郭荣医生的科普号

2023年国庆双节期间，郑大一附院造血干细胞移植中心第150例骨髓增生异常综合征（MDS）患者造血干细胞移植顺利出仓。2023年10月20日，郑州大学第一附属医院血液内科第150例MDS患者无血缘造血干细胞移植后、经过医护们33个日夜的守护顺利出仓。该移植患者于我院诊断为骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPN），在宋永平副院长、姜中兴主任、万鼎铭主任专家团队指导下，管床大夫郭荣教授、王凤娟博士、乔冰博士及王瑞主管护师为患者制定周密移植计划，患者移植过程平稳，按计划顺利出仓。造血干细胞移植技术是血液病治疗的关键和前沿技术，为无数血液病患者及家庭带来了重生的希望。郑大一附院血液科自上世纪80年代开展造血干细胞移植，是国内首批开展中心之一，目前是河南省造血干细胞移植中心、河南省异基因造血干细胞移植技术临床规范化培训基地、中华骨髓库造血干细胞移植/采集医院，目前拥有现代化层流病房56间，具备年移植500例以上的能力，移植技术保持国内一流水平。郑州大学第一附属医院宋永平院长指出，对于急性白血病，通常需要在移植前通过化疗等治疗手段尽量达到完全缓解、减少肿瘤负荷，这样移植后才能取得良好的预后。MDS无法通过药物治愈，异基因造血干细胞移植是目前唯一的治愈手段。而MDS对化疗通常不敏感，并且化疗容易导致显著的、延长的血细胞减少，极易引发感染，因此高危MDS移植前的化疗不是必须进行的，而在没有感染、过多输血及脏器功能良好时尽早移植可以取得更好的无病生存率。目前移植技术发展迅速，移植治疗的总生存率已经明显提高，因此对于需要通过移植治愈的MDS患者，应当把握最佳移植时机进行移植，具备移植仓后应尽早接受移植治疗。主管医生郑大一附院血液科郭荣教授介绍，MDS好发于老年人群，但在各年龄段人群中都可能发病。在临床治疗中，一些老年患者因为年龄问题或身体状况没有选择移植或者没有机会移植。对于老年患者能否耐受移植，能否耐受预处理，需要基于患者的移植合并症指数评分（HCT-CI）判断。2005年SorrorML建立了HCT-CI评分系统，评估移植的非复发死亡率（NRM）和总生存率（OS）。HCT-CI包括：年龄≥40岁；有无心律失常、心脏病、炎性肠病、糖尿病、肝脏疾病、肺部疾病、风湿性疾病等。得益于造血干细胞移植技术的不断发展和进步，老年患者移植的年龄越来越大，限制越来越小。其中，个性化的预处理方案根据患者既往的治疗、移植前的疾病状态以及患者的脏器功能等多种因素综合制定，能够很好地平衡移植的疗效和安全性，为老年人移植的顺利开展保驾护航。不同报道中高达28%的MDS患者伴随自身免疫风湿性疾病（HCT-CI评分上升），最常见的自身免疫性疾病为血管炎、中性粒细胞皮肤病和多发性关节炎，其中有很大一部分患者表现为未分类的结缔组织病。MDS患者亦可伴无症状的血清免疫性异常：如抗核抗体ANA、抗心磷脂抗体、RA阳性，5-15%的MDS病人直接抗人球蛋白测定阳性。此外，MDS患者自身HLA抗体明显上升（33%），依次高于急髓白血病、再障、急淋白血病患者。多数研究提示，移植前预存HLA抗体与移植后新生HLA抗体暂时阳性（HR：5.30；P=0.01）和持续阳性（HR：5.67；P＜0.01）都与II-IV期aGVHD的高发生率有关；新生HLA抗体持续阳性是DFS（HR：6.57；P＜0.01）和OS（HR：5.51；P＜0.01）降低的一个危险因素；供者RSA阳性可能是移植后TMA发生的重要危险因素。故针对老年、HLA抗体强阳性、女性供者、诊断至移植时间大于1年、MDS患者的移植，需要设计恰当、个性化的预处理方案使移植后均顺利、持久植入。

2023年6月24日，在郑州大学第一附属医院血液科，一名极重型再生障碍性贫血伴PNH克隆患者在专家团队的精心治疗和护理下，起病后2个月内完成单倍体造血干细胞移植，病情得到有效控制并顺利出院。这是我院在短短两个多月内成功救治急危重症患者的又一成功案例。2023年3月，厄运悄无声息的降临至这个幸福的三口之家。49岁的方先生因不明原因出现胸闷、乏力、发热和牙龈出血等不适，至当地医院就诊化验显示严重的贫血及血小板减少，白细胞及血小板均接近为零！由于当地医疗条件有限，完善骨髓穿刺后考虑血象重度减低，但未能明确诊断。经多方打听后，得知我院血液科治疗团队，在再生障碍型贫血及骨髓增生异常综合征（MDS）的造血干细胞移植领域有着丰富、独到的经验，于是慕名前来郑大一附院求医。入院后我们迅即完善相关检查检验，在初步结果回示后，郭荣教授根据多年诊疗经验提出：此患者符合极重型再生障碍性贫血，这是一种骨髓造血功能衰竭性疾病，一般起病急骤，病情进展迅速，容易出现严重感染和重要脏器大出血。一旦确诊，造血干细胞移植是目前能够治愈此病的唯一手段。要想移植，必须找到合适的供者，首选是同胞全相合移植。在与患者及家属充分沟通后，医疗团队在进行控制感染、改善血象等治疗同时，以最快的速度着手进行移植前准备工作。配型结果出来后，方先生的两个妹妹分别是5/10相合和1/10相合，唯一的女儿单倍体半相合，并没有全合供者，然而，对于方先生来说，时间就是生命，在中华骨髓库寻找供者需要更长时间，在等待过程中，方先生随时可能因为严重感染以及颅脑等重要脏器出血而危及生命。