淋巴瘤(lymphoma)起源于淋巴结和(或)淋巴组织,是免疫系统恶性肿瘤,可发生于身体的任何部位,以淋巴结、扁桃体、脾及骨髓最易受累及。无痛性、进行性淋巴结肿大和局部肿块是其特征性的临床表现,可伴有某些器官的受压迫症状。病变侵犯结外组织如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、骨骼或皮肤等,则表现为相应组织器官受损的症状,当淋巴瘤浸润骨髓时可形成淋巴瘤细胞性白血病。常有发热、盗汗及消瘦等全身症状,最后出现恶病质。由于患者病变部位和范围的不同,淋巴瘤的临床表现也具有多样性,以往认为淋巴瘤与淋巴细胞白血病是两种疾病,但近年来随着基础研究的不断深入,人们发现这两类肿瘤的区别已比较模糊,根据组织病理学特征将淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类 。在我国经标化后淋巴瘤的总发病率3.75/10万,位居全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病的第8位。近90%为NHL,类型分布与欧美国家不同,中位年龄为54岁,男性多于女性。发病率逐年上升,且大多数淋巴瘤的病因不明,可能的危险因素包括免疫缺陷(AIDS)、遗传因素(家族群集、癌基因)、感染(EB病毒、幽门螺杆菌等)及职业环境(木工、杀虫剂)等。本病中医尚无统一病名,依据患者常见局部淋巴结肿大的特点,属于祖国医学“石疽”、“恶核”、“失荣”、“痰核”、“疵痈”等范畴。结合现代医学有关恶性淋巴瘤的病因、临床表现及转归,我们认为淋巴瘤是正气亏虚而外感邪毒,气机郁滞而内生痰瘀,致痰毒凝滞脏腑经络,临床以瘰疬肿块、胁下癥瘕,或见发热为主要表现的癌病类疾病。《外科证治全生·治法》曰:“大者,名恶核;小者,名痰核。与石疽初起相同。然其寒凝甚结,毒根最深,却不易溃”。在《备急千金药方》中记载:“凡恶核似射之,……,时有不痛者,不痛便不忧,不忧则救迟,救迟则杀人,是宜早防之”,“恶核病卒然而起,有毒。若不治入腹,烦闷杀人”。凡此“恶核”描述较为接近恶性淋巴瘤的特点,故以“恶核”命名,更能体现出此类疾病转归不良的临床证候特点。【病因病机】恶核常以正气内虚、脏腑功能失调为本,外感四时不正之气、六淫之邪毒为诱因而发病。早期则以痰凝结滞为基本病理,痰为水液所聚,或邪热烁津而成,倘若思忧悲患,气郁化火,饮食不节,脾失健运抑或邪毒内陷、热毒灼盛,均可导致津液输布失常,痰浊内生。痰浊内蕴,阻闭经络,气血涩滞,痰凝血瘀,相互胶结,渐积肿核,遂发本病。同时“痰之为物,随气升降,无处不到”,或留着肌肤,走窜筋骨,或内陷脏腑,故累及范围广。故“恶核”为病,为痰毒内阻,可寒可热,可虚可实,当辨证为治。【证候学特点】本病可见颈侧、腋下及鼠蹊部瘰疬,多质硬,无痛、进行性肿大,并可融合成包块。部分患者可出现消瘦、盗汗、发热、乏力等全身症状,因侵犯脏腑部位不同,可出现多样的临床证候。早期痰毒内阻,气机瘀滞,可见乏力,食少纳呆,胸胁或脘腹胀痛,口苦咽干;痰毒内阻,外窜筋经,内伤脏腑,久留而不去,血气凝结,阳气虚惫痹阻,可见形寒肢冷,无汗,恶寒喜暖,瘰疬坚硬如石,难溃难消;中期痰凝血瘀,相互胶结,内可气滞血瘀见头痛头重、胁下癥瘕、脘腑结痛,外可浸淫肌肤而见皮肤结节、黝黑、瘙痒、脱屑;后期痰毒内阻,日久损及肝肾、气血可见面色晄白无华,神疲懒言,自汗、潮热盗汗、眩晕耳鸣、形体消瘦,常为虚实夹杂,寒热并见之证候。【辨证论治】 本病多为本虚标实,结合八纲辨证,临证应首辨虚实。淋巴瘤为脏腑功能障碍,阴阳失调,痰、瘀、毒结于肌肤脏腑而成,其局部属实,全身为虚。实以痰、瘀、毒互结为主,虚以肝、脾、肾三脏亏损多见,晚期气血阴阳衰败。故辨证论治应紧紧抓住全身为虚,痰、毒、瘀为标这一关键。 1. 气郁痰凝证主症:颈项、腋下瘰疬,无痛不痒、皮色不变,胸胁或脘腹胀痛。兼症:头胀眩晕,精神抑郁,消瘦乏力,口苦咽干,食少纳呆,大便干结。舌脉象:舌质淡红或暗,苔白或腻,脉弦滑。治则:理气开郁,化痰解毒。处方:柴胡舒肝散合消瘰丸加减。柴胡10g 川芎10g 枳壳10g 香附10g 陈皮15g 青皮10g 白芍15g 清半夏10g生牡蛎30g 玄参15g 浙贝10g 夏枯草10g白术10g 山慈菇6g 甘草10g 穿山甲10g加减:若盗汗明显者加浮小麦、麻黄根、五味子;口苦、咽干、便干者加龙胆草、黄芩。方药阐述:此证多见于淋巴瘤早期,尤其是霍奇金淋巴瘤,往往具有明显B症状(发热、盗汗、体重减轻),故本方以疏肝理气,畅通气机之柴胡舒肝散为主,改善全身症状,穿山甲味咸联合应用消瘰丸软坚散结,化痰通络。结合现代药理学研究,山慈菇具有清热解毒抗肿瘤作用。中成药治疗:香菇多糖:1mg/次,日1次,静脉点滴。 2.