欧洲肝病学会自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是首个经临床对照试验证实糖皮质激素是其有效治疗方法的肝脏疾病。然而50年后,AIH的诊断和治疗仍存在挑战,这主要是因为它是
胆管扩张在临床经常碰到,有时是腹部影像检查偶然发现,可以合并或不合并肝功能异常。对于发现胆管扩张如何诊断及评估流程目前尚没有统一的建议。为此,来自美国华盛顿大学医学院、维克森林大学医学院、耶鲁大学医学院、哈佛医学院、亚利桑那州立大学医学院、美国亚拉巴马大学伯明翰医学院和弗吉尼亚医学院的8位放射学专家共同总结了胆管扩张的可能病因、相关检查及诊断流程,所撰写的综述文章近期发表在美国放射学期刊《AMERICANJOURNALOFROENTGENOLOGY》。以下重点介绍文中提出的胆管扩张可能原因及评估流程。根据胆管是否扩张以及是否有合并梗阻,下表列举了常见的原因:发现胆管扩张后的诊断处理可以参考以下流程图:最后,专家们汇总了以下几点诊断要点:1. 肝损伤模式表现为胆汁淤积性,即以ALP、GGT和直接胆红素升高为主2. 建议测量肝外胆管的最大直径;一般人群阈值为6mm,60岁及以上患者为8mm,胆囊切除术后患者为10mm,大于上述标准考虑胆管扩张3. 影像学报告中应避免使用SOD(Oddi括约肌功能障碍)和十二指肠乳头狭窄这两个术语,因为这些是临床诊断。相反,应详细描述胆管形态和是否有明显的结石或占位阻塞的情况4. 鉴于胆总管囊肿在成人患者中极为罕见,应该只在导管形态高度提示和/或有合并APBJ的情况下考虑5. 胆管扩张患者只有在影像上明确见到导管内肿块或黏液才考虑IPN-B6. 如果在超声或CT上发现无明显病因的胆管扩张,同时合并胆酶增高的情况建议进行MRI/MRCP等进一步评估,如有条件应进行增强MRI检查7. 对于MRI/MRCP有可疑发现,应进一步行超声内镜检查评估,只有在需要干预时才建议做ERCP检查8. 如果胆管扩张,但MRI/MRCP没有可疑发现,或者有可以解释胆管扩张的病因(如壶腹周围十二指肠憩室或慢性阿片类药物使用),可以不做超声内镜,定期复查监测9. 对于排除潜在恶性肿瘤引起的胆管扩张所需的随访间隔周期,目前文献还没有的建议总结:胆管扩张可以是很多原因引起,发现胆管扩张后建议进一步根据有无胆管结石、胆酶是否增高等情况评估是否需要MRCP或ERCP等检查。对于可疑十二指肠壶腹部占位等情况应及时完善活检。如果MRCP没有可疑发现,影像相对稳定的胆管扩张可以定期复查随访。参考文献:LudwigDR,ItaniM,ChildsDD,RevzinMV,DasKK,AndersonMA,Arif-TiwariH,LockhartME,FulcherAS.BiliaryDuctDilatation:AJRExpertPanelNarrativeReview.AJRAmJRoentgenol.2023Jul26.doi:10.2214/AJR.23.29671.
