男性不育的药物治疗世界卫生组织(WHO)规定,夫妇不采用任何避孕措施生活1年以上,由于男方因素造成女方不孕者,称为男性不育(1)。男性不育症不是一种独立的疾病,而是由某一种或很多疾病与因素造成的结果。据WHO调查,15%的育龄夫妇存在着不育的问题,而发展中国家的某些地区可高达30%,男妇双方原因各占50%(2)。尽管技术进步,在男性不育中25%的病因不明。病因不明的男性不育,可根据精液质量分为特发性不育和不明原因性不育(3),特发性不育表现为特发性的少弱畸形精子症,但导致精液质量下降的原因不明。相比之下,原因不明的男性不育的定义是不孕症与正常精子参数。尽管辅助生殖技术的发展为男性不育症的治疗提供了一片新天地,但是,由于它不是对病因的治疗,存在一定的局限性,如:遗传学方面问题、对不育人群的放大效应等。因此,通过药物治疗获得自然受孕仍然是许多医生和患者的追求。不孕症的药物治疗分为两大类:特异性和非特异性(4)。特异性方法用于确定病因如低促性腺激素性性腺机能减退,男性的附属腺感染、勃起功能障碍、逆行射精、和抗精子抗体(ASA)阳性患者。简而言之,促性腺激素替代被认为是促性腺激素性性腺机能减退患者的一种有效治疗,在促性腺激素性性腺机能减退患者中精子发生和睾酮生产受到抑制。在男性附腺感染,白细胞和微生物的存在导致不育,采用2—3周的抗生素治疗是有效果的。α-肾上腺素能受体激动剂可增加内括约肌和输精管的交感经张力,可以作为射精障碍患者的首选的治疗药物。ASA通过固定精子可以阻止精卵相互作用。实证医疗(EMT),也称为非特异性治疗,已被用于男性特发性不育。EMT也可以根据作用方式分为两类:激素治疗和抗氧化剂补充(5)。然而, 因为缺乏大型的随机对照研究,EMT的科学证据效力是有限的。当男性不育病因诊断明确,并且也有针对病因的治疗性措施,药物治疗效果就将较为满意,如促性腺激素治疗;脉冲式GnRH治疗;促进内源性促性腺激素分泌;其他内分泌疾病治疗等。当引起不育的病因比较明确,但这种病因引起不育机制尚未阐明的,治疗效果往往不够满意。但不可否认,经验性药物治疗在临床上仍广泛使用,某些药物也确实对部分患者起到了一定治疗作用。在药物治疗过程中应尽可能注重用药适应症和治疗时机的选择,如果准备进行经验性药物治疗,则药物使用的时间不应少于3~6个月,这样就可以覆盖一个完整的精子生成周期。目前临床上常用治疗药物介绍如下1:非特异性的经验用药1:1激素治疗激素治疗在临床上广泛使用。它的优点是微创,很少或根本没有副作用。常用的激素制剂包括促性腺激素、雄激素、雌激素受体阻滞剂,芳香化酶抑制剂。这些药物通过影响下丘脑-垂体-性腺轴来纠正内分泌紊乱。1:1:1抗雌激素类药物抗雌激素药物是治疗特发性少精子症最为常用的药物之一。雌激素是由雄激素在外周血中由细胞色素P450芳香化转化而成。对下丘脑和脑垂体有负反馈作用[3]。抗雌激素药如克罗米酚和它莫昔芬,在下丘脑和垂体部位通过和雌激素受体结合阻断内源性雌激素对下丘脑-垂体的负反馈。芳香化酶抑制剂,如阿那曲唑、来曲唑和睾内酯通过阻断睾酮的芳香化而干扰雌激素的正常合成。这类药物通过阻断雌激素的负反馈抑制效应而促进垂体分泌促性腺激素,继而可以提高血清中FSH和LH水平(6)。主要能刺激睾丸间质细胞产生睾酮,其次也促进精子生成。抗雌激素类药物相对便宜,口服安全,然而疗效仍存在争议。Cochrane数据库评估表明,克罗米酚和它莫昔芬都可改善激素水平,如增加血清睾酮水平,但没有足够的证据证明对妊娠结局有积极影响[7]。此外,最近的一项荟萃分析了11个随机对照试验发现,与抗雌激素治疗可显著的增加妊娠率,提高精子浓度和精子活率。此外,该研究者还的出结论:克罗米酚(50毫克每天)或他莫昔芬(20 - 30毫克日报)服用3 - 6个月,怀孕率提高具有有统计学意义[8]。芳香化酶抑制剂对妊娠结局的影响的研究资料有限,已报到的研究在规模和人数大小都有限。唯一的双盲交叉使用高剂量的睾内酯随机试验(用药16个月),结果显示睾内酯不能改善精液质量和怀孕率 [9]。有几个采用来曲唑和阿那曲唑治疗的小样本研究结果显示,来曲唑和阿那曲唑可纠正激素分泌异常,也可以改善精液的质量(10)。而且芳香化酶抑制剂还用来治疗合并有高雌激素或低的T/E(<10)的不育患者。然而,正常的T / E比值定义不明确,韩国的一项研究建议适当的治疗T / E比值< 20[11]。一个AUA调查显示,克罗米酚柠檬酸盐和阿那曲唑是最常用于EMT特发性不育的药物(12)。然而结果有争议,需进一步,安慰剂对照的随机试验来证实。1:1:2雄激素雄激素对精子发生至关重要。此外,男性附腺影响精液的成分和精子的活力,如附睾、精囊,也是雄激素依赖。有两种主要的理论假设解释雄激素治疗男性不育症的作用:直接刺激理论和反弹理论。刺激理论表明雄激素有直接刺激影响精子发生和促进精子的运输和成熟,且不影响垂体促性腺激素分泌。