经过全方面的考虑，郭荣教授团队提出以其女儿作为供者行单倍体异基因造血干细胞移植，郑大一附院血液科多年来已成功开展自体移植、全相合移植、单倍体移植、非亲缘移植等多项造血干细胞移植技术，我们的医疗团队有着十足的信心，方先生的家人也同样对单倍体移植抱有希望并且积极配合治疗。对于医患双方来说，这都是一场建立在彼此信任基础上的生命竞赛。确认移植供者后，在宋永平副院长、姜中兴主任、万鼎铭教授等专家团队指导下，郭荣教授团队及王瑞主管护师为患者制定了严密的移植计划。移植预处理+4天，患者肝功能明显异常、胆红素突然升高，考虑药物相关性肝脏VOD，医疗团队迅速停用止血针、改善微循环、调整抗排异用药，在这一系列有条不紊的措施下，患者肝功能很快好转，并且于5月18日、5月19日顺利回输供者外周血干细胞，移植后15天粒细胞即顺利植入，血象、感染、生化等各项指标均逐渐好转，6月6日，患者顺利出仓。6月24日一早，医生就通知方先生说他可以出院了，此时距离他首次入院就诊刚刚2个月！出院当天，方先生一家非常激动，反复感谢医护人员的付出，他说过去的这几个月就像做梦一样，去死亡线上走了一圈又被我们拉回来了。这是他们一家的“再生”！造血干细胞移植技术是血液病治疗的关键和前沿技术，为无数血液病患者及家庭带来了重生的幸福。郑大一附院血液科自上世纪80年代开展造血干细胞移植，是国内首批开展中心之一，目前是河南省造血干细胞移植中心、河南省异基因造血干细胞移植技术临床规范化培训基地、中华骨髓库造血干细胞移植/采集医院。南院区造血干细胞移植中心成立之后，新增了39个现代化层流病房，确保选定供者后第一时间进仓，极大的缓解了移植床位不足的难题，避免排仓等候延误移植治疗时机。未来，南院区血液移植中心将一如既往地秉持医院的价值观与使命，以关怀和服务患者为导向，提供一流的医疗技术和服务，造福血液病患者。

摘要在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中，移植后复发是异基因造血干细胞移植后死亡的主要危险因素。我们于2016年2月至2021年6月在郑州大学第一附属医院开展了一项回顾性队列研究，以确定接受异基因造血干细胞移植的ALL患者的复发风险，并研究地西他滨(dec)的疗效。对95例连续的ALL患者进行分析，根据移植后是否使用地西他滨分为dec组和对照组。dec组3年累计复发发生率低于对照组(20.8%vs46.5%)。dec组3年总生存期和无病生存期分别为81.1%和74.8%，显著优于对照组总生存期和无病生存期(52.7%和49.4%)。此外，对T-ALL/淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)患者的亚组分析显示，dec组的3年CIR、OS和DFS率分别为13.4%、89.2%和81.1%，显著优于ctrl组的3年CIR、OS和DFS率分别为43.7%、56.7%和51.6%。同样，Ph-阴性B-ALL/LBL患者dec组3年CIR、OS和DFS分别为19.3%、83.5%和75.9%，显著优于ctrl组的52.1%、40.2%和41.7%。总之，所有患者，特别是那些T-ALL/LBL和Ph阴性的B-ALL/LBL，可以受益于地西他滨作为异体造血干细胞移植后的维持治疗。前言成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于B或T淋巴细胞的恶性肿瘤，约占所有急性白血病的15%-20%。尽管ALL患者从异基因造血干细胞移植中获益良多，但复发仍然是异基因造血干细胞移植后患者最常见的死亡原因。在移植后复发的患者中，1年和2年总生存率(OS)分别仅为17%和10%。供者淋巴细胞输注(DLI)是目前移植后复发最常见的治疗方法。然而，无论疾病类型和供体细胞来源如何，DLI后的预后仍然很差。同样，在使用CD19或CD22嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的临床试验中，难治性或复发性B急性淋巴细胞白血病患者显示70%-90%的完全缓解(CR)率;然而，这些患者中有相当一部分会在1年内复发。因此，预防ALL患者异体造血干细胞移植后白血病复发仍然是重中之重。既往研究表明，急性髓系白血病(AML)移植后复发与可能影响免疫功能的通路失调有关，包括通过表观遗传学沉默下调主要组织相容性复合体(MHC)II类基因，使白血病细胞逃脱移植物抗白血病效应，MHCII类基因表达下调是II类转激活因子(CIITA，MHC-II类分子基因转录的主要调控因子)高甲基化的结果。HLA-II类分子在大多数急性早幼粒细胞白血病和部分AML中不表达[8]。大多数T-ALL患者会出现HLA-II类分子表达缺失[9],仅有5%~17%的T-ALL表达HLA-DR[10]。在T细胞白血病细胞株及原代细胞中，启动子CIITA的过甲基化导致的HLA-II表达下调可能是白血病细胞免疫逃逸的机制之一[10]。同样，B-ALL的DNA甲基化模式已被广泛研究与生存的关系，在几项研究中，恶性细胞的甲基化水平高于正常造血前体B细胞和来自同一患者的缓解样本。