寒痰凝滞证主症:颈项、腋下、鼠蹊瘰疬,无痛不痒、皮色不变,坚硬如石,难溃难消,形寒肢冷,恶寒喜暖。兼症:头身及胸腹疼痛,神倦乏力,面色少华,小便清利。舌脉象:舌质淡,苔白或腻,脉沉细。治则:温化寒痰,软坚散结。处方:阳和汤合消瘰丸加减。熟地黄10g 肉桂6g 麻黄6g 鹿角胶15g烊化白芥子10g 炮姜5g 白术15g 生牡蛎30g 玄参10g 海藻10g 夏枯草10g 山慈菇6g 加减:气虚者加党参、黄芪;便溏者可加山药、薏米、扁豆。方药阐述:寒痰凝滞,痹阻于肌肉、筋骨、血脉,故局部或全身可见寒象。治宜温化寒痰,软坚散结。方中炮姜、肉桂解寒凝;熟地黄滋补阴血,配以血肉有情之鹿角胶,补肾助阳,益精养血,两者合用,温阳养血,以治其本;少佐麻黄,宣通经络,与诸温和药配合,可以开腠里,散寒结,引阳气由里达表,通行周身;法“阳化气,阴成形”,加白术健脾和中,夏枯草散结、白芥子利气豁痰;元参解毒滋阴;牡蛎、海藻咸寒,育阴潜阳,软坚消瘰;山慈菇解毒。综观全方,温阳气而散阴形。 中成药治疗:小金丹:0.6g/次,日2 次,口服。3.痰瘀互结证主症:面色黯黑,乏力,颈项或体表瘰疬,硬实累累,推之不移,隐隐作痛,甚至融合成团块,或见两胁下癥瘕(肝脾肿大)。兼症:发热,头痛头重,肌肤甲错,脱屑或身目俱黄,口干,胸闷喘息,咳嗽咳痰,纳呆腹痛,痞满鼓胀,大便干结或溏稀。 舌脉象:舌质紫暗,或有瘀斑,或有舌体胖大,舌下脉络迂曲,苔白或黄,脉弦或滑数。 治则:化痰消瘀,解毒散结。处方:三棱汤合消瘰丸加减三棱10g 莪术10g 当归15g 木香10g 茯苓15g 白术20g 陈皮15g 法半夏15g 猫爪草15g 白芥子20g 牡蛎30g 川芎10g海藻15g 元参15g 山慈菇6g 白花蛇舌草15g 加减:发热不退者,加生石膏、水牛角、银柴胡;头痛者可分经选用藁本、柴胡、细辛、天麻、独活;黄疸者加茵陈蒿、栀子;皮肤脱屑、瘙痒者加何首乌、白鲜皮、蝉蜕。方药阐述:本证中以《周慎斋遗书》中三棱汤合消瘰丸为底方加清热解毒中药化裁而成。方中三棱、莪术破血消瘀;当归、川芎养血活血;木香行气解郁,陈皮、法半夏化痰;白芥子、猫爪草性温,散结理气、化痰止痛;佐以茯苓、白术健脾和中,防破血辛燥性烈伤及脾胃;元参解毒滋阴;牡蛎、海藻咸寒,育阴潜阳,软坚消瘰;加山慈菇及白花蛇舌草解毒。综观全方,具破血消瘀、化痰散结、健脾和中、清热解毒之功。中成药治疗: ①西黄丸:3g/次,日2次,口服。②康莱特注射液:100ml/次,日1次,静脉点滴。③鳖甲煎丸:3g/次,日3次,口服。④斑蝥磷酸钠维生素B6注射液:l0~50ml/次,日1次,静脉点滴。4.肝肾阴虚证主症:颈项、耳下、腋下瘰疬,质地坚硬,或腹内结块,形体消瘦,午后低热,五心烦热,盗汗,腰膝酸软。兼症:夜寐欠安,心烦易怒,失眠健忘,眩晕耳鸣,午后颧红,两胁疼痛,齿松发脱。舌脉象:舌红或绛、苔薄或少苔,脉细数。治则:养阴清热,解毒溃坚。方药:知柏地黄汤合青蒿鳖甲汤加减。知母12g 黄柏12g 生地黄15g 山萸肉15g茯苓20g 丹皮15g 青蒿15g 鳖甲30g先煎龟甲15g先煎 僵蚕10g 猫爪草15g 丹参30g山慈菇15g 夏枯草10g 桑寄生30g加减:骨骼酸痛明显者加杜仲、羌活、独活。失眠健忘者加益智仁、酸枣仁、茯神;潮热盗汗、两胁疼痛者加川楝子、地骨皮、沙参。方药阐述:方中知母清热泻火而长于清润,黄柏泻火解毒而除骨蒸、清虚热,二者相须为用重在滋阴降火,防肾阴耗竭;鳖甲直入阴分,咸寒滋阴,以退虚热;青蒿芳香清热透毒,引邪外出;生地黄甘凉滋阴,丹皮凉血透热,丹参活血,透热而不伤阴,养阴而不恋邪;桑寄生、山萸肉补肾;茯苓健脾;加猫爪草、山慈菇、夏枯草、龟甲、僵蚕软坚化痰。共为养阴清热,解毒溃坚之功。5.气血亏虚证主症:面色晄白无华,神疲懒言,气短乏力,时觉恶寒或身热,自汗、盗汗,颈项及体表多处瘰疬不断增大,硬实如石。兼症:心悸眩晕,语声低微,食少纳呆,失眠多梦。舌脉象:舌质淡或淡暗,苔白,脉细数无力或沉细。治则:益气养血,化痰散结。处方:香贝养荣汤加减。香附10g 贝母10g 人参10g先煎 陈皮20g茯苓15g 炙黄芪20g 白术15g 熟地黄15g 赤芍15g 当归15g 川芎10g 半枝莲15g黄药子10g 甘草6g 夏枯草15g 白花蛇舌草20g 加减:若食少纳呆加焦三仙、枳实、厚朴;衄血或紫癜加仙鹤草、侧柏炭;阴虚明显者加生地黄、沙参、麦冬;发热者可加柴胡、黄芩。 方药阐述:恶核病势危急或疾病晚期(骨髓浸润或淋巴瘤白血病)者,痰毒浸淫脏腑,内蕴骨髓,髓不能化生气血,见气血亏虚,为虚实夹杂,寒热并见之证候。方中人参、黄芪、茯苓、白术补气,四物汤补血养血,香附、贝母、夏枯草、陈皮行气散结化痰,半枝莲、白花蛇舌草、黄药子清热解毒;甘草调和诸药。【并发症】 1.