瞻性的研究来比较这两种蒽环类药物。欧洲APL协作组的一项随机临床实验结果显示,如果在以柔红霉素作为蒽环类药物的方案中去除阿糖胞苷,复发率会有所上升[8]。但是,该研究并未能显示两者间在CR率和诱导失败率上的差别。而目前,并未有联合使用ATRA和去甲氧柔红霉素发生白血病抵抗的报道。在中国首先报道三氧化二砷(ATO)治疗APL患者超过80%CR率和高分子学缓解率后,研究者设计了多项以ATO作为一线治疗的临床试验,其中有结果显示,在诱导初诊APL患者中,无论单用ATRA或ATO,还是两药联合,都有很高的CR率(≥90%),但是,两药联合达到CR所需时间明显缩短,分子生物学检测减低肿瘤负荷效果更好[9]。尽管如此,由于还没有标准诱导方案和以ATO为主作为一线治疗方案的随机对照研究结果,ATO只适用于化疗禁忌的APL患者。对于初诊的AP L患者,在诱导缓解治疗阶段,支持和其他相关治疗对疗效同样十分重要[10]。一旦根据骨髓细胞形态学标准怀疑是APL,就应该作为急诊处理,甚至于在分子学诊断结果出来之前,就可以开始ATRA和支持治疗。这是因为,事实上,有很大一部分的APL患者在疾病诊断期间、抗白血病治疗之前和诱导治疗初期,会产生致命的出血。因此,快速给予支持治疗可以逆转发展中的凝血异常,减少出血发生。这主要包括大量输注新鲜冰冻血浆和/或纤维蛋白原,以及大量血小板,使得纤维蛋白原水平维持在1.5g/L、血小板在30-50×109/L,直至凝血异常的临床和实验室表现消失。而肝素、氨甲环酸或其他抗凝抗纤溶治疗减少出血风险的作用仍不确定。此外,在使用ATRA和ATO治疗的患者中,要注意预防和治疗所谓“APL分化综合症”,在症状出现早期应静脉予以地塞米松10mg,每日两次。只有在症状严重时,才考虑暂时停用ATRA或ATO。(二)缓解后治疗诱导治疗后进行至少两次蒽环类药物为主的化疗,可以使分子学缓解率达到90-99%,因此,该方案成为巩固治疗标准方案[10]。目前,有人提出,根据复发风险,设计个体化方案,调整巩固治疗强度,但尚有争议[11]。在化疗巩固之外,两个独立协作组——意大利GIMEMA研究小组[12]和西班牙PETHEMA研究小组[13]回顾性研究结果显示,巩固化疗期间使用15天标准剂量ATRA(成人 45mg/m2/d,儿童25 mg/m2/d),疗效明显提高,提示联合化疗的协同作用。同时,对于高危组患者在巩固阶段增加蒽环类如IDA的剂量和加用ATRA有利于进一步提高总体生存率。此外,GIMEMA研究小组的研究结果提示,在高危组中使用阿糖胞苷对巩固治疗也有益处。ATO在初诊APL患者缓解后治疗中的作用,不仅是以ATO巩固经诱导已达CR的患者、减少甚至去除化疗,同时也是为了增强以ATRA为主的联合化疗的疗效。虽然各项研究均表明,ATO具有显著的抗白血病作用,但目前建议ATO的巩固治疗仍仅限于临床研究和化疗禁忌的患者,除某些特殊情况,如无法承担标准化疗费用等[14]。(三)维持治疗维持治疗对APL是必需的。欧洲APL组、英国医学研究会(MRC)等世界上多个实验小组研究表明,诱导方案中ATRA的应用对CR和长期生存是必要的,特别是对于初诊白细胞数小于10×109/L的APL患者,ATRA持续用至CR是必要的;与此同时,尤其是对于老年或初诊时伴高白细胞数的患者采取含ATRA的维持治疗将有助于减少复发和延长生存。目前推荐的维持治疗的方案为ATRA 45mg/m2,每3个月用15天,加6-MP 50mg/m2·d和MTX 15mg/m2·w,共历时2年[15]。(四)复发后的挽救性治疗目前,ATO被认为是复发挽救治疗的最佳方案,但ATO诱导第二次缓解后的最佳巩固方案还不明确,包括重复ATO、联合化疗和造血干细胞移植(HSCT)。HSCT目前已不作为一线治疗手段,除非少数患者在巩固治疗末期持续存在微小残留病灶。然而,HSCT对于第二次完全缓解的患者至关重要,即ATO挽救性治疗后PCR仍阳性,如果有HLA位点相合的供者,首选异基因骨髓移植[16]。另外,偶联的抗CD33单抗(gemtuzumab ozogamicin)在复发APL治疗中的疗效仍未确定。 HYBM2009