因此，CIITA（MHC-II类分子基因转录的主要调控因子）启动子的去甲基化是增强HLA-II表达和移植后GVL效应的一种很有前途的方法。Trino等[12]对AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者进行1年内DNA甲基化动态测序发现，与完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖细胞的甲基化程度更高，提示造血干祖细胞的甲基化状态可作为移植后复发的预测指标。根据上述研究，去甲基化(hypomethylatingagents,HMAs)可用于移植后ALL的治疗。去甲基化药物地西他滨(dec)是一种已获批准的治疗急性髓系白血病、慢粒单核细胞白血病和高危骨髓增生异常综合征的药物。近期研究发现，去甲基化治疗预防异基因HSCT后AML复发主要涉及增加T调节(Treg)细胞数量和诱导细胞毒性CD8+T细胞对肿瘤的反应。因此，我们首先进行了一项回顾性研究，以探讨dec在ALL/淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)患者接受同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)作为预防复发策略的有效性和安全性。方法病例纳入2016年1月至2021年6月在郑州大学附属第一医院接受异基因造血干细胞移植的连续95例ALL患者(图1)。ALL或LBL的诊断标准基于who2016年指南，纳入标准如下:(1)年龄≥14岁;(2)维持治疗前形态完全缓解(CR)。排除标准包括:(1)无法控制的真菌、细菌或病毒感染;2)活动期移植物抗宿主病(GVHD);(3)严重骨髓抑制;(4)多器官功能衰竭;(5)血液学复发。本研究经郑州大学附属第一医院伦理委员会(编号SS-2018-42)批准，所有患者在治疗前均根据《赫尔辛基宣言》给予书面知情同意。预处理及维持治疗方案所有患者接受改良的白舒非(Bu)/环磷酰胺(Cy)或全身照射(TBI)/C的预处理方案。(HLA)无关供者(URD)和HLA单倍体供者(HID)均接受兔抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗。改良后的Bu/Cy如下:对于HLA-HID人群，阿糖胞苷(Ara-c)在-10和-9天以4g/m2/d静脉注射，Bu(3.2mg/kg/d-8至-6天)，Cy(1.8g/m2/d-5至-4天)和司莫司汀(250mg/m2/d-3天)。对于HLA-URD和HLA-同胞兄弟供体(ISD)，Ara-c在第-10天和-9天以2g/m2/每天。根据上述基本方案，部分患者会使用氟达拉滨(30mg/m2/d，连续5天，-10~-6)。相应的，TBI/Cy如下:第-8和-7天TBI共9Gy，第-4和-3天Cy总剂量3.6g/m2，有或没有依托泊苷(VP16，第-6和-5天10mg/kg)。在HLA单倍或无血缘关系供体移植中，从第-5天到-2天使用7.5-10mg/kg的ATG(作为总剂量)加入预处理方案。地西他滨，剂量为10mg，如果最小残留病(MRD)至少连续两次试验阴性，则连续每个月给药3天，预计8个周期。对于活动性移植物抗宿主病、中性粒细胞减少症或其他疾病相关问题的患者，维持治疗可能会被推迟。如果患者在维持治疗的最后阶段MRD检测转为阳性，根据医生和患者的要求增加周期数，并根据患者的血象恢复情况延长每个周期的间隔时间。GVHD预防亲缘供体移植采用环孢素A(CsA)联合短程甲氨蝶呤(MTX)，无关和单倍体供体移植采用CsA、短程甲氨蝶呤(MTX)、霉酚酸酯(MMF)和ATG。CsA(3mg/kg/day)连续输注24小时，从第-9天开始，浓度调整到150-250ng/ml。当移植后病人的肠道功能恢复正常时，我们改用口服给药。从-9天开始，每8或12小时口服0.5gMMF，减少到一半剂量，直到移植后第28天，最后在+60天内停止。第+1天(15mg/m2)、+3天、+6天和+11天(10mg/m2)，给予短疗程MTX。由于这些患者具有较高的ALL复发风险，如果没有发生GVHD，两组患者在移植后100天内逐渐减少免疫抑制药物并终止使用参数评估根据NCCN指南或国际预后指数(IPI)评分评估ALL或LBL的危险分层。ALL的CR定义为外周血无原始细胞和髓外无病变。LBL的CR定义为PET/CT无阳性发现，BM正常。白血病相关的异常免疫表型被定义为:在BM中FCM＞0.01%或在ph-阳性/ph-样ALL患者中BCR-ABL/BCR-ABL样转录水平＞0%。急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)均采用统一标准进行评估。根据血常规变化评估治疗后的血液毒性，并使用美国国家癌症研究所通用毒性标准4.0版本进行分级。统计分析主要终点是累计复发发生率(CIR)、总生存期(OS)和无病生存期(DFS)。地西他滨治疗后移植物抗宿主病的发生率和地西他滨维持方案的安全性是次要目标。