前面一篇文章中我们提到PBC合并高脂血症患者,如果没有心血管高危因素,不需要降脂治疗。有患者留言提出,对于的确合并高危因素,需要治疗的患者,应如何选择降脂药物呢?以下我们进行详细介绍。目前临床常用的降血脂药主要包括他汀类、贝特类、依折麦布和PCSK9抑制剂(单抗类注射剂)。这几类药物都有各自的特点,需要根据不同的情况选择用药。1. 熊去氧胆酸(UDCA) UDCA是PBC的基础药物,被证明可以改善高脂血症,尤其是总胆固醇血症。UDCA能够降低总胆固醇、LDL-C(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白),但对HDL-C(高密度脂蛋白)和甘油三酯没有影响,其作用机制可能与直接调节胆固醇代谢,改善胆汁淤积有关。因此,对于PBC合并高脂血症患者,我们建议首先检查UDCA服用剂量是否足够。因为,相对其他降脂药物来说,UDCA安全性高,副作用少。2. 他汀类药物他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂,通过抑制细胞内胆固醇合成来达到降血脂的作用,能够显著降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。他汀类药物主要有阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等。既往报告显示他汀类药物可能会造成肝损伤,限制了其在慢性肝病中的应用。此外,PBC患者已经存在胆固醇合成减少和胆固醇代谢失调的情况,因此他汀类药物在PBC中的疗效也有争议。然而,已有的几项临床研究证明PBC合并高胆固醇血症患者接受他汀类药物治疗是安全有效的。 一项研究对6例PBC患者给予每日40mg辛伐他汀治疗,发现30天内辛伐他汀将总胆固醇水平降低约34%。另外研究中对58名接收辛伐他汀治疗的PBC患者进行2年随访,没有发现肝功能指标谷丙转氨酶增加或其他显著不良事件。另外一项随机对照试验中,21例PBC患者服用20mg辛伐他汀(或安慰剂)12个月血清LDL水平显著降低,也没有出现ALT升高或肝脏失代偿事件。已有报道的两项研究分析了中低剂量(10-20mg)阿托伐他汀在PBC合并高胆固醇血症患者中的应用。同样表明阿托伐他汀能够降低约28%的总胆固醇和35%的低密度脂蛋白,并且对肝功能指标或PBC梅奥风险评分没有影响。 最近一篇综述和荟萃分析论文指出,慢性肝脏患者使用他汀类药物可以减慢肝脏病变进展,从而降低肝脏失代偿和死亡率的风险。慢性肝病或Child-PughA级不是他汀类药物使用禁忌症。然而,对于10年心血管事件风险小于10%且没有传统风险因素的患者,使用他汀类药物进行一级预防的获益可能性很小,并且个体风险预测存在不确定性。因此,仅建议有治疗适应症的患者采用他汀药物治疗。 肝硬化失代偿期患者应慎用他汀类药物。关于他汀类药物在肝硬化失代偿期患者、PBC晚期或严重胆汁淤积患者中的应用,目前还没有明确的结论。对于高风险患者,可能会有一些获益,但如果确需使用,需降低使用剂量,同时密切监测肝毒性或横纹肌溶解等不良反应。3. 贝特类药物 贝特类药物是PPARα激动剂,也是目前应用较广的一类降脂药,主要用于降甘油三酯,常规剂量下可使甘油三酯下降20%-50%,对高甘油三酯血症及以甘油三酯增高为主的混合型高脂血症非常有效。常用的贝特类药物有苯扎贝特和非诺贝特两种。除了降脂作用外,近年来人们发现贝特类药物在PBC治疗上也有新的应用价值。两项研究表明,对UDCA单药治疗应答不佳的PBC患者,苯扎贝特联合UDCA能够不仅能够有效降低ALP和PBC梅奥风险评分,还可将血清LDL水平降低约26%。然而,与安慰剂相比,苯扎贝特可能会导致肌酐升高和肌痛,需要密切监测。另一研究发现非诺贝特能够降低PBC患者总胆固醇和甘油三酯水平。然而,约26%的患者由于不能耐受而放弃治疗,其中15%患者表现为腹痛和肌痛,另外8%患者出现肝酶升高。在肾功能方面,5年的随访研究没有发现非诺贝特对肾功能肌酐水平有明显影响。也有研究比较非诺贝特联合UDCA,与苯扎贝特联合UDCA在疗效方面的差异。在这项研究中,14名患者接受非诺贝特(80毫克每天)联合UDCA,7名患者接受苯扎贝特(400毫克每天)联合UDCA,持续治疗48周,两组的ALP水平改善程度接近,但非诺贝特治疗组LDL降低更明显,可能与非诺贝特具有更强的PPARα激动剂活性有关。贝特类药物对心血管事件的保护作用一直备受争议。荟萃分析显示贝特类药物确实能够将主要心脏事件中的相对风险降低10%,但没有改善心血管事件相关死亡率。因此,尽管贝特类药物在治疗PBC方面有帮助,但与他汀类药物相比,在降低心血管风险方面贝特类药物没有优势。4. 依折麦布 依折麦布属于肠道胆固醇吸收抑制剂类药物,通过抑制肠道的胆固醇吸收,而达到降血脂的效果。