胸腔积液 淋巴瘤组织压迫静脉回流不畅或浸润胸膜均可引起胸水。大部分淋巴瘤患者并发胸腔积液时可见纵膈或纵膈外肿块,而小部分患者仅有胸水而无实体肿块,称之为原发渗出性淋巴瘤。此并发症可归属中医“悬饮”范畴,起病因为正气虚弱,邪毒浸润于内,脏腑功能失调,致痰浊瘀毒聚结,阻滞三焦,邪流胸胁,水饮积结而成。对胸水量大,严重压迫心肺、纵膈引起呼吸困难、胸闷心悸、脉数细微者,应急抽胸水以治其标。病情较缓或反复发作者,可辨证施治。如胸痛胸闷,气短咳痰,舌黯脉沉弦属痰瘀互结者,治宜化瘀散结,解毒利水,给予苓桂术甘汤合血府逐瘀汤加减。同时避免一味攻伐,对胸闷气短,咳嗽无力,形疲身乏,脉细无力属气虚者,应温阳补气、散结利水,予补中益气汤合葶苈大枣泻肺汤加减。此外,可给予中药注射剂静脉注射或抽胸水后胸腔内灌注治疗,常选榄香烯注射液及康莱特注射液等。2.黄疸 恶核患者可有Coomb's试验阳性的自身免疫性溶血性贫血,发生率在7.9%,以间接胆红素升高为主。同时肿瘤侵润或药物性肝损害可出现肝功异常,亦可出现黄疸,以直接胆红素升高为主。结合中医四诊,黄疸辨证须分清阳黄阴黄。根据患者痰、毒、瘀的特点,阳黄者当以清利湿热为主,可给予泽兰、通草、车前、茵陈、郁金清热解毒,化瘀利湿;湿重于热者,因湿困中州,脾失健运,气血生化无源,肝失荣养,疏泄失司,黄疸瘀滞,正虚邪恋,故用藿香、杏仁、橘红、焦白术、砂仁芳香化浊开胃,健脾和中,并用生芪、当归、杭白芍益气养血,香附舒肝理脾,祛邪为主,扶正为辅。证属阴黄者,应以阴寒湿邪为主证,多无明确热象,或见形寒肢冷,小便清长,脉沉细,舌质淡,属阴证。虽可应用茵陈术附汤等温化寒湿之剂,但应慎用桂附等大热之剂,宜中病即止,特别是在虚实夹杂,寒热交错,正虚邪实的阶段,立法用药更要慎重。【证治心悟】1.辨证分型和变证、兼证相结合 结合现代医学淋巴瘤分类及临床特点,我们按中医四诊分析总结恶性淋巴瘤的中医证型,可以看出,寒痰、痰浊、痰瘀、痰热、痰毒等病理产物是恶性淋巴瘤发病的关键,而邪盛正虚的本质最终影响疾病的转归。因此,临证时以上辨证分型中不能悉数涵盖,对复杂证型,应细分对待。现代医学对于本病的治疗多采用放、化疗,基于此的变证、兼证分析,可使中医治疗变得更加系统和灵活,分期论治,可起到良好的减毒增效作用,使中西医能有机结合。如在放疗期间,可给予清热解毒益气养阴方药,如清热地黄汤合沙参麦冬汤加减;化疗期间恶心呕吐明显者,可给予益胃生津降逆止呕之益胃汤合旋覆代赭汤加减;化疗后见面黄、倦怠乏力,手足心热者,为痰瘀内阻,药毒耗伤气阴,可给予我院参芪清热颗粒或贞芪扶正胶囊益气养阴。2、化痰消瘀为祛邪之关键 朱丹溪曰:“块乃有形之物,痰于食积死血而成也”。痰凝血瘀,相互胶结,渐积肿核,遂发恶核。并且恶核变证兼证繁多,可伴痰浊湿盛见身重、鼓胀、悬饮;可伴邪热炽盛,见高热惊厥;可伴湿热内蕴见目珠身黄;痰瘀交阻于皮肤可见肌肤黝黑、甲错、脱屑;痰瘀结于胁下成癥瘕;瘀阻致血行脉外可见出血;瘀阻清窍可致头重、头痛。结合病机,痰瘀的消除是治疗的关键,其治疗重点应从痰入手。早期可用化痰散结之药,如白芥子、半夏、商陆;随病情进展,肿瘤渐大,质地趋坚硬,治疗可侧重软坚散结之品,如夏枯草、猫爪草、海藻、昆布、穿山甲、土茯苓等;病程日久,痰毒内阻化热,此时可在软坚散结基础之上加用清热解毒之剂如七叶一枝花、白花蛇舌草、半枝莲、石上柏、山慈菇、黄药子等。恶核之痰瘀互结者临证多见,瘀久胶着,一般发表攻里、扶正补虚难有建树,故在恶核治疗中,联合破血消瘀,溃坚散结方药,方有奇效。 3.扶正驱邪相结合 《内经》有云“阳化气,阴成形”,多数患者就诊时一般其病已久,通常虚损较甚而瘤毒亦深,医者不可仅仅考虑有形之肿块,不细审病机,重用化痰散结消瘀攻伐之剂,导致虚损更重,“阳化气”不及加重,形能转换进一步失衡,则“阴成形”的病理产物的堆积愈演愈烈,而犯“虚虚实实”之戒。以带瘤生存及提高生活质量为目的的治疗终点已经在现代医学体系中愈发凸显,中医扶正驱邪理念变的意义深远。基于“阳化气”的原理,常使用健脾补肾法、益气生血法、疏肝健脾法、行气化痰法、温经通络散结法等治法,紧扣正虚邪实的本质,通过扶正,使正虚得到缓解,正气充足则有利于驱邪,故扶正为主,驱邪为辅。然痰瘀毒邪顽固,不易除净,是恶性淋巴瘤复发难治的根本原因。因此,除邪务尽,防止死灰复燃,所以在病情缓解及巩固治疗期间,可以中药缓图,纠正“化气”不足的同时,可适量温化寒痰、散结解毒,渐消之,以清除余邪,此时扶正祛邪并进。 4.内治法与外治法相结合 我国T细胞和NK细胞淋巴瘤的相对构成占所有淋巴瘤的21.38%,以结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)最为常见,也是最具中国特色的淋巴瘤类型之一,患者常有鼻塞、鼻出血、坏死疼痛等症状,在鼻部肿瘤局部,可选用六神丸或云南白药外敷,以清热解毒、止痛止血。