卡方检验或Fisher精确检验被用来比较两个队列之间的分类参数。连续参数比较采用Mann-WhitneyU检验。采用竞争风险模型计算CIR、非复发死亡率(NRM)和95%置信区间复发的HR。采用Kaplan-Meier法估计OS和DFS，并采用log-rank检验进行比较。假定值P＞0.05为有统计学意义。采用SPSS(26.0版本)和R软件包(4.2.0版本)进行统计分析。结果患者特征最终纳入95例ALL患者。患者特征见表1。男性66例(69.5%)，女性29例(30.5%)。全部人口的中位年龄为24(14-55)岁。标危9例(9.5%)，高危86例(90.5%)。B-ALL/LBL平均55例(57.9%)，T-ALL/LBL平均40例(42.1%)。费城染色体阳性(Ph-阳性或Ph+)18例(18.9%)，阴性(Ph-阴性或Ph-)77例(81.1%)。除预处理方案外，两组患者的基线特征无显著差异。所有患者都接受了清髓预处理方案并成功植入了中性粒细胞和血小板，71例(74.7%)患者接受了基于Bu/cy的预处理方案，其中6例患者同时接受了氟达拉滨。其余24例(25.3%)给予TBI/cy为基础的移植方案，其中13例接受VP16。为了明确两组不同的预处理方案对患者生存的影响，我们进行了亚组分析，发现无论患者接受何种预处理方案，接受dec维持治疗的患者有更长的OS和DFS(补充图1)。地西他滨组维持治疗情况表2和图2-3说明了在此期间地西他滨维持治疗的结果。在所有患者中，从移植到开始维持治疗的中位时间为88(51-175)天，中位地西他滨周期为8(1-14)疗程。32例患者(69.6%)在研究结束时完成了预期的8个周期的治疗。值得一提的是，在8个周期的维持治疗后，有2例患者(No.11和No.12)MRD转为阳性，分别要求再治疗5个周期和6个周期，在继续治疗1个周期地西他滨后MRD转为阴性。7例患者在维持治疗期间复发，3例患者在结束维持治疗后复发。6例ph阳性ALL患者在移植后维持期同时给予TKI口服。复发率，非复发死亡率，生存率，无疾病进展生存率中位随访时间dec组为36.1个月(5.1~72.1个月)，ctrl组为25.6个月(3.8~64.2个月)。估计dec组的3年累积复发率为20.8%(95%CI:9.1%-32.5%)，而ctrl组为46.5%(95%CI:32.5%-60.5%)(p=0.012，图4)。46例dec组患者中有10例(21.7%)复发，中位复发时间为12.2个月(范围，5.2-53.6个月)。血液学复发6例(13.0%)，髓外复发4例(8.7%)。ctrl组22例(44.9%)患者复发，中位复发时间为6.3个月(1.9~28.3个月)，其中17例(34.7%)为血液学复发，5例(10.2%)为髓外复发。至随访结束，dec组38例(82.6%)、ctrl组27例(55.1%)患者仍存活。其中，两组各有1例患者在首次移植后出现血液学复发，经CAR-T细胞免疫治疗桥接第2次移植后存活。dec组和ctrl组的3年TRM累积发生率分别为4.4%(95%CI:0.53%-15.5%)和4.1%(95%CI:0.50%-14.5%，p=0.94)。包括严重感染3例，严重GVHD1例。dec组3年OS率和DFS率分别为81.1%(95%CI:69.9%~94.0%)和74.8%(62.8%~89.0%)，均显著高于ctrl组的52.7%(95%CI:39.8%~69.8%)(p=0.0035;49.4%，[95%CI:36.8%~66.3%]，p=0.014)。亚组分析根据不同疾病亚型进行亚组分析。在T-ALL/LBL患者中，dec组的3年累积复发率低于ctrl组(13.4%[95%CI:1.1%-40.8%]对43.7%[95%CI:22.5%-64.9%]，p=0.03，图5)。dec组和ctrl组的3年DFS率分别为81.1%(95%CI:63.4%-100%)和51.6%(95%CI:33.9%-78.5%)。dec组和ctrl组的3年OS率分别为89.2%(95%CI:76.0%~100%)和56.7%(95%CI:38.9%~82.7%)。同样，我们在B-ALL/LBL分析中考虑了移植后ph阳性患者口服TKI因素的影响;因此，仅分析ph阴性B-ALL/LBL患者。dec组和ctrl组ph阴性B-ALL/LBL患者的3年累积复发率分别为19.3%(95%CI:2.4%-36.18%)和52.1%(95%CI:27.6%-76.6%)(p=0.055，图6)。dec组的3年OS和DFS分别为83.5%(95%CI:67.9%-100%)和75.9%(95%CI:59.5%-96.8%)，均显著高于ctrl组的相应值(40.2%，[95%CI:19.1%-84.7%]，p=0.011;41.7%(95%ci:22.7%--76.4%),分别为p=0.043)。GVHD和血液学毒性aGVHD和cGVHD的发生率见表3。dec组与ctrl组的aGVHD和cGVHD发生率差异无统计学意义(19.6%对16.3%，p=0.464;28.3%vs30.6%，p=0.421)。白细胞减少是维持治疗期间最常见的血液学不良事件。