反弹理论表明雄激素治疗抑制促性腺激素的分泌和精子形成,雄激素的突然撤离,导致一个短暂的促性腺激素的升高和精子发生。只有一个随机双盲研究雄激素治疗,可以显著改善精子形态和积极影响怀孕率[13]。然而几个荟萃分析结果显示,对特发性男性不育,雄激素治疗不能提高怀孕率和精液参数(14) (15) (16)。此外,有必要记住外源性睾酮会抑制垂体轴,从而导致睾丸内雄激素下降和精子发生功能下降(17)。尽管如此,美国泌尿协会最近的一份(AUA)调查显示(12), 25%泌尿科医师使用外源性睾酮治疗特发性不育。令人惊讶的是,一个统计上的显著差异,在实践中一般泌尿科医生和接受过研究训练泌尿科医师;一般泌尿科医生比接受过研究训练的泌尿外科医生更有可能使用睾酮治疗。1:2抗氧化制剂氧化应激是损伤精子的另一个重要机制。有机体生命活动会产生过氧化物,如果产生过量的过氧化物超过了精子或精液的自然清除能力,就会造成氧化应激损伤。生育力正常的男性,其过氧化物的产生和消除是平衡的(18)。然而,感染,自身免疫性疾病,慢性疾病,高龄,饮酒,吸烟,压力,和肥胖都会改变这种平衡并增加氧化应激(19)。少量活性氧在生理上对精子功能起到有用的作用。在精子生成的最初阶段会产生少量的活性氧。这一阶段,活性氧参与精子染色质浓缩、诱导细胞凋亡或精原细胞增殖,以调节生殖细胞数量。在精子成熟阶段,活性氧是促进精子获能过程和发生顶体反应的必要条件,并且参与维持线粒体鞘管稳定性和精子活力。已有研究发现,形态异常的精子,尤其是细胞质残留过多的不成熟精子,会比正常形态精子产生更多的活性氧(20) (21)。精浆中含有天然抗氧化剂,如维生素C和E,超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽,尿酸和游离的多胺精胺,这些都是氧自由基清除剂。但是,精子质膜中高浓度的不饱和脂质酸和相对缺乏的氧自由基清除剂(由于缺少细胞质),使得成熟的精子特别容易受到氧化应激损伤(22)。 超氧阴离子自由基是精子产生的主要的过氧化物,这些超氧阴离子会自发反应或在过氧化物歧化酶作用下产生过氧化氢。产生活性氧的过程依赖于细胞质水平的NADPH氧化酶系统和线粒体水平的NADH氧化还原酶。泌尿生殖道的感染和/或炎症可能会增加精液白细胞的数量,而且其活动会导致ROS过度生产。事实上,在生理条件下,白细胞产生的活性氧比精子多1000倍。如此大量的活性氧在对抗感染和炎症的细胞防御机制中起着重要的作用,但同时可能损伤精子。精索静脉曲张、长期禁欲、暴露于不利环境均可导致精浆白细胞数量增加(23)(24)。精子质膜的多不饱和脂肪酸是ROS作用的靶标,其结果会导致脂质过氧化(可通过精液中的丙二醛(MDA)含量测量)和精子活力下降。ROS也可以改变精子生物功能参数,导致精子DNA碎片率增加,精子数量下降,活力下降,形态异常率升高,受精率下降。ROS过度生产也导致单链和双链DNA断裂率升高和DNA蛋白质交联增加。此外,ROS还具有破坏线粒体脱氧核糖核酸的能力(25) (26)。这些发现支持对氧化应激引起精子受损的患者实施抗氧化治疗。男性不育的抗氧化治疗相对于其他治疗方法应用的更加广泛也更廉价。另外,目前没有证据表明抗氧化治疗存在不良反应,但可以改善精子参数并增加活产率(27) 临床常用的口服抗氧化制剂包括多种酶(比如超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX))、非酶促因子和低分子量化合物(谷胱甘肽,N-乙酰半胱氨酸(NAC),维生素A,E和C,辅酶Q10(CoQ10),肉碱,肌醇(MYO),番茄红素,虾青素,锯叶棕等)和微量营养素(硒,锌和铜)(28)。1:2:1超氧化物歧化酶(SOD)SOD是金属酶,可将超氧化物转化为过氧化氢(H2O2),研究显示:不育患者的SOD活性较对照组低,并且其SOD含量与精子形态和活力呈正相关。 一些体外研究表明SOD可能改善解冻精子的各项参数(29)。在一些推荐用于治疗男性不育症的非处方药品中含有SOD和某些其他抗氧化剂(例如D-手性肌醇,锌,叶酸)。目前尚缺乏口服SOD对人类精子的影响的具体数据,因此也没有明确的推荐剂量。但常见的治疗方案为,每天150UI至少三个月。1:2:2谷胱甘肽 谷胱甘肽是一种含硫三肽,同时存在还原态(GSH)和氧化态。GSH具有抗氧化活性,参与维护细胞内的氧化-还原环境,防止细胞膜脂质氧化。在动物中,GSH治疗可以提高精子质量。GSH在公牛中可以增加精索静脉曲张导致的弱精症的精子活力和受精率(30)。人精浆中谷胱甘肽的减少会导致精子中段的不稳定性,精子活力下降(31)。有些作者认为补充谷胱甘肽对一些男科疾病可起到相当的治疗作用,尤其是治疗炎症过程中。