对腹部癥瘕伴疼痛者,可给予西黄丸局部外敷。对局部淋巴结肿大者,可给予赤小豆25g、猪牙皂角25g、硝石25g、黄柏25g、木鳖子25g研磨成末,蛋清调敷局部,日1次。 【转归及预后】大多数霍奇金淋巴瘤预后良好,确诊时病变局限,临床分期为Ⅰ期或Ⅱ期、非巨块型、无B症状,治愈率达到90%~95%,而进展型、难治复发型HL,多预后不良。 非霍奇金淋巴瘤的临床病理类型分类繁多,预后不尽相同,治疗方法包括早期的放疗、化疗,到目前的分子靶向、放免治疗及造血干细胞移植术等,进展较多,其治疗终点可以是缓解症状,提高生活质量,甚至是治愈。中医辨证分型体系中,疾病早期以气机郁滞及寒痰凝滞者多见,若治疗得当,调养适宜,两型预后尚可。若病史迁延失于调摄或病势凶险,以痰瘀互结(夹湿浊、夹热毒、夹湿热)、肝肾阴虚、气血亏虚者多见,预后相对较差。【饮食调护】恶性淋巴瘤经放化疗治疗后,通常体质虚弱,应食富含营养的食物,如鱼、奶、蛋、海参等,以软食易消化为宜。考虑淋巴瘤起病以免疫力低下及病毒感染相关,进食猕猴桃及萝卜、薏米、大蒜等食物可起到扶正抗肿瘤的目的。食疗方:1.薏米粥:将薏苡仁30g洗净,置于砂锅内,加水适量,再将砂锅置武火上烧沸,后用文火煨熬。待薏苡仁熟烂后加入白糖即成,随意饮食,可健脾除湿,增强体质。2.海带木耳肉汤:取海带、黑木耳各15g,瘦猪肉60g,味精、精盐、淀粉适量。海带、木耳切丝,猪肉切成丝或薄片,用淀粉拌好,与海带丝、木耳丝同入锅,煮沸,加入味精和淀粉,搅匀即成。海带散结消滞,黑木耳利五脏补血,瘦肉补虚,是理想的肿瘤药膳。 3.黄芪粥:取黄芪30g,加10倍的清水浸泡半小时,连水一起烧开,中火煮40分钟,滗出药渣,将大米100g放入药汁,煮成稀粥即可,适合放化疗后体虚免疫力低下者长期服用。
多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞疾病中最常见的一种类型,又称骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤或Kahler病,是以单克隆浆细胞恶性增殖,分泌大量单克隆免疫球蛋白,并伴有正常免疫球蛋白减少以及广泛溶骨病变和骨质疏松为特征的肿瘤。临床主要表现为广泛骨质破坏、骨痛、反复感染、贫血、高钙血症、高黏滞血症、肾功能不全等。发病率约为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄>40岁。约占全部恶性肿瘤的1%,占造血系统恶性肿瘤的10%。其发病原因尚未明确,电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变等可能与多发性骨髓瘤的发病有关。本病传统中医学无统一病名,根据其骨痛、腰痛、乏力、发热等临床特点,可归属于中医学的“骨痹”、“虚劳”、“腰痛”、“骨蚀”等病证范畴。临床起病隐袭,多以骨痛、腰痛、溶骨损害为首发症状,为脏腑虚损,气血不足,痰瘀痹阻,邪毒内蕴所致。气血不足,肌肉筋骨失其濡养,痰瘀毒邪乘虚流注于骨,搏结于内,胶结不散,形成骨痛、骨蚀,病位在骨髓。根据其起源于髓,流注于骨,痰瘀邪毒搏结于内的病机特点,国家中医药管理局全国中医血液病重点专科协作组将其命名为“骨髓瘤”。【病因病机】本病的致病因素多为年老体弱、劳倦失宜、七情内伤、房劳过度、大病久病之后或外感六淫之毒致脏腑亏损,阴阳气血失和,痰瘀互结,邪毒内蕴,搏结于骨而成。致病之脏责之于肝、脾、肾,脾主肌肉四肢,肾主骨生髓,肝主筋而藏血,肝肾同源,精血互生,肝肾亏虚,筋骨失养,则骨不坚,骨痛易折;腰为肾之府,肾精不足,失其充养则腰痛;脾虚运化失常,水谷精微不能化生气血,肌肉四肢失其充养致乏力;脾肾两虚,气化失司,水湿内停,聚湿成痰;气虚运血无力,致使气虚血瘀;痰瘀互结,外合邪毒,留连筋骨之间,搏结于骨,故易出现骨蚀及骨痛,经久难愈;毒邪内蕴,日久化热,耗血伤津,迫血妄行,可见发热、乏力、出血等症。总之,本病为本虚标实之证,以肝脾肾亏虚为本,以痰阻、血瘀、毒结为标。【证候学特点】本病早期症状可不明显,甚或无自觉症状,起病多以乏力、头晕、腰痛、骨痛、骨骼肿块、发热、出血等症状为主症。临床辨证论治多分为痰瘀痹阻、热毒炽盛、肝肾阴虚、脾肾阳虚、气血两虚等五型。痰瘀痹阻证多见于疾病早期,常伴有腰痛、胸痛、胁痛等,或有鼻衄、齿衄,面色紫暗或晦暗。热毒炽盛证见于外邪入里化热、或脏腑虚损,气血阴阳失于调和,毒热内生者,常伴有高热不退,头痛,骨痛剧烈,烦躁不安,鼻衄齿衄,皮肤瘀斑,小便黄赤,大便干结。肝肾阴虚证多见于精亏血少,脏腑机能虚亢者,常伴有身热骨痛,盗汗,头痛耳鸣,目花眼干,口燥咽干,腰膝酸软,烦躁易怒,五心烦热,尿赤便干等。