及时给予G-CSF治疗，几乎所有患者的白细胞计数均可恢复。在骨髓抑制期间没有患者需要输血。仅1例患者因粒细胞减少引起的肺部真菌感染而停止维持治疗。单因素和多因素分析采用竞争风险模型(Fine和Gray模型)确定复发风险比及其95%CI;采用Cox回归模型，通过单变量模型初步评估协变量，并在多变量模型中调整可能的混杂因素，确定影响OS和DFS的变量。结果示于表4中。我们发现，维持治疗、复发/难治和移植前MRD状态是复发、DFS和OS的独立影响因素(详见补充数据)。此外，在移植前处于CR、MRD+或NR状态的患者中，dec组和ctrl组在移植后3年的复发率有显著差异(25.9%[95%CI:1.1%-50.7%]vs.81.8%[95%CI:23.2%-97.3%]，p=0.02)。在CR患者中，与ctrl组相比，MRD-dec维持治疗有降低移植后3年累积复发率的倾向[18.9%(95%CI:5.7%~32.0%)对35.2%(95%CI:20.0%~50.4%)，p=0.09]。讨论尽管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的进展，但移植后复发并没有多少改善。DNA甲基化的异常在成人ALL中较为常见，且在ALL中也经常发生TP53过甲基化、而不是TP53突变[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度与ALL的亚型和预后密切相关[23]。在之前的研究中，地西他滨已被用于移植后的AML/MDS患者的维持或挽救治疗。在成人T-ALL中，与DNA甲基化模式相关的基因常发生改变。这些针对淋巴祖细胞的表观遗传改变可能是白血病前转化的第一步，而且根据其进一步的遗传打击，这种白血病前克隆可能最终在特定谱系中向白血病完全转化。与正常胸腺T细胞比较,T-ALL甲基化程度明显提高[27]。在人T细胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T细胞中发现了22个因高甲基化而下调的基因，负向调控T细胞受体的信号转导，其利于HTLV-1感染细胞优势生长，在T-ALL的发生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染细胞的小鼠异种移植模型中，地西他滨可抑制其生长[28]。有报道称T-ALL中存在CpG岛甲基化表型，并且该高甲基化谱与不良预后相关[29]。VanderMeulen等[30]也认为逆转DNA高甲基化状态可能是治疗T-ALL的好方法。追踪全基因组CpG甲基化的4种分类可监测成人T-ALL的残留、预测复发并指导治疗[31]。T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)常与前期治疗反应差或诱导治疗失败有关。尽管造血干细胞移植(HSCT)是治疗高危T-ALL的首选方法，但原发性耐药白血病的临床预后仍然很差，总生存率约为20%。Zhang等在体外实验中发现，地西他滨通过将细胞周期阻滞在G2期、抑制细胞增殖和诱导molt4细胞凋亡对人T-ALL细胞系产生影响。虽然临床前研究表明，使用去甲基化药物可使T-ALL发生去甲基化，但支持使用HMAs单药治疗T-ALL的证据有限。这些临床病例中的大多数通常联合额外治疗复发/难治性T-ALL或ETP-ALL（ETP-ALL是一种由早期祖细胞和髓系标志物组成的独特免疫类型的T-ALL）。在我们的研究中，dec治疗在预防T-ALL复发方面显示出显著的效果，19例T-ALL/LBL患者中，dec组的3年CIR率为13.4%，而ctrl组为43.7%。令人惊讶的是，dec组仅有2例患者复发，包括1例ETP-ALL患者。ETP-ALL患者维持治疗后虽出现髓外复发，但DFS超过28个月，令人鼓舞。在B-ALL中，某些在血液系统恶性肿瘤中发挥重要作用的基因启动子区甲基化模式发生改变。这些抑癌基因包括CDKN2B(p15)、CDKN1C(p57)、DLC1和jak-stat负调控因子PTPN6，它们的启动子发生异常高甲基化，从而阻断白血病细胞的凋亡能力。DNA高甲基化在血液系统恶性肿瘤(包括B-ALL)的基因调控中起关键作用。Bhatla等发现，地西他滨可使儿童B-ALL复发时被选择性甲基化和沉默的基因重新表达。同样，Burke等人也从他们的研究中得出了一致的结论，即复发患者接受地西他滨和伏立诺他治疗后应答良好。在他们的进一步研究中，他们研究了表观遗传治疗是否可以改变CD19的表达。尽管样本量小，但他们确实观察到地西他滨和伏立诺他治疗后CD19表达上调，并伴有CD19启动子甲基化降低的证据。尽管这只是一个初步发现，但它确实意味着(特别是在CD19启动子明显甲基化的情况下)表观遗传疗法可能能够使白血病细胞对CD19靶向免疫疗法更敏感。值得注意的是，1例患者在3个周期地西他滨维持治疗后出现骨髓复发，接受CD19靶向CART细胞治疗作为桥接治疗和二次移植。该患者目前状况良好。虽然我们无法确定地西他滨是否确实增强了CART细胞区分B-ALL肿瘤细胞的能力，但我们有必要详细了解表观遗传调控如何影响内源性T细胞和输入的CART细胞。