因此,对于单侧精索静脉曲张或泌尿生殖道炎症导致的男性不育患者,补充谷胱甘肽可明显改善精子浓度、活力和形态(32)。GSH对细胞膜脂质成分有着突出的保护作用,在精子质膜受损不太严重的情况下,可以逆转。谷胱甘肽,600mg /天的剂量肌内给药,2-3个月。1:2:3 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC是一种谷胱甘肽前体。NAC金属螯合体是有活性的,可以改善精子活力,防止精子DNA氧化损伤。 在动物模型中,它能够改善精子参数和精囊重量(33)。此外,在人类它可显著提高精液体积和粘度并提高精子活力(34)。 在患有多囊卵巢综合征的女性中,NAC(1500毫克/天)已被证明可以改善卵母细胞和胚胎质量,甚至可以作为二甲双胍的替代品。这些发现支持此药用于治疗人类不育症。NAC常与其他抗氧化剂组成复合制剂,最常用的口服剂量是600mg /天,至少3个月。1:2:4维生素A 类胡萝卜素是一类脂溶性有机物,是维生素A的前体,主要发现在黄色,红色,橙色和粉红色蔬菜中。在胃肠道中被转换成视黄醇,这是维生素A最重要的组成部分。 类胡萝卜素是保护细胞膜完整性的天然抗氧化剂,也可以调节上皮细胞增殖和精子发生。但目前还很少有维生素A用于男性不育症的推荐方案。另外需要注意的是,过量的维生素A是有毒性反应的,在较高的剂量下可能是致畸的(35) (36)。1:2:5维生素C(抗坏血酸)维生素C在精浆中的浓度是血清中浓度的10倍以上(37)。它对存在于水溶液中的氧自由基比在脂膜中的具有更强大的抗氧化作用(38)。在小鼠中,药物浓度相当于人体治疗剂量(10mg / Kg)时,能够减少MDA浓度,增加精子数量和正常的精子率(39)。在人类中,精氨酸抗坏血酸水平与正常形态精子率正相关(40),与DNA碎片率负相关(41)。这一发现支持维生素C用于治疗男性不育症。浓度低于1000μmol/ L时,维生素C是一种抗氧化剂;但在更高的浓度时它起到促氧化剂的作用。口服维生素C,1克/天,可使血浆酸抗坏血酸浓度增加2.2倍(42)。绝大多数研究维生素C对精子质量的影响的文献,都是基于这个口服剂量(43)。因此,推荐剂量为口服维生素C, 1克/天,可改善人类的精子数量,浓度,和活力(44)。疗程长短并没有形成共识。有证据显示,治疗一个月后精子参数即可有改善,但时间更长的治疗方案也有报道。然而,维生素C同样不可过量,因为高剂量可能作为促氧化剂发挥作用,特别是在具有触珠蛋白的人群中。1:2:6维生素E 维生素E(α-维生素E)是一种脂溶性的有机化合物,主要定位于细胞膜。它可捕获游离羟基自由基和超氧化物,保护精子细胞膜免于氧化应激破坏、防止脂质过氧化和。一直以来,很多研究在评估补充维生素E是否真的可以改善精子参数(45)。当口服维生素E剂量为300和1200mg /天,持续3周,精浆维生素E浓度显著增加(46)。精子中α-生育酚浓度是独立于精浆中总α-维生素E浓度的,前者与精子活力正相关(47)。双盲安慰剂对照试验表明,每日给予600mg维生素E,三个月后精子功能可显著改善。另一项安慰剂对照的双盲研究显示,口服补充维生素E可改善少精症患者的精子活力(48)。其原理为,维生素E可降低精子生成丙二醛(MDA),后者是脂质过氧化产物。总之,这些发现表明,维生素E可以用于治疗男性不育。但是,我们还是要强调一下,维生素E类似物特别是生育酚、琥珀酸盐,除了具有抗氧化剂性质,还可对细胞间交流的间隙连接(gap junctional)产生不利影响,这是它们在精子发生过程中的作用存在争议的地方。1:2:7辅酶Q10 辅酶Q10是唯一的内源合成的脂溶性抗氧化剂。一直以来,多项研究显示,辅酶Q10可以显著改善特发性少弱精子症患者的精液参数(浓度,运动性和形态学),并可提高妊娠率(49)。辅酶Q10可以对抗氧化应激对精子DNA的损伤(50);可以提高伴有精索静脉曲张的不育男性的精子参数(51)。文献报道了多种不同的治疗方案,均可改善精子质量。较低的剂量是90mg /天,最少3个月,最多9个月;较高的剂量是100mg /天,3个月、200mg/天,6个月。目前报道的最大剂量为300mg,bid,12个月。泛醇比泛醌有着更强的抗氧化作用。它可以再生其他抗氧化剂如维生素E和维生素C.另外,睾丸的CoQ10生物合成是非常活跃的,精子中的泛醇含量很高。口服泛醇,每日150至200毫克,至少四个月。1:2:7肉碱 肉碱是目前文献报道中具有最大共识的抗氧化活性分子,特别是左旋肉碱和左旋乙酰肉碱。左旋肉碱(主要是外源性,尽管人类也能够合成)是一种高极性、水溶性的季胺。 它可以辅助长链脂肪酸转运至线粒体内,促进其氧化过程,增加细胞能量生产。男性生殖道,尤其是附睾中,存在高浓度的肉碱,提示其在精子能量代谢和成熟过程中发挥关键作用。因此,左旋肉碱浓度被认为是评估附睾功能的标志物,在一些附睾炎患者的附睾中其浓度是降低的。