脾肾阳虚证多见于元气亏损,脏腑机能衰退者,常伴有面色无华,畏寒肢冷,小便清长,大便溏薄,面浮肢肿,脘闷纳差,自汗,骨痛酸软,或见阳痿、滑精等。气血两虚证多见于年老体弱或病程日久、耗气伤精者,常伴有头晕乏力,腰膝酸软,骨痛隐隐,心悸气短,纳呆食少,可兼有气虚血瘀的表现。【辨证论治】本病本虚标实为特点,临床往往虚实夹杂,故治疗首当辨别虚实。虚责之肝脾肾之阴阳气血亏虚,实责之痰凝、血瘀、热毒。治疗当分清标本缓急,急则治标,缓则治本。补益肝肾、健脾益气、调和气血阴阳当为治疗之重点,根据血瘀、痰浊、热毒等标证不同,活血化瘀、祛痰通络、清热解毒随证加减治疗。但当痰瘀痹阻或热毒炽盛时,应急则治标,当以祛邪为先。治疗中在谨守病机的基础上“观其脉症,知犯何逆,随证治之”。1.痰瘀痹阻证主症:倦怠乏力,腰痛,或胸痛、胁痛。兼症:胸脘痞闷,不欲饮食,面色黧黑,或萎黄无泽,口唇暗红,鼻衄、齿衄,或伴癥瘕(肝脾肿大)等。舌脉象:舌质紫暗或有瘀点、瘀斑,苔薄白,脉沉细涩。治则:健脾益肾,祛痰化瘀,通络止痛。处方:导痰汤合身痛逐瘀汤加减。桃仁10g 红花10g 白芍10g 当归10g香附10g 牛膝10g 炒五灵脂10g 全蝎5g没药10g 橘红10g 茯苓15g 胆南星10g半夏10g 枳实10g 山慈菇10g 炙甘草6g。加减:若腹胀、纳差明显者加砂仁、扁豆;若有痰瘀化热者加用西黄丸口服,以达清热解毒、化痰散结、活血祛瘀、抗肿瘤之功。方药阐述:本证多由脾肾两虚,湿聚成痰,痰阻血瘀所致。选用导痰汤合身痛逐瘀汤加减。导痰汤由二陈汤加胆南星、枳实组成,方中半夏、橘红、茯苓健脾理气、燥湿化痰;加用胆南星、枳实更显祛痰之功,配合山慈菇化痰散结、解毒消肿。现代药理研究证实半夏、胆南星、山慈菇均具抗癌之功。身痛逐瘀汤主行气活血、通络止痛。其中桃仁、红花活血通络,祛瘀止痛;当归、白芍活血养血;没药、炒五灵脂活血止血,散瘀止痛;香附理气止痛;牛膝补肝肾,强筋骨;配伍全蝎攻毒散结,通络止痛;甘草调和诸药。中成药治疗:①消癌平注射液:20ml,日1次,静脉点滴。②丹参注射液:20ml,日1次,静脉点滴。2.热毒炽盛证主症:高热不解,口干气促,腰痛骨痛。兼症:鼻衄齿衄,烦燥口渴,便干尿黄,头晕乏力。舌脉象:舌质红,苔黄,脉弦滑。治则:清营泄热,凉血解毒。处方:清营汤加减。羚羊角粉1.0g冲 生地25g 丹皮15g 大青叶30g玄参15g 黄芩10g 栀子10g 金银花10g连翘10g 麦冬20g 半枝莲15g 黄药子10g白花蛇舌草30g 甘草10g加减:如伴有尿血加用白茅根、大小蓟、仙鹤草等;大便秘结加用大黄、枳实;若齿鼻衄血者加藕节、白茅根。方药阐述:方中羚羊角粉、丹皮、大青叶清热凉血;黄芩、栀子清三焦热毒;生地黄、玄参、麦冬清热生津、凉血止血;银花、连翘清热解毒,轻清透泄,使热毒有外达之机;半枝莲、白花蛇舌草、黄药子清热解毒、抗癌;甘草调和诸药。中成药治疗:①犀黄丸:3g/次,日2次,口服。②苦参素注射液:400mg~600mg,日1次,静脉点滴。3.肝肾阴虚证主症:形瘦神疲,眩晕耳鸣,身热骨痛或胁肋部疼痛,腰膝酸软。兼症:失眠健忘,鼻衄、齿衄,皮肤瘀斑,烦躁易怒,五心烦热,尿赤便干。舌脉象:舌质红或暗红,少苔或无苔,脉细数。治则:滋养肝肾,通络止痛。处方:六味地黄汤合一贯煎加减。生熟地各15g 怀山药30g 山萸肉15g 茯苓10g丹皮10g 泽泻10g 鳖甲15g先煎 枸杞10g当归10g 桑寄生25g 麦冬30g 川楝10g甘草10g 仙鹤草30g 半枝莲15g 白花蛇舌草30g加减:若虚火上炎鼻衄、齿衄等出血症状明显,可加用知母、黄柏、茜草、藕节等,知母、黄柏清虚热,茜草、藕节凉血止血而不留瘀;滋阴药物多为寒凉之品,易滋腻碍胃,如伴有腹胀纳差之症,可加用砂仁、陈皮等理气畅中的药物。方药阐述:方中生地黄、熟地黄、山萸肉、枸杞、鳖甲滋肾阴养肝血;麦冬、当归滋阴生津,养血柔肝;川楝、丹皮疏泄肝气,清肝降火;桑寄生补肝肾,强筋骨;山药、茯苓补肾健脾,以防寒凉药物滋腻碍胃;仙鹤草凉血止血;半枝莲清热解毒,散瘀止血,抗肿瘤;白花蛇舌草通利小便,清热解毒抗肿瘤。寒凉药物不宜久服,应中病即止,随着阴虚症状改善,可逐渐减少寒凉药或减轻药量,并辅以补阳药。《景岳全书·新方八阵·补略》中说:“善补阳者,必于阴中求阳,则阳得阴助而生化无穷;善补阴者,必于阳中求阴,阴得阳生而泉源不竭。”中成药治疗:①参芪清热颗粒:15g/次,日3次,口服,或遵医嘱。②消癌平注射液:20ml,日1次,静脉点滴。③蟾酥注射液:10ml~20ml,日1次,缓慢静脉点滴。4.脾肾阳虚 痰湿内阻证主症:头晕目眩,倦怠乏力,畏寒肢冷,胸胁闷痛或腰背酸痛。兼症:面色晄白,面浮肢肿,胸脘痞满,小便清长,大便溏薄。舌脉象:舌质淡胖边有齿痕,苔白,脉沉细弱。