Cui等报道了地西他滨单独或联合化疗和DLI治疗12例移植后复发的ALL患者，并发现Ph阳性ALL患者的生存率高于Ph阴性ALL患者。然而，在我们之前的研究中，尽管所有Ph阳性患者在dec维持治疗期间也接受口服TKI，但对Ph阳性患者的dec维持治疗并无显著效果。因此，与地西他滨相比，将下一代TKI作为Ph阳性ALL患者的治疗选择可能更有益。基于我们之前的研究，我们还在两个队列中探索了Ph阴性患者。两组3年CIR差异存在边界阳性;而dec组中Ph阴性患者的OS率和DFS率均显著高于ctrl组。Hoshino等观察到，44例Ph阴性ALL患者中有9例(20%)检测到Hck甲基化，16例Ph阳性ALL患者中有1例(6%)检测到Hck甲基化，将细胞暴露于去甲基化药物可逆转异常的Hck甲基化，这提示地西他滨可能对ALL有治疗作用。我们的结果也证实了地西他滨对ph阴性ALL的临床活性。Gao等发现，HR-AML患者allo-HSCT后接受G-CSF联合dec维持方案治疗时，cGVHD发生率未增加。第2周期治疗后，淋巴细胞亚群分析显示Treg细胞比例显著升高，可抑制GVHD，但不降低GVL效应。他们的研究还表明，小剂量地西他滨维持治疗的耐受性良好，并且有中度血液学毒性。本研究中仅4例(8.7%)患者出现3~4级中性粒细胞减少，且几乎所有患者的白细胞计数均可在G-CSF治疗后恢复。仅1例患者因粒细胞减少引起的肺部真菌感染终止维持治疗。在研究局限性方面，首先，本研究为单中心、回顾性研究;其次，由于样本量有限，部分亚组的检验效能可能不足。此外，患者的选择可能使结果产生偏倚。总之，地西他滨作为成人ALL患者allo-HSCT后的维持治疗方案可显著降低复发，改善OS和DFS。尤其是这种维持治疗可使Ph阴性B-ALL和T-ALL获益。此外，dec治疗可显著降低移植前完全缓解、MRD阳性患者的复发率，证明前者可克服移植前MRD阳性患者的不良预后效果。我们需要更大规模、更长期随访的前瞻性临床试验来确定dec维持治疗的疗效和安全性。  

自体造血干细胞移植可以作为对化疗敏感、年轻、预后不良的侵袭性淋巴瘤患者的一线巩固治疗；也可以作为一线治疗失败后化疗敏感复发难治淋巴瘤的挽救巩固治疗。(一）一线巩固治疗    1.年龄≤65岁的套细胞淋巴瘤（MCL）的一线标准巩固治疗。    2.其他推荐的可选择的淋巴瘤亚型   （1）各种年轻侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）IPI≥2分强烈推荐，IPI＜2分可考虑（除外ALK+间变性大细胞淋巴瘤）；（2）IPI≥4分的ALK+间变性大细胞淋巴瘤；（3）Ⅲ～Ⅳ期结外NK/T细胞淋巴瘤；（4）Ⅲ～Ⅳ期原发纵隔大B细胞淋巴瘤；（5）T/B淋巴母细胞淋巴瘤（骨髓受累需进行异基因移植）；（6）Burkitt淋巴瘤（骨髓受累需进行异基因移植）；（7）高级别B细胞淋巴瘤（包括双打击淋巴瘤及非特指型）；（8）IPI≥3分的年轻弥漫大B细胞淋巴瘤、双表达弥漫大B细胞淋巴瘤；（9）年轻原发及继发中枢神经系统淋巴瘤；（10）临床试验。（二）挽救巩固治疗 1.标准解救治疗方案：（1）化疗敏感的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤；（2）化疗敏感的复发难治滤泡性淋巴瘤；（3）化疗敏感的复发难治霍奇金淋巴瘤。    2.其他推荐的可选择的淋巴瘤亚型   （1）非ASCT一线治疗后复发、挽救化疗敏感、不适合allo-HSCT的MCL；（2）挽救化疗敏感，不适合allo-HSCT的PTCL；（3）临床试验。

1、宏基因组二代测序在血液系统疾病感染诊疗中的应用2.基于急性髓系白血病MRD调整治疗方案的临床观察3.小剂量地西他滨在allo-HSCT后维持治疗的临床观察4.造血干细胞移植患者的肠道CRE筛查对治疗决策的观察性研究5.单用环孢素或联合司坦唑醇治疗再生障碍性贫血的单中心随机对照临床研究6.西罗莫司治疗免疫相关性血细胞减少的临床研究7.二代测序基因检测在骨髓增殖性肿瘤诊疗中的应用8.成人免疫性血小板减少症中肠道菌群的诊断和疗效预测价值研究9.苯达莫司汀治疗难治复发多发性骨髓瘤的临床观察10.维奈克拉血液浓度监测在恶性血液肿瘤中的应用11.一项在持续性或慢性原发免疫性血小板减少症成人患者中评价奥布替尼有效性和安全性的随机、多中心、适应性IIa/IIb期研究12.评价人纤维蛋白原治疗先天性纤维蛋白原减少或缺乏症患者的药代动力学和有效性及安全性的单臂、开放、多中心临床研究（待启动）13.评估IBI188（CD47单抗）联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征受试者安全性和有效性的Ib/III期研究（20210118启动）14.一项抗CD47单抗AK117在中高危骨髓增生异常综合征中的I/II期临床研究15.罗沙司他治疗慢性病贫血的疗效及安全性研究16.西罗莫司治疗难治/复发免疫性血细胞减少症的临床研究17.MPP4抑制剂联合环孢素治疗难治性再生障碍性贫血（AA）疗效观察18.