研究表明,对于男性附属性腺感染的最好治疗方案是,先给予抗生素和抗炎药,随后给予左旋肉碱。只用抗生素和抗炎药效果不佳,而单独应用左旋肉碱则无效(52)。左旋肉碱对精子质量的改善是众所周知的。文献报道,OAT患者用左卡尼汀或乙酰左旋肉碱治疗,3克/天,数月后精子活力明显改善(53)。不明原因不育患者服用乙酰左旋肉碱后精子活力和生存能力均有所提高(54)。另外,左旋肉碱还可以改善拟冷冻保存的精子质量(55)。总之,肉碱可以改善精子质量,可以用于男性不育的治疗。最好的治疗方案是合用左旋肉碱,2克/天和乙酰左旋肉碱,1克/天,至少3个月。1:2:8肌醇 肌醇是维生素B复合体的一个组成部分。它可以调节精浆渗透压,促进胚胎发育必不可少的蛋白质的表达,并且与精子趋化性和精子活力有关。参与精子获能和顶体反应,改善患者的线粒体功能。在辅助生殖治疗过程中已有所应用。另外,MYO还可以重新平衡LH,FSH和抑制素-B浓度。常用口服剂量为4克/天(加上400微克叶酸),至少2个月。1:2:9番茄红素 番茄红素是人体氧化还原的组成部分。虽然很少有研究其对精子参数的具体影响机制,但临床已有应用于治疗特发性男性不育。番茄红素还对人类的冷冻精子有保护作用,冷冻保护剂中加入适当浓度的番茄红素可减少冻融过程中精子线粒体的氧化损伤(56)。推荐治疗剂量为番茄红素4-8毫克/天,持续3-12个月。但需要进一步更加详细广泛的临床数据界定其在治疗男性不育时的剂量。1:3其它药物1:3:1己酮可可碱(Pentoxifyline)属于甲基黄嘌呤的衍生物,作为一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,能阻断cAMP转变为AMP,增加细胞糖酵解和ATP的产生,常用于血管疾病的治疗。其用于治疗特发性不育的治疗机制是可能会改善睾丸的微循环、减少 c AMP的降解、增加细胞内糖分解和ATP的合成并因此促进精子代谢和其他功能。也有报道可改善精子密度、活力、正常形态精子百分比。常用剂量:1200mg/d。1:3:2 α受体阻滞剂尽管在治疗男性不育时使用α受体阻滞剂并没有明确、清晰的病理生理概念和理论基础,但有安慰剂对照研究表明,使用α受体阻滞剂治疗可增加高射精量、提高精子密度和总活动精子数。也有研究持否定态度,因此疗效存在争议。2: 特异性治疗 2:1男性附属性腺抗感染治疗尿路感染导致不育的对因治疗,其基础是通过微生物培养、药敏试验明确致病菌,选择敏感抗生素。通常可以通过细菌或者炎症反应,判断微生物感染是否存在。稀释的精浆进行细菌培养,超过103/ml致病菌或者104/ml非致病菌,提示存在感染。前列腺炎的致病病原体(根据美国国立卫生研究院分类II),包括革兰氏阴性菌(肠杆菌科,如大肠杆菌,克雷伯氏菌,变形杆菌,沙雷氏菌和假单胞菌)和性传播疾病的病原体(沙眼衣原体,解脲支原体,梅毒螺旋体,淋病奈瑟球菌等)。另一方面,某些偶尔可以在泌尿生殖道中检测到的前列腺炎病原体,被一些研究者认为是非致病的、 可能的病原体(革兰氏阳性细菌,如肠球菌属,金黄色葡萄球菌和专性厌氧菌)或机会致病病原体(凝血酶阴性的细菌,如溶血性葡萄球菌,表皮葡萄球菌和支原体)。近年来,不孕症患者的HPV感染率有所上升,因为这是病毒感染,所以常用的抗生素无效。抗生素的选择要以细菌培养和药敏培养结果为基础,可有多种抗生素备选。需要指出的是,这些微生物多数是性传播的,所以治疗期间要禁止性接触,必要时性伴侣同步治疗。2:1:1喹诺酮类药物喹诺酮类(环丙沙星,左氧氟沙星,氧氟沙星,诺氟沙星,培氟沙星,依诺沙星,氟罗沙星,洛美沙星和其他新药),该类药物对前列腺有很好渗透力,并且对典型的和非典型病原体均有良好抑制作用。该类药物被推荐为一线用药。在临床上应用最多是环丙沙星和左氧氟沙星。有研究显示左氧氟沙星治疗慢性前列腺炎时的细菌清除率和临床症状改善程度要优于环丙沙星(57),然而另有相似的研究显示两者间差异并不明显(58)。抗生素应用的剂量和疗程应足够根除感染。比如环丙沙星500mg(1次或2次/天)或左氧氟沙星500mg(1次/天),疗程为20-28天。治疗可以分成10-14天的两个周期,中间相隔一两周的时间。2:1:2氧苄啶 甲氧苄啶从胃肠道中快速吸收,广泛分布到人体组织和体液,包括精液和前列腺组织。甲氧苄啶对许多病原体敏感,但对假单胞菌没有活性,比如某些肠球菌和某些肠杆菌科。此药为二线用药。剂量和疗程应足够根除感染,甲氧苄啶200mg,1次或2次/天,疗程为20-28天。治疗可以分成10-14天的两个周期,中间相隔一两周的时间。2:1:3 四环素类四环素很容易被吸收,在尿液和粪便中有高浓度的生物活性药物。对沙眼衣原体和支原体敏感,对凝固酶阴性的葡萄球菌、大肠杆菌、其他肠杆菌科和肠球菌的疗效较低,对铜绿假单胞菌没有作用。四环素是二线用药。 