然而,在PBC患者中,肠道脂肪微粒形成减少,已经抑制了胆固醇的吸收,因此依折麦布降脂作用发挥空间有限。虽然回顾性研究没有发现依折麦布引起ALT升高或其他肝脏相关副作用。基于现有的证据,尚不足以推荐在PBC患者中常规使用依折麦布。5. 联合治疗在一般人群中,与单独使用他汀相比,联合使用他汀类和贝特类药物未能显示进一步降低心血管事件发生率或死亡率,同时考虑到肝损伤的增加,因此不建议在PBC患者中联合使用他汀类和贝特类药物。在普通人群中,他汀-依折麦布联合使用可进一步降低LDL并减少心血管事件。然而,考虑到依折麦布对胆汁淤积性肝病可能缺乏疗效,尚不推荐在PBC中联合他汀-依折麦布。6. PCSK9抑制剂目前国内上市的有两个PCSK9抑制剂,分别是依洛尤单抗和阿利西尤单抗,属于较为新型的注射型单抗类降血脂药物。这类药物通过抑制肝脏PCSK9酶的活性,提高低密度脂蛋白受体的表达,增强低密度脂蛋白受体对于体内多余胆固醇的摄取与分解,从而达到降低血脂的效果。依洛尤单抗已被证明比高剂量他汀类药物和依折麦布联合使用更能降低总胆固醇。一项荟萃分析指出,与安慰剂相比,依洛尤单抗治疗没有引起肝功能异常。与健康成人相比,16例轻中度(Child-PughA和B)肝病患者未发现与依洛尤单抗使用相关的安全风险。然而,目前尚无依洛尤单抗治疗PBC或失代偿肝硬化安全性的研究。因此,PCSK9抑制剂在PBC患者中的疗效及安全性有待进一步证实。总结:对于的确需要治疗的患者,建议首先评估UDCA是否足量。经典降脂药物中,他汀类药物在PBC中一般是安全有效的,应作为一线治疗。贝特类药物对于PBC治疗有额外的效果,但是对于UDCA应答良好且合并高胆固醇血症的PBC患者不建议用贝特类药物,因为他汀类药物的心脏保护作用可能更好。PCSK9抑制剂也可能安全有效,可用于无法耐受他汀类药物的患者。总之,这几类药物都有各自的特点,需要根据不同的情况选择用药,如需用药,请咨询专业医生。
1. 什么是免疫球蛋白G(IgG)? 免疫球蛋白是由浆细胞产生的能与相应抗原发生特异性结合的抗体。人体免疫球蛋白分为五类,即免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白D(IgD)和免疫球蛋白E(IgE)。IgG是其中含量最多的一类,约占总含量的75%,具有抗病毒、抗细菌/真菌及免疫调节的功能。检测机体IgG含量可了解机体的体液免疫功能状态,帮助诊断免疫增生、免疫缺陷、感染及自身免疫性等多种疾病,具有重要的临床意义。对于自身免疫性肝炎(AIH)患者来说,IgG不仅是明确AIH诊断是否成立的重要标准,也是检测治疗应答的重要监测指标,具有重要的临床意义。2.IgG水平有助于自身免疫性肝炎AIH诊断AIH临床表现具有明显的异质性和波动性,从无症状患者到急性肝衰竭发作,病情严重程度不一。为了规范AIH诊断,国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)共提出并完善两套评分系统,分别为1999年的AIH综合诊断积分系统和2008年的简化评分系统。在两个系统中,血清IgG水平都是重要的诊断标准及赋分点。1999年AIH综合诊断积分系统中,血清IgG水平大于2倍正常上线赋3分,大于正常上限1.5倍不超过2倍赋2分,大于正常上限1倍不超过1.5倍赋1分。治疗前总分达到16分及以上即可确诊AIH,10-15分为可疑AIH。因为1999年修订的AIH综合诊断积分系统较为繁琐,临床推广难度大,2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统,共分为自身抗体、血清IgG水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎等4个部分。血清IgG水平大于1.1倍正常上限赋2分,大于正常上限不超过1.1倍赋1分。分值达到7分及以上即可确诊AIH,6分为可疑AIH。3. IgG水平能够评估AIH治疗应答 AIH的总体治疗目标是获得肝组织学缓解、防止进展为肝衰竭和肝硬化、提高患者的生存期和生存质量。然而,组织学缓解需要通过肝穿刺活检评估,临床上常用的观察指标是生化缓解,即血清转氨酶(ALT/AST)和IgG水平均完全恢复正常。AIH患者应首先争取达到生化缓解,在此基础上追求组织学缓解和临床治愈。2022年,上海仁济医院马雄教授团队发表在免疫学领域著名期刊《ClinicalReviewsinAllergyandImmunology》上的大型队列研究结果表明AIH患者初诊和治疗3个月后较低的血清IgG水平与生化和组织学缓解相关。马雄教授团队对他们中心诊治的705例AIH患者资料进行回顾性分析,发现569例(80.7%)患者经过泼尼松单药或联合免疫抑制剂治疗能够实现完全生化缓解。