治则:温补脾肾,祛痰除湿,通络止痛。处方:右归丸合附子理中丸加减。附子10g先煎 菟丝子10g 山萸肉30g 怀山药30g杜仲10g 黄芪30g 炒薏米20g 鹿角胶9g烊化白术15g 枸杞10g 肉桂10g 人参10g单煎炙甘草6g 白芥子10g 天南星10g 桂枝10g 加减:若腹胀纳差加用砂仁、木香以健脾理气;大便溏泻者加肉豆蔻、补骨脂以温脾涩肠;阳虚水泛、尿少浮肿时需加车前子、木瓜以利水消肿;阳虚症状改善后应逐渐减去大热之品如肉桂、附子等以防过剂伤阴,酌加女贞子、旱莲草、黄精、熟地黄等药物以收阴平阳秘之功。方药阐述:方中以附子、菟丝子、肉桂、杜仲益火之源以消阴翳;鹿角胶乃血肉有情之品温补肾阳;与山药、山萸肉配伍,填补肾精,取阴中求阳之意;人参、黄芪、甘草健脾益气;配伍白术淡渗利湿;炒薏米性平和,健脾除湿;白芥子利气豁痰,通络止痛;天南星燥湿化痰,炒薏米、白芥子、天南星均具抗癌之功;桂枝与黄芪配伍温通经络、止痛。诸药配伍共奏温补脾肾,化湿祛痰,通络止痛之功。中成药治疗:①参附注射液:20ml~40ml,日1次,静脉点滴。②康艾注射液:40ml,日1次,静脉点滴。5.气血两虚 瘀毒阻络证主症:头晕目眩,倦怠乏力,面色晦暗无华,骨痛隐隐。兼症:失眠多梦,心悸气短,腰膝酸软,纳呆食少。舌脉象:舌质淡或淡暗,苔白,脉细弱而涩。治则:补气养血,活血通络。处方:十全大补汤加减。党参15g 炙黄芪30g 白术10g 茯苓10g当归10g 赤白芍各 10g 熟地黄15g 肉桂10g远志10g 续断30g 炙甘草10g 阿胶10g烊化丹参20g 焦三仙各 15g 骨碎补10g 全蝎5g加减:若偏于脾气虚,症见食后腹胀,腹泻便溏者可去熟地黄、白芍滋阴养血之品,加用扁豆、山药、砂仁等以健脾止泻,理气和中;若骨痛明显,加用川牛膝、透骨草、鸡血藤、桂枝等补肝肾、强筋骨、通络止痛。气血不足之象明显改善后,可加用解毒抗癌之品,如冬凌草、猫爪草等。方药阐述:本证为气血不足伴有血瘀痰凝表现,故扶正以祛邪。药用党参、黄芪补益元气;辅以当归、熟地黄、赤白芍、阿胶以养血活血;丹参活血祛瘀止痛,祛瘀生新而不伤正,近年研究还表明,丹参提取物丹参酮对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用,并可诱导肿瘤细胞分化和凋亡,抑制肿瘤细胞侵袭和转移;白术、焦三仙、炙甘草和胃健脾,以资生化;茯苓、远志养心安神;肉桂、续断、骨碎补温运阳气,补肾壮骨;全蝎攻毒散结,通络止痛,本品有毒,用量不宜过大。中成药治疗: ①贞芪扶正颗粒:5g/次,日2次,口服。②黄芪注射液:40ml~60ml,日1次,静脉点滴。③康艾注射液:40ml,日1次,静脉点滴。【并发症】1.溶骨损害 溶骨损害是本病常见并发症,骨痛、骨质疏松为其主要表现,致病之脏责之于肾。《医经精义》云:“肾藏精,精生髓,髓养骨,肾之合也,髓者,精之所生也,精足则髓足,髓在骨内,髓足则骨强。”骨髓瘤多发于老年人,女子“七七”和男子“八八”,肾气虚衰,骨失充养,加之痰瘀毒邪乘虚流注于骨,搏结于内,胶结不散,致骨痛不适。临床表现虚实夹杂,临症当辨清症候特点。如为肾虚,辨清阴虚阳虚。偏于肾阳虚者选用温肾补阳之品,如附子、巴戟天、菟丝子、肉桂、杜仲、补骨脂、肉苁蓉、鹿角胶、仙灵脾等药物;偏于肾阴虚者应选用滋阴补肾泻热之品,如生熟地、枸杞、鳖甲、山萸肉、山药、丹皮、女贞子、旱莲草、地骨皮;血瘀症状明显者加用活血通络药物,如桃仁、红花、鸡血藤、赤芍、丹参、血竭、炒五灵脂活血祛瘀,通络止痛;痰浊阻络加用祛痰通络药物如橘红、半夏、白芥子、山慈菇、天南星、胆南星、全蝎等。各型均可适当配伍强筋壮骨之品,如牛膝、川断、桑寄生等。2.肾损害 肾损害是多发性骨髓瘤的严重并发症,约占骨髓瘤患者的20%,如单纯化疗,患者生存期一般少于2年。肾精亏虚是其根本病因,肾虚失固,统摄失常,精微外泄,与肝脾亦密切相关。正气本虚,加之痰瘀毒邪壅滞于内,致使水道失调,气化失司,浊毒内生,加重肾脏损害。临床表现虚实夹杂,治疗较为棘手。治疗之法为扶正祛邪,扶正当以补肾为主,兼以健脾益气、养血疏肝。祛邪以祛痰通络、活血化瘀、清热解毒为法。临证根据邪正虚实、标本缓急的不同,本着急则治标,缓则治本的原则灵活掌握。当疾病初期,正虚邪实,正气损伤不明显,当以祛邪为先,邪去则正安,此时不可过用补益固摄之品,以防留邪之患。如痰瘀痹阻者,治疗以祛痰化瘀,通络止痛为主,加用健脾补肾的药物,使痰瘀去,经络通,气血得生,脏腑分清泌浊功能得以恢复。方中活血化瘀药物可有效的改善肾脏微循环,调节免疫,减少尿蛋白的排泄,改善肾功能。如蛋白尿经久不消,缠绵难愈者,加益母草、泽兰益肾活血,利水消肿。热毒炽盛者以清热解毒为主,热毒去,营血宁,脏腑功能恢复。