剂量和持续时间应该足够消除感染。解脲脲原体对多西环素和交沙霉素敏感。 大多数研究报告其对四环素耐药率较低(<5%)。强力霉素,100mg,1次或2次/天,疗程为20-28天。治疗可以分成10-14天的两个周期,中间相隔一两周的时间。2:1:4 大环内酯类 大环内酯类抗生素具有良好的前列腺渗透性,对沙眼衣原体和革兰氏阳性细菌敏感,但对革兰氏阴性细菌效果较差。阿奇霉素,1g/次,每天1次,持续7-10天。一些研究比较了不同抗生素对病原体根除率的差异(59)。据报道,阿奇霉素和左氧氟沙星在治疗由沙眼衣原体感染导致的慢性细菌性前列腺炎时,单独使用、联合使用或顺序使用,其根除率均较高(> 90%),取决于感染部位(尿道,前列腺,或两者同时)2:1:5 β-内酰胺酶类 β-内酰胺酶类抗生素(青霉素衍生物,头孢菌素,单环胺和碳青霉烯)在男性不育中使用有限。喹诺酮耐药的男性泌尿生殖系统感染,比如产β-内酰胺酶细菌导致的急性前列腺炎,可以应用敏感的亚胺培南,头孢西丁和阿莫西林/克拉维酸。过去几十年流行的淋病奈瑟菌感染的治疗也通常应用β-内酰胺酶类抗生素。在美国淋病是继沙眼衣原体感染之后的第二大主要性传播疾病。疾病控制和预防中心2015年的指南建议,同时应用肌内注射头孢曲松和口服阿奇霉素作为一线治疗。 治疗单纯淋球菌性尿道炎的推荐剂量是,单剂量的头孢曲松250mg肌注,同时口服阿奇霉素(1g)或强力霉素(100mg, 2次/天)七天。抗生素与精子毒性 虽然抗生素治疗泌尿生殖系统感染对维持或恢复精子正常参数是至关重要的,但某些抗生素是有精子毒性作用的。这些副作用在人类还没有随机临床试验的直接数据,但有动物实验显示某些抗生素对大鼠或小鼠的睾丸或精子具有毒性。这些抗生素包括环丙沙星、培氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、四环素、头孢尼西和其它头孢菌素(60)(61)(62)(63)2:2抗炎治疗2:2:1非甾体抗炎药(NSAIDs)2:2:1:1水杨酸 水杨酸盐包括水杨酸盐,二氟尼柳和香脂。最后两种尚没有可用的数据。美沙拉嗪对生育力的负面影响,是在某位肠易激综合征患者为了生育而停药时观察到的。他在停用美沙拉嗪治疗后,精子浓度、精子活率、正常形态的精子率、液体量和总运动精子数均有明显增加。另一项研究显示柳氮磺吡啶会使小鼠精子计数和运动能力降低。一项研究显示,4名患者接受水杨酸盐治疗(650mg,每天四次)3天后精子活力明显下降。但其对精子活力的影响并不导致死精子症。2:2:1:2 洛芬 关于洛芬的数据很少。一项动物实验研究显示,布洛芬可能导致老鼠精子常规参数下降和染色质或DNA完整性受损。这些副作用是剂量依赖性的,在用药早期和晚期均可观察到。然而,另一项研究表明,持续性或间歇性缺氧引起的生育力损伤,可以通过联合应用布洛芬而得以部分改善。总的来说,NSAIDs可用于缓解男性附属性腺的急性症状,尽量避免长期用于不育患者2:3 纤维蛋白溶解治疗2:3:1 菠萝蛋白酶研究显示,联合应用菠萝蛋白酶和抗生素,比单纯应用抗生素具有更好的清除微生物效果.2:3:2 七叶苷 实验证据表明,七叶苷具有抗炎作用和和抗肿瘤作用,广泛用于预防炎症或创伤后的水肿。有研究显示,精索静脉曲张相关性不孕症患者,口服七叶皂60mg/天(每12小时30mg),2个月后精子浓度和精索静脉直径均有所改善。2:4勃起功能障碍(Erectile dysfunction, ED)大部分男性不育症患者由于心理性因素导致ED,部分器质性因素患者也会因生育压力导致勃起障碍症状加重而出现无法完成性生活。针对明确的境遇性ED患者,首选PDE5抑制剂按需口服治疗,结合心理辅导。对于器质性因素患者按ED的一般治疗原则进行治疗,必要时可使用ART治疗先解决生育问题。虽然,近年来国际上有研究报道口服PDE5抑制剂对精子活力和顶体反应均有一定程度的影响,但各家的报道存在一定程度的争议,且体外试验和体内试验的研究结果多有不一致。整体来说,受孕期间使用PDE5抑制剂是安全的2:5严重早泄近来一篇meta-分析显示:帕罗西汀优于氟西汀、氯米帕明、舍曲林。舍曲林优于氟西汀,而氯米帕明的有效性和氟西汀、舍曲林没有明显差异。但有研究报道显示:使用SSRI治疗可影响精液参数,包括精子浓度及活力。因此,在使用该类药物治疗期间需密切监测精液情况或用药期间避孕。无论是境遇性或真性早泄患者,治疗效果欠佳时均可选择ART治疗先解决生育问题。2:6不射精症许多患者因生育压力造成性交时急躁心理,导致无法达到高潮而不射精。对不射精症患者的治疗,需要对原发病进行治疗,如脊髓疾患或脊柱损伤、交感神经节损伤、糖尿病、饮酒或服用镇静安定药物等;或利用阴茎震动器震动刺激诱导射精。如药物治疗或刺激取精效果欠佳时,可选择ART治疗先解决生育问题。