与未达到生化缓解的患者相比,获得生化缓解的患者治疗前IgG水平更低(缓解组17.8g/Lvs.未缓解组25g/L,p<0.001),合并肝硬化的比例更低(缓解组19.3%vs.未缓解组33.1%,p<0.001)。同样,与未缓解组相比,生化缓解组治疗3个月时的IgG水平也更低(缓解组13g/Lvs.未缓解组18.9g/L,p<0.001)。进过平均3年治疗后,160名生化缓解患者接受了再次肝穿活检,其中111名患者(69.4%)达到组织学缓解标准。获得组织学缓解患者治疗前IgG水平较低(组织学缓解组16.2g/Lvs.未缓解组20.1g/L,p<0.001),Ishak纤维化评分较低(组织学缓解组3.4vs.未缓解组4.1,p=0.01)。组织学缓解组与未缓解组相比,从开始治疗到达到完全生化缓解的速度更快(组织学缓解组平均1个月vs.未缓解组平均3个月,p<0.001)。获得组织学缓解的患者纤维化逆转比例更大(组织学缓解组87.5%vs.未缓解组60%,p=0.004)。总之,治疗前血清IgG水平较低,肝脏组织学纤维化程度轻,对免疫抑制治疗反应迅速,是能够获得生化和组织学缓解的可靠预测指标。综上所述,血清IgG升高是自身免疫性肝炎(AIH)特征性血清免疫学改变之一。血清IgG水平可以反映肝内炎症活动程度,经治疗后IgG可逐渐恢复正常。因此血清IgG不仅有助于AIH诊断,对于检测治疗应答也有重要参考价值,在初治和治疗随访过程中都应常规检测。
上周门诊接诊的一位PBC患者,已经确诊PBC多年,长期服用熊去氧胆酸,肝功能指标应答良好,除了谷氨酰转肽酶轻度增高外,其余肝功能指标基本正常。但她同时有另外一个困扰,虽然饮食已经尽量清淡,但血脂仍一直偏高。她了解到长期高血脂会引起动脉粥样硬化性斑块,最终导致脑梗、心梗等心血管意外发生。她曾经想过吃降脂药来控制血脂,但又听说降脂药可能会引起肝功能损伤,为此她十分纠结。其实,PBC合并高脂血症是临床十分常见的情况,这位患者面临的问题是很多PBC患者都会碰到的共同难题。以下我们简单介绍PBC合并血脂异常的发生、机制及诊治流程,希望能够为面临同样问题的患者提供一些指导。1. PBC患者合并高脂血症是普遍现象吗?PBC是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性疾病,以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症性破坏为显著特征。75%-95%的PBC患者会出现血脂异常。北京协和医院张奉春教授团队统计分析了PBC患者血脂异常分布特点,发现PBC组患者的血脂异常以高胆固醇血症为主,单纯血脂异常患者以低密度脂蛋白(LDL-C)增高为主。PBC患者血胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白水平均明显高于单纯血脂异常者,但低密度脂蛋白(LDL-C)水平明显低于单纯血脂异常患者(1)。2.PBC为何会引起高脂血症?正常情况下,胆固醇清除依赖于肝细胞胆汁分泌。肝细胞摄取胆固醇后一部分转化成胆盐,另一部分游离胆固醇被肝细胞直接泵出,经过一系列的反应,游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团,通过胆汁分泌排入肠道。PBC患者由于小胆管炎症致胆汁淤积,影响胆固醇清除,从而容易引发高胆固醇血症。这只是PBC合并高胆固醇血症的可能机制之一,PBC合并高脂血症的具体机制目前仍未完全明确。 3.PBC合并血脂异常是否增加心脑血管风险?PBC患者虽存在血脂紊乱问题,但心脑血管风险似乎并未增加。Longo教授团队对400例PBC患者进行了6年多的随访,发现高脂血症并未增加心血管事件发生风险,这些患者发生冠心病、脑梗等动脉粥样硬化风险与正常人相比并无统计学差异(2)。Alloca教授团队也发现PBC合并高胆固醇血症患者颈部动脉粥样硬化斑块并未明显增加(3)。PBC合并血脂异常心脑血管风险没有增加的可能机制是因为除了高胆固醇血症外,PBC患者多伴随血清脂蛋白-X(LP-X)、载脂蛋白A1和脂联素增高,这些物质都具有抗动脉粥样硬化的作用,能够维持动脉内皮细胞的完整性。但研究也发现PBC合并高血压患者,或合并代谢综合征患者心血管疾病的患病风险及相关死亡风险仍明显增高。4.PBC合并血脂异常如何处理?鉴于上述研究发现,AlanBonder教授团队近期在《FrontlineGastroenterology》发表综述文章,提出了PBC合并高脂血症诊治流程(4)。文章建议所有PBC患者应进行评估传统心血管疾病的危险因素,如吸烟,糖尿病,高血压或超重等情况,同时需要完善血脂检查,并测量载脂蛋白100水平(ApoB-100)。