伴有血尿者,可加用白茅根、藕节、大小蓟、仙鹤草、茜草等;尿素氮、肌酐升高者可加车前草、扁蓄、石苇、大黄等。病久耗气伤精,日久及阳,或失治误治之后耗伤气血,出现肝肾阴虚、气血不足、脾肾阳虚等证,治疗当以扶正固本为主。治肾之要,本着阴中寓阳、阳中寓阴的原则,常用补肾药物有怀山药、何首乌、女贞子、旱莲草、山萸肉、紫河车、肉苁蓉、巴戟天、菟丝子、桑椹子、枸杞子、补骨脂、锁阳等,蛋白尿经久不消者加用桑螵蛸、芡实、金樱子、玉米须等。脾肾阳虚者预后不良,正气不足,命门火衰,治疗应本着命门之火,缓缓图之的原则,多用仙灵脾、巴戟天、杜仲、肉苁蓉、菟丝子等温润补阳之品,大辛大热之品应中病即止。肌酐、尿素氮升高的患者慎用鹿角胶、龟甲胶等药物。气血不足者常伴有气虚血瘀之证,故常应用活血养血之品,如丹参、当归、赤芍、鸡血藤等,配伍黄芪、党参,使脾气健运,气血得生,得以济养先天,使肾气充沛,统摄有权,精关得固。此时可重用黄芪至60g~100g。同时配合川芎嗪注射液、黄芪注射液静点,诸药合用可有效的改善肾脏微循环,清除蛋白尿。此外,中药灌肠对肾衰也有一定的治疗作用,基本药物组成为大黄30g、煅牡蛎30g、黄芪30g。热邪明显者加公英、黄柏等;血瘀明显者可加泽兰、丹参、益母草;脾肾阳虚者可加用炮附子,大黄减量应用。有痔疮、肛门疾患、大便失禁的病人不宜应用灌肠,极度虚弱者慎用或禁用。【证治心悟】1.肾虚为本,痰、瘀、毒搏结为标 本病多发于老年人,正气不足,肾气亏虚为病之根本,并与肝脾密切相关。肾为先天之本,藏真阴而寓元阳,为脏腑阴阳之根本;脾胃为后天之本,气血生化之源,济养先天;肝藏血,血能生精,精能化血。脾肾两虚致痰湿内生,浊毒内蕴;肝血不足致疏泄失常,气机不畅,气滞血瘀;肝肾亏损易致脏腑瘀毒。三脏亏损导致筋脉、肌肉、骨骼失于充养,痰、瘀、毒内搏于骨而发病。故治疗以扶正祛邪为大法,扶正以补肾为主,兼以疏肝、健脾,祛邪则根据挟痰、挟瘀、挟毒的不同随证加减。2.辨证使用解毒抗癌中药,避免攻伐清解太过 治疗疾病的实质是祛除致病因素,调整人体机能。祛邪之法用之得当,方能除病;用之不当,反而戕害正气。患者多为老年人,正气本亏,中药治疗不宜攻伐太过,一味攻伐瘀毒,则正气会进一步受损,使病情迁延难愈。因此,临床应根据辨证分型的不同及药性的偏寒、偏热、峻猛程度选择使用解毒抗癌中药,同时攻邪不可过剂,应留有余地。《素问·五常政大论》云:“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九;谷肉果菜,食养尽之。无使过之,伤其正也”。对于气血不足、正气衰微的病人主要以扶正为主,气血充足可祛邪外出,适时加用冬凌草、猫爪草等解毒抗癌之品,防扶正留邪之虞。冬凌草甘微寒,猫爪草味辛性温,均非苦寒攻伐之品,无伤正之虞。对于脾肾阳虚、痰湿内阻的病人,可加用具有抗癌作用的中药如天南星、白芥子、薏米等。若盲目使用苦寒清解之品,不仅使阳气进一步受损,更使痰瘀难消,正所谓“血气者,喜温而恶寒,寒则泣不能流,温则消而去之…。”“病痰饮者,当以温药和之”。痰瘀痹阻者可配伍胆南星、半夏、山慈菇、全蝎等化痰散结,通络止痛,抗癌。全蝎有毒,应中病即止。痰瘀化热者则可加用清热解毒之品,如热象明显的病人可加用半枝莲、黄药子、白花蛇舌草、山豆根、虎杖、龙葵等清热解毒抗癌之品。【转归及预后】多发性骨髓瘤的预后,未经治疗的患者中位生存期为6个月,化疗患者的中位生存期为3年。经综合治疗后中位生存期可达到5~10年。生存期与年龄、分型、分期以及治疗措施有关。IgG型预后较好,轻链型预后较差。约5%的患者转变为急性白血病,多为急性浆细胞白血病。中医辨证初期以痰瘀痹阻证为多见,如伴有感染发热则表现为热毒炽盛证,因正气本虚,热毒极易传变,损及脏腑,危及生命,病情凶险。病程日久或失治误治,损伤阴精,耗伤气血,日久及阳,则出现肝肾阴虚、气血不足、脾肾阳虚等证,如经积极治疗及调护,仍可延长生命,改善生活质量。中医辨证分型中以痰瘀痹阻证、气血不足瘀毒阻络证预后较好。脾肾阳虚证预后较差。【饮食调护】饮食调护对本病也很重要,患者多为老年人,脾胃功能减弱,加之化疗药物引起的恶心呕吐等因素的存在,不能满足患者每天所需热量,所以应给予高热量、高蛋白、富含维生素、易于消化的饮食。对于肾功能不全的患者,应给予低钠、低蛋白饮食,以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症时,应鼓励病人多饮水,每日尿量保持在2000ml以上,以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。对于化疗后粒细胞缺乏的病人,饮食以清淡易消化为主,同时注意口腔及外阴的卫生,注意隔离防护,预防感染。肢体活动不便的病人,应定时协助翻身,动作要轻柔,以免造成骨折。并保持皮肤的清洁卫生及床铺干燥平整,防止褥疮发生。