2:7逆行射精临床上诊断逆行射精并不困难,可按照一般治疗原则尝试药物治疗。手术治疗参见外科治疗部分。如果药物治疗或手术治疗无效,可通过尿液离心收中精子,进行ART治疗。2:8 AsAb的治疗到目前为止,消除AsAb的治疗尚处于经验性治疗阶段,对抗精子抗体的病因尚有争论。引起抗精子抗体可有许多不同触发机制,并可产生许多不同种类的抗体。在某些生殖道梗阻的病例,单侧、双侧性或部分性梗阻都可引起抗精子抗体,这种情况下应采用相应的外科治疗。而感染所致的抗精子抗体应采用抗生素治疗。此外,既无输精管道梗阻也没有生殖道感染的患者,可试用小剂量免疫抑制剂治疗,如倍他米松等。不推荐对抗精子抗体患者使用皮质类固醇治疗,因为可能会导致严重的副作用和其它未知后果2:9促性腺激素低下性性腺功能减退症主要治疗药物为人绒毛膜促性腺激素(hCG)和人绝经期促性腺激素(hMG),适用于:各种促性腺激素分泌不足性腺机能障碍(原发性、继发性)。促性腺激素替代治疗前应常规行性激素检测,排除高泌乳素血症,对于怀疑垂体肿瘤应行MRI检查,激素替代治疗可用外源性促性腺激素或GnRH。后天性促性腺激素分泌不足的治疗:hCG 2000IU,皮下注射,2~3次/周。原发性(先天性)促性腺激素分泌不足的治疗:上述基础上用hMG或纯的重组人FSH。FSH 37.5~75IU,肌注,3次/周,共3个月。当精子密度接近正常时停用FSH。单独LH缺乏时,hCG治疗可提高睾丸内和血清睾酮水平。单独FSH缺乏时,可用hMG或纯的重组人FSH治疗,也可用克罗米芬治疗。值得注意的是,hCG/hMG的长期大剂量应用由于不能模拟GnRH脉冲式分泌后出现的LH/FSH生理性脉冲,因而发挥不了最佳效果。加之所用剂量均为药理剂量,长期使用会使垂体和睾丸上的受体数目减少而变得对外源性促性腺激素不敏感。有研究报道试用“人工下丘脑”技术,即GnRH脉冲治疗,可弥补促性腺激素治疗的不足。Kallmann综合征和特发性促性腺激素低下性腺功能减退症,主要是由于不能形成GnRH脉冲,因而采用此法治疗最为合适。但该方法治疗价格昂贵,且需要一种特殊的输液泵将LHRH类似物脉冲式输入人体内,治疗时间往往要长达一年时间。2:10高泌乳素血症排除垂体肿瘤后采用多巴胺受体激动剂-溴隐亭(Bromocriptine)治疗。剂量范围:2.5~7.5mg/天,2~4次/天,要避免胃肠道副反应。约需3个月疗程,效果较好。较新的药物卡麦角林(Cabergoline)的疗效与溴隐亭相仿,但服药次数和副反应较少。2:10甲状腺功能减退症甲状腺功能减退者补充甲状腺素可能改善生育力。2:11糖皮质激素继发于先天性肾上腺皮质增生的男性不育症可用糖皮质激素治疗。补充糖皮质激素可减少ACTH和雄激素水平、促进促性腺激素释放、睾丸内甾类物合成和精子生成。3传统医学治疗传统医学治疗男性不育症是我国的一个特色,有着悠久的历史。对于不育症,中医诊治讲究辨证论治,根据医者的望闻问切,来辨别患者的气血阴阳表里虚实的异常,从而选择补肾、温阳、滋阴、益气、活血、疏肝、化痰、清利等方法进行治疗。在一些不明原因不育症的治疗,有属于无证可变的情况下,中医补肾疗法不妨一试,但其疗效需要进一步观察。本文系崔险峰医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
1:什么是不射精?不射精是指既没有顺行射精也没有逆行射精, 是由于精液不能从精囊、前列腺和射精管排入尿道引起,在普通人群中并不常见,但它是引起男性不育的重要原因之一。2:引起不射精的原因?原因分器质性和非器质性两大类,器质性原因多为中枢或外周神经系统功能障碍、交感神经切除术后、膀胱颈或前列腺部手术、雄激素缺乏、镇静类药物作用、慢性酒精中毒等;而非器质性的原因主要是精神心理障碍。3:不射精的诊断不射精症主要依靠询问病史,应当向患者仔细询问性交时有无射精感觉或性高潮;实验室检查包括高潮后尿液有无精子或果糖等,需与逆行射精、无精液症、输精管道梗阻等相鉴别。还应了解患者不射精是原发性还是继发性,前者是指患者在清醒状态下从未有过射精;而后者是指患者曾经有过射精,后因其他因素导致不能射精。4:不射精的治疗心理疏导、性教育、性行为指导及药物(麻黄素及左旋多巴)治疗,几乎无效。药物治疗无效且有生育要求者则以阴茎震动刺激(一些患者有效)或直肠电刺激诱发射精(国内没见临床使用报道),收集精液,根据收集到的精液质量选择人工授精或体外受精胚胎移植技术(一些患者可使用,有效);对于刺激诱发射精失败者可通过外科取精术获得精子行体外受精(一些患者可使用,有效)。5:我们的治疗经验统计分析了自2009年1月到2014年12月在本生殖医学中心的所有诊断为不射精症且行辅助生殖治疗的患者共93例,这些患者均为同房和体外手淫都不能射精,其中56例采用阴茎震动刺成功诱导射精并获得精液,处理后行ICSI治疗;37例采用阴茎震动刺诱导射精失败的患者行睾丸穿刺取精,提取的睾丸精子处理后行ICSI治疗。统计分析了两组的临床数据,结果显示采用外科取精术获得睾丸精子行ICSI较采用阴茎震动刺激法获得射出精子行ICSI可获得更高的新鲜胚胎移植周期的着床率、临床妊娠率及出生率。出现这种现象的可能原因是,睾丸精子虽然成熟度偏低、活力较弱,但其躲避了输精管道不良微环境的影响,所以形态较好、DNA损伤小、DNA碎片率低,故而优质胚胎率高;因为患者不射精症的原因,震动诱导射精射出的精子往往在附睾、输精管中停留时间过长,精子微环境较差、DNA碎片多,可能导致受精卵的核仁发育不同步,进而导致胚胎质量差和植入率偏低。