该流程建议根据血ApoB-100水平对患者进行分层干预处理,可能是出于以下两方面原因:1.ApoB-100水平与血浆低密度脂蛋白LDL-C线性相关,是血脂控制水平的良好监测指标。2.胆汁淤积时LP-X明显增高,常规血脂分析不能区分低密度LP-X和LDL-C,ApoB-100不是在LP-X中存在,有助于区分LDL-C是否来自LP-X。总结:大部分PBC患者都会出现高脂血症。PBC合并高脂血症一般不会增加心血管事件发生风险。但同时有心血管危险因素(高血压、糖尿病、吸烟、超重等)的PBC患者可能仍然需要密切监测血脂水平,尤其是ApoB-100水平,必要时进行降脂治疗。 参考文献:1.邵体红,徐腾达,田然,等.原发性胆汁性胆管炎血脂异常分布特点[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2018,12(2):4.2.LongoM,CrosignaniA,BattezzatiPM,etal.Hyperlipidaemicstateandcardiovascularriskinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2002Aug;51(2):265-9.3.AlloccaM,CrosignaniA,GrittiA,GhilardiG,GobattiD,CarusoD,ZuinM,PoddaM,BattezzatiPM.Hypercholesterolaemiaisnotassociatedwithearlyatheroscleroticlesionsinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2006Dec;55(12):1795-800.doi:10.1136/gut.2005.079814.Epub2006Apr21.PMID:16632556;PMCID:PMC1856484.4.Wah-SuarezMI,DanfordCJ,PatwardhanVR,etal.Hyperlipidaemiainprimarybiliarycholangitis:treatment,safetyandefficacy.FrontlineGastroenterol.2019Oct;10(4):401-408.
血清碱性磷酸酶(ALP)是反映胆汁淤积的经典指标,经常和谷氨酰转肽酶一起用于胆汁淤积诊断。但是,ALP增高并非是胆汁淤积症的特异性表现,以下对ALP的来源、功能和临床意义进行分析解读。1.ALP是什么?ALP广泛分布于人体胆道、肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织,其功能目前尚不清楚。但ALP不是一种单一的酶,而是一组同功酶,目前已发现至少4种亚型,包括胎盘ALP、肠ALP、肝/骨/肾ALP和胎盘ALP。血清ALP活性主要来源于肝细胞、骨成骨细胞、肠上皮细胞刷状缘、早期胎盘和肾脏的近曲小管。理论上可以通过生化或免疫学方法对血清ALP进行分型以区分其来源,但该方法临床较少使用。5‘-核苷酸酶或GGT同时增高可以协助诊断肝源性ALP增高。2.碱性磷酸酶生理性增高见于哪些情况?年龄:儿童血清ALP活性水平比成人高3倍,与骨骼生长相关。性别:成年男性的平均ALP水平高于女性。60岁以上的人群中女性的酶活性高于男性。妊娠:由于胎盘ALP的注人,妊娠晚期ALP活性也显著增加,达到正常值的3~4倍。饮食:部分人在摄人脂肪餐后,也可以看到由于肠ALP的注人引起的血清ALP活性增加,特别是在O型和B型血的人比较明显。3.碱性磷酸酶病理性升高见于哪些情况?肝内和肝外胆汁淤积会引起ALP明显升高(可大于3倍ULN),但ALP升高程度无法区分病因来自肝内还是肝外,需要通过MRCP等影像学检查来明确。肝内胆汁淤积的常见病因有药物性肝炎、病毒性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝病或小导管型硬化性胆管炎PSC等。肝外胆汁淤积的常见病因有胰腺癌、胆总管结石、PSC或肝/胆总管阻塞等。几乎任何类型的肝病都可出现ALP轻度升高(一般不超过3倍ULN)。其他非肝脏疾病,如肝外恶性肿瘤、充血性心力衰竭、腹腔内感染、骨髓炎、甲状腺功能亢进和炎症性肠病,也可导致ALP活性升高。 参考文献:Schiff肝脏病学第十二版。