艾曲波帕/海曲波帕联合环孢素±ATG治疗AA疗效观察19.艾曲波帕联合环孢素治疗输血依赖非重型AA疗效观察（全国多中心，部分赠药）20.海曲波帕联合ATG、CSA治疗重型AA疗效及安全性观察（全国多中心，赠药）21.FOLR3SNP对一/二代TKI一线治疗慢性期慢性髓性白血病患者疗效影响的研究22.氟马替尼与一/二代TKI作为一线药物治疗慢性期慢性髓性白血病患者的耐药性比较及影响因素分析23.长效干扰素（PEG-IFN）治疗骨髓纤维化24.Acalabrutinib（ACP-196）与Venetoclax联合治疗加或不加阿托珠单抗与研究者选择的化学免疫疗法相比用于既往未接受过治疗的无del（17p）或TP53突变的慢性淋巴细胞白血病受试者的随机、多中心、开放性、3期研究(ACE-CL-311)25.TQ-B3525治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）单臂、开放、多中心Ib/II期临床试验26.一项开放标签的I期临床研究，评价口服FCN-338在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性    27.评价盐酸米托蒽醌脂质体单药对比西达本胺单药治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤的随机、开放、阳性对照、多中心Ⅲ期临床研究28.重组人源化单克隆抗体MIL62注射液联合来那度胺治疗利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤的多中心、随机、对照、开放、III期临床试验29.FastCART入组标准，包括B急淋和弥漫大B。

近日，一名多发性骨髓瘤伴肾轻链沉积病透析患者在我院血液内科专家团队的精心治疗、多学科协作和精心护理下顺利完成自体造血干细胞移植，病情得到有效控制后顺利出院。该患者的成功治疗标志着郑大一附院自体造血干细胞移植技术再上新台阶，实现了透析患者造血干细胞移植从无到有的新突破。一年多前，正值青壮年的刘女士突然出现双下肢及面部水肿、少尿、活动后胸闷、气喘，当地医院检查提示中重度贫血、血小板减少。完善骨穿、肾穿刺等检查后诊断“1.多发性骨髓瘤2.慢性肾功能不全尿毒症期3.肾轻链沉积病”。研究表明，伴有肾衰竭的多发性骨髓瘤患者对传统化疗的总缓解率为35-50%（完全缓解少见），中位生存期为4个月-1年，均显著低于肾功能正常患者。面对如此沉重的打击，想到高龄的父母，尚未自立的儿女，刘女士还是决定勇敢的面对。在丈夫的陪伴下刘女士开始接受规律的化疗和透析，可是这样的治疗方案让他们根本无法正常工作和生活。在多方打听后，他们得知自体造血干细胞移植可能获得更好的长期生存，可是“肾衰竭、透析”这样的字眼，让很多医院望而却步，最后，他们来到了郑大一附院。主管医生郭荣教授介绍到，自体造血干细胞移植是多发性骨髓瘤患者的一线巩固治疗方案，可明显延长患者的无病生存和总体生存，而且自体造血干细胞移植可使60%～70%合并肾功能衰竭的多发性骨髓瘤患者的肾功能得到明显改善，部分患者可以脱离透析。然而透析患者对化疗药物耐受性下降，容易出现感染、出血、脏器功能损害等症状，因而透析患者进行自体造血干细胞移植更是难上加难。但是在过去数十年间，我们已经做过数百例自体移植，积累了大量经验。且根据目前文献报道来看，大剂量美法仑及外周造血干细胞移植有效提高了伴有肾衰竭骨髓瘤患者的缓解率、无事件生存率及总生存率，国内外均公认即使重度肾功能不全的多发性骨髓瘤患者也可以接受自体造血干细胞移植，甚至一部分患者移植后可以摆脱透析。为了确保此次移植万无一失，宋永平教授、姜中兴教授、刘延方教授、郭荣治疗组、曹伟杰教授、邢海洲教授、边志磊教授、张慧弟护理团队以及李威实验室团队反复讨论并敲定预处理方案、液体管理、透析管理及干细胞回输等移植细节，同时启动了多学科会诊流程，邀请院区肾内科、透析室、心内科等多名专家联合会诊，对移植过程中可能出现的并发症逐一进行讨论并制定了预案。整个移植顺利进行，骨髓抑制期也成功渡过。移植后患者白细胞如期植入，虽然血小板植入稍有延迟、合并了植入后免疫性发热，但最后也不负众望成功恢复。经积极治疗，刘女士各项指标均较前好转，血象稳步回升，移植后顺利出院。刘女士的成功治疗标志着郑州大学第一附属医院的自体造血干细胞移植技术再上新台阶，实现了透析患者造血干细胞移植的新突破，为严重肾功能不全骨髓瘤及肾轻链沉积病患者的治疗提供了新选择。在郑大一附院，我们的移植团队充分发挥大型综合性医院多学科联合诊疗优势，为患者提供精准化治疗，在经济、安全、有效的基础上，不断探索新技术，在为众多恶性血液病患者争取长期生存的道路上砥砺前行，我们将精益求精，持续提高移植水平，助力更多的血液病患者康复！专家介绍郭荣教授•中国老年医学学会血液分会第二届委员会委员（移植学组）•中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专业委员会委员•血液病专科联盟白血病自体移植协作组委员•中国女医师协会MDS/MPN学组常务委员•中国系统性肥大细胞增多症协作组委员•中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员•河南省医学会血液病学分会第二届青委会副主委•首届河南省研究型医院学会造血干细胞移植专业委员会常务委员•河南省医学会血液病学分会第一届MDS/MPN学组副组长•郑大一附院血液科MDS学组组长•以第一作者/通讯作者发表论著50余篇，其中SCI15篇。曾主持国家自然科学基金面上项目、广东省自然、河南省自然等课题共10项(均为造血干细胞移植领域