作者:积水潭医院泌尿外科 李贵忠男科学是我国近十年来一门新兴的独立学科,与妇科学相对应,是基础与临床多学科相互渗透的现代医学的分支,学科领域涉及基础医学的生殖解剖、生理、生化、胚胎、遗传、微生物、免疫、病理、细胞生物学、分子生物学和临床医学的泌尿外科、内分泌科、精神心理科和皮肤性病科等。 国际男科学协会成立于1969年,1976年更名为国际男科学学会。我国男科学学术组织的发展历史最早可追溯到1985年,1995年中华医学会男科学分会在北京成立,吴阶平院士当选为名誉主任委员,郭应禄当选为主任委员。20世纪中后期,随着人们对男科学基础与临床研究的深入,国际男科学在疾病的病因、诊断、治疗及预防方面取得了很大的进展。男科学在我国发展缓慢,但随着社会的进步和人民生活的改善,男性的生殖健康越来越受到重视,世界卫生组织将每年的10月28日定为“男性健康日”,2000年我国将每年的10月28日定为“男性健康日”。我国男科学学术研究也进入了一个新阶段,基础与临床研究取得令人瞩目的进展。本文就男科学常见的几种疾病的最新进展作一介绍。一、阴茎勃起功能障碍即中医所指“阳痿”,是指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意的性生活,病程3个月以上。40-70岁男性患病率为52%。勃起功能障碍的病因及危险因素包括精神心理障碍、性腺功能减退、甲状腺疾病、肢端肥大症、糖尿病、高脂血症、高血压病、血管性病变、神经性病因、药物性因素和老龄化等相关因素。勃起功能障碍诊断主要通过患者主诉、起病、婚姻状况、伴随疾病、辅助勃起功能问卷,还可行阴茎勃起监测、激素水平和生化检测,还可行阴茎彩色多普勒超声检查和阴茎血管造影。治疗勃起功能障碍前应明确其基础疾病、诱发因素、危险因素及潜在的病因并加以纠正,结合心理疏导和性生活指导。目前一线药物治疗是PDE5抑制剂治疗,如万艾可、希爱力和艾力达,总体有效率80%左右。其他雄激素缺乏的患者可补充雄激素治疗,也可根据症型选择不同中成药治疗,对于药物治疗效果不佳的患者可选择假体植入手术,它已成为治疗重度勃起功能障碍的标准手术,疗效确切,不影响感觉和射精。二、早泄早泄是男性最常见的疾病之一,就早泄的定义目前没有达成共识,但包括3个要素:1)射精的潜伏期短,2)控制射精的能力差;3)性满足程度低。目前分为:原发性,继发性,境遇性和早泄样射精功能障碍四类。早泄患病率为4%-66%。早泄的诊断主要依据病史、阴道内射精潜伏期和问卷调查表。治疗主要是个体化治疗,对于合并勃起功能障碍、慢性前列腺炎、生殖道感染、包皮过长、甲状腺机能亢进等相关疾病的患者首先或同时进行该类疾病的治疗。药物治疗是早泄治疗的首选,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药物如舍曲林,帕罗西汀,氟西汀,西太普兰等是常用药物,达泊西汀目前是第一个也是唯一一个被FDA批准用于治疗早泄的抗抑郁药物药物。局麻药物利多卡因/丙胺卡因混合剂的有效率约80%,也可使用。其他PDE5抑制剂对于合并勃起功能障碍的早泄患者疗效确切。选择性阴茎背神经切断术和透明质酸凝胶阴茎龟头增大术,近期有一定疗效,但其总体和远期疗效尚有待进一步讨论,不作为推荐。三、男性不育症世界卫生组织规定,夫妇未采用任何避孕措施同居生活1年以上,由于男方因素造成女方不孕者,称为男性不育症。据WHO调查,15%的育龄夫妇存在着不育的问题,而发展中国家的某些地区可高达30%,男女双方原因各占50%。男性不育症的预后因素包括(1)不育持续的时间,(2)原发还是继发性不育,(3)精液分析的结果,(4)女方的年龄和生育能力。病因:(1)睾丸前因素 促性腺激素缺乏-卡尔曼氏综合症,生殖性无睾症,选择性卵泡刺激素缺,垂体功能不足,高泌乳素血症,雌激素或雄激素过多,糖皮质激素过多,甲状腺功能亢进或减退。(2)睾丸性因素 先天性异常如克氏综合症,XX男性综合症,XXY综合症,Y染色体微缺失,隐睾,雄激素功能障碍,肌强直性营养不良,无睾丸症,唯支持细胞综合症,生殖腺毒素如射线,药物,食物,生活和工作环境因素。