很多肝病患者发现肝功能指标中总胆汁酸增高,那血总胆汁酸增高到底有什么意义?以下对胆汁酸的来源、肠肝循环及升高的原因进行分析讲解。1.胆汁酸从哪里来?胆汁酸是胆汁的主要成分。肝细胞分泌的胆汁具有双重功能:一是作为消化液,促进脂类的消化和吸收,二是作为排泄液,将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔,随粪便排出体外。胆汁酸是胆固醇在肝细胞中的加工合成的,分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内,以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸,包括胆酸和鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸在肠道中经肠道菌群水解、脱羟等一系列代谢生成的胆汁酸,称为次级胆汁酸,包括脱氧胆酸和石胆酸。2.胆汁酸如何在体内循环?胆汁酸在肝脏合成后立即被分泌到胆汁中,并浓缩储存在胆囊中。进食时刺激胆囊收缩素的释放,从而导致胆囊收缩将胆汁酸释放到十二指肠。在肠腔中,胆汁酸用于乳化摄入的脂肪,从而促进消化。胆汁酸分泌进入肠腔后,在空肠末端或回肠,通过门静脉系统再回流入肝脏,构成胆汁酸的肠肝循环。大约95%的胆汁酸被重吸收回肝脏,仅5%的胆汁酸通过粪便排出。3.血清胆汁酸增高见于哪些情况?见于以下两类情况:饮食相关:肝脏能够有效地从门静脉血液中吸收胆汁酸,使正常人的血清浓度保持在低水平。但在餐后大量胆汁酸到达肝脏并且肝脏吸收的比例是恒定的,所以较大量的胆汁酸在餐后逃逸到外周血循环中,使餐后血清胆汁酸浓度增加,可达到空腹水平的2~5倍。肝脏清除率受损:一般见于患有各种肝脏疾病的患者,包括肝硬化、肝炎、胆汁淤积、门静脉血栓、布-加综合征、胆管炎、威尔逊病和血色病等,因为肝脏清除率受损,血总胆汁酸水平显著升高。划重点:人体血清胆汁酸主要来自肠道输入,非直接来自肝脏。血清胆汁酸浓度取决于肝血流量、肝摄取、胆盐分泌和肠道运动和吸收情况。任何影响这些功能的疾病理论上都会影响血清总胆汁酸水平。血清总胆汁酸水平是肝功能的敏感但非特异性指标。
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是肝脏内小胆管慢性进展性的炎症导致的胆汁淤积性疾病,多见于女性,临床特点包括血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高,抗线粒体抗体AMA阳性,免疫球蛋白M升高,肝穿刺活检组织学主要表现为肝内小胆管的慢性非化脓性炎症。维生素D(VD)是一种脂溶性维生素,能调节钙磷平衡,维持骨骼健康。此外,VD还具有免疫调节、抗氧化剂和抗纤维化特性。 1.维生素D缺乏在PBC患者中普通存在VD缺乏与UDCA应答不佳、肝硬化发展、肝脏相关死亡发生或需要肝移植有关。加拿大研究团队在《Nutrients》最新研究发现:25%的PBC患者有VD缺乏。VD缺乏患者中,熊去氧胆酸应答不佳现象更为普遍,肝脏相关死亡率更高,需要肝移植治疗的情况更多。因此,严重的VD缺乏症可能与较高的死亡率和疾病进展风险有关。VD可能可以作为PBC病情评估、跟踪的潜在指标和干预的目标靶点。2.VD与骨化醇有什么区别?根据生物学活性,VD可分为两大类:普通VD和活性VD(骨化三醇及其类似物阿法骨化醇)。普通VD无法直接发挥生理作用,需要经过肝脏和肾脏的处理,变成活性VD发挥作用。骨化三醇,即1,25-二羟基维生素D3,是VD的活性代谢物,可直接在体内发挥作用,不需要经过肝、肾代谢。阿法骨化醇是VD的另一种前体,即1α-羟基维生素D3,也不能直接在体内发挥作用,要在肝脏转化成1,25-二羟基维生素D3(骨化三醇)发挥作用。3.PBC患者为何会出现VD缺乏?PBC等慢性肝病患者VD缺乏可能与肠道吸收不良、阳光照射不足、营养缺乏、细胞色素P450功能受损与肝功能衰竭和维生素D3羟基化不足等有关。因此,慢性肝病患者,建议适当补充VD,如有肝功能衰竭,可以直接补充活性VD,以改善VD缺乏。4.PBC患者需要补充多少维生素D?体内VD水平与阳光照射和饮食摄入状态有关。国际骨质疏松基金会和内分泌学会工作组建议血清25-羟基维生素D的目标水平为30ng/mL(75nmol/L)。血清25-羟基维生素D浓度高于50ng/mL(125nmol/L)可能具有潜在危害。过量维生素D会引起高钙血症、肌肉乏力、关节疼痛、软化组织钙化和肾结石等。但口服维生素D很少会引起过量。美国肝病学会(AASLD)建议对于无肾结石史的PBC患者每天补充1500毫克钙和1000国际单位维生素D。参考文献:EbadiM,IpS,LytvyakE,AsghariS,RiderE,MasonA,Montano-LozaAJ.VitaminDIsAssociatedwithClinicalOutcomesinPatientswithPrimaryBiliaryCholangitis.Nutrients.2022Feb19;14(4):878.