老年人经常出现腰背、四肢骨关节等部位疼痛,这在大多数人的眼里,是一件再普通不过的小事,甚至看成是“家常便饭”,往往不去医院检查,照常工作生活;或自认为是骨质增生、风湿,多就诊于医院的骨科、风湿科或中医科。有的患者觉得是年纪大了出现骨质疏松,得补钙。当骨痛持续一段时间不缓解,老年朋友们就该注意了,还有一种容易被人忽视,也常被误诊的导致多部位骨痛的恶性疾病,它就是多发性骨髓瘤。 多发性骨髓瘤〔英文缩写MM〕是骨髓异常浆细胞增生的恶性肿瘤。浆细胞是骨髓中一种数量较少的白细胞。它负责生产免疫球蛋白(抗体),帮助杀灭细菌、病毒等病原体,相当于人体抵抗疾病的兵工厂。正常情况下,浆细胞在骨髓细胞中只占很小的比例,但在发生MM时,浆细胞会发生恶性变,开始过度增殖,并产生过量但却无效的异常免疫球蛋白。这时可出现如下情况:1、它可抑制骨髓正常造血,从而导致贫血,严重时合并血小板、粒细胞减少;2、过多的浆细胞可造成溶骨损害,导致骨痛甚至病理性骨折;3、大量异常免疫球蛋白(主要是轻链蛋白)从肾脏滤过导致蛋白尿并使肾脏功能受损;4、正常浆细胞数量减少,能发挥免疫功能的抗体也相应减少,机体对感染的抵抗力降低;5、血小板功能障碍、凝血功能障碍而导致出血倾向;6、多脏器受累及淀粉样变性。 本病好发于50--60岁以上的老年人,男女比例约为2-3:1。起病隐袭,其临床表现多种多样,主要为骨关节痛、贫血、发热、感染、出血、肾功能不全、消化道症状(消化不良,恶心、呕吐)、神经系统症状(四肢麻木)以及骨骼变形、病理性骨折等。由于上述症状并不具有特征性,确诊靠骨髓穿刺、活检,血清蛋白电泳,免疫球蛋白定量及骨骼X摄片等检查,该病首诊误诊率极高。笔者就曾接诊过数例从骨科、风湿科及肾内科转诊的患者。由于MM是一种恶性肿瘤,治疗主要靠化疗,预后不好,患者生存期一般只有3年左右,最后可能死于感染、出血、肾功能衰竭等情况。有些病人就诊较晚,可能在就医时即已经出现了肾功能不全、脊柱骨骨折导致截瘫等严重情况,这就更加影响到患者的生活质量和生存期。那么怎样才能早发现、早治疗MM呢? 1、如果您已年过五十,并且发生骨痛现象(特别是腰背部),或有贫血,或有反复的出血倾向,或反复的感染(如肺部)您应该去看医生。 2、常规的尿液检查发现尿蛋白,血沉明显增快,肝功能检查显示球蛋白增高,骨骼X检查有溶骨改变,或病理性骨折,这时您需要看血液专科医生。 3、在血液科您应配合医生进行骨髓穿刺及骨髓活检,并完善免疫球蛋白定量、血和尿的轻链蛋白定量等检查。 一般情况下,如果同时存在骨骼受累、骨髓浆细胞异常增高及免疫球蛋白(或其轻链)增高,即可诊断MM,然后接受治疗。值得注意的是,MM病人骨骼常受侵犯,即使没有强外力作用也可发生骨折(此所谓病理性骨折),MM患者一定要注意外伤,避免大幅度的较激烈的运动。HYLBM本文系方炳木医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
淋巴瘤能早期发现吗?丽水学院附属第一医院丽水市人民医院副院长丽水市人民医院血液科主任丽水市血液病治疗中心主任丽水市血液病学会主任委员方炳木 主任医师 教授淋巴瘤是属于血液系统疾病中的一种恶性疾病,是发生于淋巴结或淋巴结以外淋巴组织的一种实体瘤。由于淋巴组织遍布全身,所以淋巴瘤几乎可以发生在身体的任何部位。在我国,淋巴瘤的死亡率大约在十万分之一左右,但近年来呈逐年上升趋势。城市发病率高于农村、沿海地区高于内陆地区、经济发达地区高于不发达地区。导致淋巴瘤的原因众多,例如:病毒感染、免疫缺陷、电离辐射、化学物质及部分遗传因素等,但具体的致病机制非常复杂,目前还不能完全解释清楚。在临床上,淋巴瘤分为两大类:何杰金淋巴瘤(以往也称为何杰金病)和非何杰金淋巴瘤。在我国,前者较少见,约占淋巴瘤的10%,后者则约占90%。根据组织活检的病理结果,这两类淋巴瘤又可以分为许多亚型。淋巴肿大,及时就医淋巴瘤患者的首发症状往往表现为浅表淋巴结无痛性肿大,以颈部淋巴结最为常见。随着疾病进展,还会出现一些全身症状,如发热、盗汗、乏力、体重减轻等。根据病变累及范围和疾病进展程度,淋巴瘤可以分为四期:Ⅰ、Ⅱ期说明病程较早,而Ⅲ、Ⅳ则较晚。分期越早,疾病越易控制,临床疗效越好。由于患者发病时淋巴结是逐渐肿大并且没有疼痛,全身症状也没有特征性,疾病早期经常不能引起重视。往往是症状严重影响了日常生活时才想到就医,从而延误了治疗时机。鉴于淋巴瘤临床表现的多样化、治疗效果的个体化,疾病的早期发现、早期诊断对于患者来说尤为重要,可以为医生和患者争取更多的时间来进行个体化治疗。早期发现,综合治疗淋巴瘤能早期发现吗?回答是肯定的。对于大部分人来说,定期的身体检查和听从专业医生的建议,是预防和早期发现疾病的最佳途径。只要细心留意自己身体的变化,就可以找出疾病的早期苗头。当出现不明原因的淋巴结肿大、低热、盗汗、乏力等症状时,应观察不适表现的变化,若肿物进行性增大且全身症状逐渐加重,就该及时到医院就诊,必要时行淋巴结活检,确定是否为淋巴结炎、淋巴结结核等常见良性疾病导致,因为这些疾病容易和不典型的淋巴瘤相混淆。如果一旦确诊为淋巴瘤,也不必太紧张。随着医学的进步、医疗水平的提高,对本病已经有越来越多的治疗手段,包括放射治疗、化学治疗、手术治疗、生物治疗以及传统中医治疗等。根据每位患者的身体情况、发病特征、病理类型、临床分期等,可以选择不同的综合治疗方案,治愈率将获得很大提高。经济条件允许者,疾病缓解后还可以进行造血干细胞移植,从而更提高了淋巴瘤的治愈率。