全身疾病如肾功能衰竭,尿毒症,肝硬化与肝功能不全等,镰刀形细胞病,流行性腮腺炎,睾丸创伤和手术。(3)睾丸后因素 输精管道梗阻,成人多囊肾疾病,射精管阻塞,纤毛不动综合症,成熟障碍,免疫性不育,性交或射精障碍。(4)特发性病因诊断有赖于详细的病史和体格检查,结合辅助检查、精液分析、生殖系统超声、抗精子抗体检测、内分泌检查、外周血染色体核型等遗传学检查、支原体衣原体检测、精子存活率检测、射精后尿离心检查、精子-宫颈粘液体内外实验、诊断性睾丸/附睾取精术和输精管道探查。治疗强调不育夫妇双方共同治疗,宣传教育和预防性治疗同时并举。内科治疗为非特异性治疗,采用经验性药物治疗、激素治疗、抗氧化治疗、a-受体阻滞剂、左旋肉碱。外科治疗包括精索静脉曲张高位结扎手术,梗阻性无精子症输精管探查,隐睾、尿道狭窄、尿道瘘、尿道上下裂、严重的阴茎硬结症的手术治疗。中医中药治疗。辅助生育技术包括人工授精、体外受精-胚胎移植、胚胎移植、卵泡浆内单精子显微注射和植入前遗传学诊断。四、前列腺炎前列腺炎是指前列腺在病原体或/和某些非感染因素作用下,患者出现以骨盆区域疼痛或不适、排尿异常等症状为特征的一组疾病。前列腺炎是成年男性的常见病之一。1995年美国国立卫生研究院根据当时对前列腺炎的基础和临床研究情况,制定了一种新的分类方法:I型:急性细菌性前列腺炎,II型:慢性细菌性前列腺炎,III型:炎性/非炎症性慢性骨盆疼痛综合征,IV型:无症状性前列腺炎。前列腺炎患者占泌尿外科门诊患者的8%~25%,前列腺炎可以影响各个年龄段的成年男性。50岁以下的成年男性患病率较高。此外,前列腺炎发病也可能与季节、饮食、性活动、泌尿生殖道炎症、良性前列腺增生或下尿路综合征、职业、社会经济状况以及精神心理因素等有关。前列腺炎发病的重要诱因包括:酗酒、嗜辛辣食品、不适当性活动、久坐引起前列腺长期充血;受凉、过劳导致机体抵抗力下降或特异体质;盆底肌肉长期慢性挤压;导尿等医源性损伤。诊断需结合病史、全面体格检查(包括直肠指检)、尿液和前列腺按摩液常规检查,应用慢性前列腺炎症状指数进行症状评分、尿流率和残余尿测定。可选择的检查有:精液分析或细菌培养、前列腺特异性抗原、尿细胞学、经腹或经直肠B超、尿动力学、CT、MRI、尿道膀胱镜检查、前列腺穿刺活检等。前列腺炎应采取综合治疗。Ⅰ型:主要是广谱抗生素、对症治疗和支持治疗。伴尿潴留者应用耻骨上膀胱穿刺造瘘引流尿液。Ⅱ型:治疗以抗生素为主,选择敏感药物,治疗至少维持4~6周。可选用α-受体阻滞剂改善排尿症状和疼痛。植物制剂、非甾体抗炎镇痛药和M-受体阻滞剂等也能改善相关的症状。ⅢA型:可先口服抗生素2~4周,然后根据其疗效反馈决定是否继续抗生素治疗。推荐使用α-受体阻滞剂改善排尿症状和疼痛,也可选择非甾体抗炎镇痛药、植物制剂和M-受体阻滞剂等。ⅢB型:可选择α-受体阻滞剂、非甾体抗炎镇痛药、植物制剂和M-受体阻滞剂等治疗。Ⅳ型:一般无需治疗。其他治疗包括前列腺按摩、生物反馈治疗和热疗。需要明确以下几点:1、前列腺是男性生殖系统的一部分,前列腺液是精液的组成部分。2、前列腺炎即前列腺发生的炎症。慢性前列腺炎是一种相当常见的、不威胁生命的疾病,部分患者可能自行缓解,并非所有患者都需要治疗。3、有临床症状的前列腺炎分为三种:急性细菌性前列腺炎、慢性细菌性前列腺炎、慢性非细菌性前列腺炎。前列腺炎的症状包括:骨盆区域如会阴、肛周、尿道、耻骨上、腹股沟、腰骶部的疼痛,尿频、尿急、排尿费力等排尿症状,但不一定在每一个患者都出现。4、没有证据表明前列腺炎会癌变,直接造成性功能障碍。可伴有性欲减退、勃起功能障碍、早泄等性功能障碍的症状,精液参数异常。5、综合治疗。慢性前列腺炎的治疗目标主要是缓解疼痛、改善排尿症状、提高生活质量。6、遵从医嘱,按时复诊。慢性前列腺炎患者应注意戒酒,忌辛辣刺激食物,多饮水;避免憋尿、久坐和疲劳;注意保暖,加强体育锻炼。热水坐浴对慢性前列腺炎患者有益。治疗结束后,注意以上事项有助于预防症状复发。
新婚勃起功能障碍;新婚时合房,有时由于心理上的某些因素可引起勃起功能障碍,夫妇间的性生活出现不和谐,尽管努力重试还是不能进行和房,这一状况称为新婚勃起功能障碍。本病特点;多发于初婚年龄较大,婚前多无性交经验的性格内向的男性。婚后最初几次的性交失败,特别是第一次的性交失败,对患者身心造成深刻的影响。反复的尝试性交,反复的以失败告终,每一次的失败都会作为一种不良的负面刺激,一方面强化了新婚最初失败的心理负担,令一方面又会对下一次尝试性交造成更大的心理压力。这样反复的恶性循环最终击碎患者内心残存的最后一点对自身性能力的自信并最终导致患者对性交的回避行为。治疗;心理辅导,行为治疗,药物治疗,负压助勃器具,阴茎海绵体注射药物等。我们2011年在门诊共接诊了12例新婚勃起功能障碍的患者,从结婚到就诊的时间从6个月到8年不等,而且因患此病导致离婚的不少。