研究表明AIH妊娠期及产后12个月内发生各种妊娠并发症的概率为38%,所以AIH合并妊娠成为肝病科及妇产科医生共同面临的临床问题。以下对AIH合并妊娠期管理相关内容进行梳理。1. AIH与妊娠相互影响AIH的病因尚不完全清楚,普遍认为易感个体在一种或多种环境因素触发下,导致机体免疫耐受破坏,出现异常免疫反应,进而导致肝脏损伤及疾病进展。妊娠期母体免疫系统的变化较为复杂,妊娠期免疫系统的变化影响着AIH病程,比如激素水平变化影响淋巴细胞分化及炎症因子等变化,其可能影响AIH的发生和发展,甚至影响母胎健康,导致不良妊娠结局。因此妊娠期的AIH管理至关重要。2. AIH患者妊娠期的管理(1)疾病控制稳定的AIH患者妊娠期治疗方案。糖皮质激素联合硫唑嘌呤(AZA)是目前国内外各大指南推荐的治疗AIH的首选方案。对于妊娠前已诊断并接受免疫抑制治疗且疾病控制良好的患者,由于持续治疗控制AIH的获益明显大于药物对母婴的潜在风险,故建议孕期继续上述方案治疗。(2)糖皮质激素虽属于妊娠C类药物,但已有多项证据表明,服用激素致胎儿畸形的风险较低。但由于糖皮质激素有增高血压、血糖等不良反应,另有研究表明会增加先兆子痫的发生率,故孕期应密切监测。AZA同属妊娠C类药物,但目前没有关于因使用AZA治疗而引起孕妇及胎儿不良事件的人体报道,因此妊娠期应用AZA是相对安全的。但是需要注意的是,妊娠期由于激素水平变化,可能影响AZA血药浓度,应监测并给予个体化调整。3. 难治性AIH患者的妊娠期管理(1)在诊断“难治性AIH”前,首先综合患者病情结合组织学证据明确AIH诊断是否准确。其次需对患者的治疗依从性进行评估。对于一线经典方案应答不满意的患者可以考虑二线或其他治疗。无论选择何种替代方案,均需要仔细权衡利弊,尽量在妊娠前做好治疗方案的调整,以最大程度降低对母婴的不良影响。(2)吗替麦考酚酯(MMF):MMF是指南推荐的二线治疗方案,但一些多中心前瞻性研究表明其与妊娠早期流产、出生缺陷等明显致畸性有关。因此应特别注意,妊娠期避免使用MMF。对于已服用MMF的育龄期AIH女性,应至专科咨询将意外妊娠率控制在最低。如考虑怀孕,建议受孕前至少12周以上停用MMF,换用其他治疗药物。(3)钙调神经磷酸酶抑制剂包括他克莫司,可用于妊娠期AIH。虽然有报道可能增加肾毒性和妊娠期糖尿病的发生,但尚无其致畸的证据。治疗期间需要监测血药浓度,但是妊娠期的标准控制范围尚不清楚。4. 合并肝硬化的AIH患者妊娠期管理AIH合并肝硬化的孕妇随着妊娠继续,由于心输出量增加和生长中胎儿对下腔静脉的机械压迫,门静脉高压程度会在妊娠中期加重。另外长时间的分娩及频繁屏气用力会增加门静脉压力和食管-胃静脉曲张出血的风险;剖宫产手术可能导致腹壁静脉曲张出血;凝血功能障碍和血小板减少则可能会加剧出血。因此考虑到β受体阻滞剂及特利加压素对孕妇的不良反应,建议此类人群在孕前进行预防性曲张静脉套扎术。总之,AIH合并妊娠是个需要更多关注的领域,给临床医生带来了挑战。积极倡导AIH女性患者接受妊娠前咨询,由肝病及产科专家进行个体化评估,妊娠期进行多学科全程规范化管理,维持恰当的免疫抑制治疗方案及生化应答,是AIH合并妊娠获得良好结局的关键。划重点:1.孕前单用糖皮质激素,或联合硫唑嘌呤的患者,如病情稳定,可继续原方案;2.吗替麦考酚酯有致畸可能,妊娠期应避免使用,如考虑怀孕,应在孕前至少12个周停药;3.