2023年7月31日，历经130天的艰苦斗争，在郑大一附院血液科全体医务人员的不懈努力下，19岁的女孩和她的家人终于迎来了曙光，顺利办理了出院。在18岁人生之路刚刚开启之际，这位黑龙江省的花季女孩儿却被病魔拦住了去路。最初只是感觉腰颈疼痛，原本以为只是刻苦学习过度劳累所致，没想到居然患上了血液系统恶性肿瘤：骨髓增生异常综合征（MDS），这个乖巧努力的女生不得不中断学业辗转多家医院求治，但病情却依然不受控制的迅速加重。经多方打听，辗转来到郑大一附院血液科郭荣教授团队，完善检查后诊断为MDS转化急性单核细胞白血病，在传统化疗效果不佳的情况下，经血液科全科讨论，鉴于患者病情进展快、MDS迅速转白，且无同胞全合供者，最终决定其父亲作为供者、一个疗程小剂量地西他滨后、迅即行单倍体异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。在宋永平副院长、姜中兴主任、万鼎铭教授等专家团队指导下，主管医生郭荣教授、王伟琼博士团队及张慧弟主管护师为患者制定了严密的移植计划。在移植仓里，女孩一直表现很乐观坚强，但在得知造血干细胞植入成功马上可以出仓时，还是痛哭失声。所有人都在为她开心的时候，命运好像跟所有人开了个玩笑，出仓当天患者就发现双手红肿，并且很快出现全身大面积皮疹，腹痛、腹泻、血便也随之而来。虽然医生团队时刻警惕，但还是没想到急性移植物抗宿主病（aGVHD）在移植后+19天就突然袭来，一经诊断皮肤排异（aGVHD），医疗团队立刻开始了他克莫司、激素、抗CD25单抗、菌群移植等相即抗排异治疗，并且根据患者指标和症状及时调整治疗方案，但是患者仍然反复腹泻腹痛，甚至由于便血较重导致失血性休克，同时血象明显下降，各项生化指标也反复波动，在医疗团队共同抽丝剥茧的分析后，我们迅速意识到患者不仅发生了严重的aGVHD，同时合并了另一种同样可能危及生命的移植相关并发症：造血干细胞移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）。骨髓增生异常综合征患者本身容易合并各种自身免疫异常表现，移植后相关免疫并发症也会较其他病种复杂，幸而移植团队治疗经验丰富，很快针对肠道重度aGVHD合并TA-TMA这样棘手的情况制订了一系列治疗方案，包括停掉他克莫司、使用利妥昔单抗、去纤苷、依库珠单抗、巴利昔单抗、菌液移植等。在这一战斗过程中，女孩儿数次直面生命危机，但家属始终坚持、充分信任且配合治疗，最终医疗团队没有辜负他们的信任，从死神手中夺回了这位花季少女的生命。虽然在病痛的折磨下，这位女孩已然形销骨立，但患者各项指标均逐渐好转，令人欣喜的是，骨髓细胞复查也完全缓解，种种结果都表明患者的病情得到了有效控制，这位患者终于迎来了新生。该病例的成功治疗，不仅为患者带来了新生的希望，也为我们医院积累了宝贵的临床经验。它证明了我们在血液病领域的专业能力和科研水平，展示了我们医疗团队的高度协作和精湛技术。未来，郑州大学第一附属医院南院区血液移植中心将一如既往地秉持医院的价值观与使命，以关怀和服务患者为导向，提供一流的医疗技术和服务，造福血液病患者，助力健康建设，我们将不断努力，为血液病患者带来新的福音和希望。一波三折好事多磨柳暗花明功在不舍

对于造血干细胞移植的诸多担心：比如是否需要移植？移植时机？自体移植还是异体造血干细胞移植？移植后复发、排异、费用等等，我觉得都合情合理。从血液科大夫角度我也想跟大家聊聊，希望能够有一部分病友打消心中的顾虑。欢迎收看2023/2/22周三下午3点半直播。

1、移植适应症（1）年龄＜65岁、较高危组MDS患者；（2）如下相对低危组患者需要移植：年龄＜65岁、伴有严重血细胞减少（如粒缺、血小板小于30）、合并有骨髓纤维化（2-3级）、输血依赖、经去甲基化治疗无效、伴有不良预后遗传学异常（如-7、3q26重排、复杂核型、单体核型）、具有不良预后基因突变的如TP53、ASXL1、EZH2、ETV6、NRAS、RUNX1；年轻患者具有U2AF1、SBDS的较低危组患者。2、移植时机移植体检建议供受者均做PRA抗体检测及PRA抗体阳性时进行必要的干预；供者骨穿（建议供者行二代测序排除CHIP）；患者行全面的免疫指标检测（风湿全套、血管炎指标、心磷脂抗体、HLA-B27、B糖蛋白等）；常规造血干细胞移植合并症指数HCT-CI评分。具备移植仓后应尽早接受移植治疗。拟行异基因造血干细胞移植的患者，如骨髓原始细胞≥5%，在等待移植的过程中可应用化疗或去甲基化药物或者二者联合桥接异基因造血干细胞移植，但不应耽误移植的进行。如有仓位建议MDS患者直接进行移植；如MDS转白时可化疗后再进行异基因移植。