妊娠期可使用他克莫司,但需要监测药物浓度;4.AIH合并肝硬化妊娠风险大,对于食管胃底静脉曲张出血风险大的患者,建议孕前预防性曲张静脉套扎。参考文献:自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021),临床肝胆病杂志第38卷第1期。ChungYY,HeneghanMA.Autoimmunehepatitisinpregnancy:Pearlsandpitfalls.Hepatology.2022Aug;76(2):502-517.
糖皮质激素联合免疫抑制药物治疗是AIH患者的标准方案,但对于终末期患者,激素联合免疫抑制药物是否增加肝移植术后感染等相关并发症风险,始终存有争论。近日,法国一研究团队在肝病学术期刊《LiverInternational》上发表的论文证实术前免疫抑制治疗不增加AIH患者肝移植术后感染风险。 该团队开展了法国全国范围内多中心大型队列回顾性研究,重点关注成人AIH患者肝移植术后早期(1年内)并发症,主要是败血症、急性排异反应、胆道和血管并发症的高危预测因素,并重点关注肝移植前免疫抑制治疗对术后并发感染的影响。 本研究共纳入344名患者,女性患者占比78.8%,49例有重叠综合征。患者接受肝移植时中位年龄为43.6岁,肝移植前AIH的持续中为时间为5.8 年,83%的患者在移植前接受糖皮质激素治疗,治疗中位持续时间为4 年,移植前平均剂量为21.7mg/天。急性和亚急性肝衰竭的患者,2/3的患者在肝移植前接受糖皮质激素治疗,中位持续时间为15 天,平均剂量为57.5mg/天。肝移植术后的初始免疫抑制治疗方案包括他克莫司、吗替麦考酚酯和糖皮质激素的联合治疗。移植术后早期手术相关并发症,主要是胆管和血管并发症,发生率分别为25.3%和17.4%。移植前免疫抑制(免疫抑制治疗的种类、激素治疗的剂量和持续时间)和术后早期胆管和血管并发症发生无关。AIH患者肝移植后1年生存率为88%。40例死亡病例有一半发生在第一个月,早期死亡的主要原因是败血症。44.2%的患者在移植后的第一年出现败血症,主要是巨细胞病毒感染。有9名患者中发生了严重的带状疱疹病毒原发感染或病毒再激活。败血症的第二个主要原因是肺部感染(包括5例侵袭性曲霉菌病、2例肺孢子虫病和1例诺卡病),其次是胆道相关感染。系统性机会性感染包括系统性念珠菌感染、隐球菌感染、播散性毛孢子病、弓形虫病和毛霉菌病等。移植后败血症高危因素包括:胆道并发症,移植前有亚急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭,急性肾功能损伤。移植前的免疫抑制治疗方案、疗程和用量对移植后细菌或真菌感染没有影响。本研究的重要性:现有最大的AIH患者肝移植预后真实世界研究,发现AIH肝移植早期预后总体良好,强调了在移植后早期败血症管理的必要性。影响移植后早期预后不良的主要因素是肾功能衰竭,而不是移植前免疫抑制治疗方案和剂量。 参考文献:ChouikY,FrancozC,DeMartinE,.etal.Livertransplantationforautoimmunehepatitis:Pre-transplantdoesnotpredicttheearlypost-transplantoutcome.LiverInt.2023Apr;43(4):906-916.