食疗方:1.海带当归黄芪炖肉:水发海带200g,当归30g,黄芪50g,猪肉500g。猪肉切成小块洗净,焯掉血水,重新放入猪肉,加入海带,倒开水适量,大火烧开,放葱、姜、八角、薏米,转小火,炖1小时左右放当归、黄芪,再煮约半小时,炖烂即可,佐餐常用。《本草纲目》记载:“海带可治瘿病与其他水肿症,有化痰、散结功能。”近年来科研人员研究发现常吃海带有预防和治疗癌症的作用。适合于气血两虚的病人。 2.冬瓜薏米茯苓汤:薏米100g,大骨500g,冬瓜200g,茯苓30g,精盐、生姜、酱油、味精、大茴香各适量。薏米泡半小时,猪骨洗净,焯掉血水,重新放入骨头,倒开水适量,大火烧开,放葱、姜、八角、薏米,转小火,炖1.5小时左右放茯苓,再煮约半小时,吃前放冬瓜片。适合于骨髓瘤脾虚湿盛者。3.牛骨续断杜仲汤:牛骨500g,续断50g,杜仲30g,茯苓30g。牛骨洗净,焯掉血水,重新放入骨头,倒开水适量,烧开,放葱、姜、八角,转小火,见牛骨发白时,加入续断、杜仲、茯苓,再煮约半小时,调味后即可饮用。茯苓健脾和胃、利水渗湿;续断补肝肾、续筋骨、调血脉之功;杜仲滋补肝肾、强壮筋骨、益气养血的功效;牛骨含有丰富钙质和胶原蛋白,能促进骨骼生长。适用脾肾阳虚的患者。
白芥子为治疗常见淋巴瘤的要药。白芥子是一味祛痰药,古人说:“痰在胁下及皮里膜外,非白芥子莫能达”。可以看出它祛痰的部位与一般祛痰药不同,西医经常把疾病分为中枢性的与外周性的,这里我们借鉴一下这种分法,把痰也分为在中央的及在地方的。在中央的痰即五脏之痰,如肺脾胃之中的痰,大部分祛痰药,半夏,南星等,都是去除脏器之痰的;在地方的痰就是和脏器关系不大的痰,如白芥子去除的胁下之痰及皮里膜外之痰都属于这一种。胁下虽然也属于躯干,但它明显的不属于躯干的中央,而是属于躯干中比较偏远的地区,一般的祛痰药达不到这个地方;白芥子最突出的特点就是除皮里膜外之痰,我们经常对这一点很疑惑,白芥子有什么癖好吗?它为什么偏偏能到达怎么一个古怪的地方,其实仔细思考一下,去除皮里膜外之痰只是说明白芥子能够到达机体最边远的地方。因为痰不可能存在于皮外,它只能在皮内,皮内紧挨着的就是膜外了,所以说痰在体内最偏远的地方就是皮里膜外,只有白芥子这么辛窜的药物能达到,治疗四肢关节麻木疼痛也是这个道理。虽然说去除外周之痰是白芥子的特性,并不等于它不能治中央之痰,应该说它既然能祛远端的痰,对近端脏器的痰就更不在话下。《本草新编》中说:“或疑白芥子止能消膜膈之痰,而不能消胃肺之痰,似乎消肺之痰必须贝母,消胃之痰必须半夏也。而谁知不然……白芥子消膜膈之痰,是有痰之处无不尽消,况且肺、胃浅近之间,岂有反不能消之理。”如我们熟悉的三子养亲汤,就用它来祛肺中之痰。其实白芥子不仅仅能祛脏器之痰,白芥子因为辛窜走散,既能向外达到皮里膜外,向内又能够达到筋骨,如阳和汤治疗贴骨疽,就用到它,以祛除极内的寒痰。所以白芥子的作用趋势是双向的,既可以向外,又可以向内。我们看作用向外的辛散药,象麻黄,涂抹到皮肤上是没有什么感觉的,喝到体内可以发汗,这就证明了它的作用方向向外;作用向内的一些药物,象冰片、麝香,涂抹到皮肤上会有一些刺激性的感觉,所以很多外用药中都用到它们,以引药力入内,一些闭证也要用到它们开窍,开窍是从外向内开的,同时冰片口服以后不会出汗,也证明它们作用向内。白芥子口服后既有发汗的作用,同时涂在皮肤上又能引起发泡。就证明了它既能发外,又能入内,来回的运动,就象巡逻的保安一样,发现坏人(痰湿)就去处理。所以古人常用“搜剔”一词来表达它的作用,如《本草求真》:“白芥子专入肺。气味辛温,……得此辛温以为搜剔,则内外宣通,而无阻隔窠囊留滞之患矣。是以咳嗽反胃,痹木脚气,筋骨痈毒肿痛,因于痰气阻塞,法当用温用散者,无不藉此以为宣通。”
验案1:王X,65岁,男性,农民,河北省黄骅市人。主因腹胀纳差3个月于2012年6月15日就诊。患者于2012年3月因间断咳嗽、咳痰伴胸闷气短于黄骅市人民医院就诊,结合患者下肢水肿及肝脾肿大,考虑COPD急性加重,肺源性心脏病,心功能不全,给予抗感染、化痰平喘治疗后,咳嗽咳痰好转,因脾及颈部淋巴结肿大未见好转,查血常规:WBC 9.27×109/L HGB 149g/L PLT 111×109/L,考虑血液系统疾病,转至石家庄某医院。颈部淋巴结活检提示:B淋巴细胞增殖性疾病,慢性淋巴细胞白血病或小B细胞淋巴瘤可能性大。家属拒绝美罗华联合化疗,求服用中药,经人介绍转入我院。一诊:面色萎黄无华,目珠不黄,精神倦怠,纳食欠佳,口中乏味,不恶风,无自汗,手足冰凉,下肢水肿,小便清利;颈部可触及瘰疬,腹部可及癥瘕平脐,质中等,光滑无压痛;舌质淡,苔白腻,脉沉细。 中医诊断:恶核(寒痰凝滞)。西医诊断:非霍奇金淋巴瘤 小B细胞淋巴瘤Ⅳ期。治则:温化寒痰,软坚散结。处方:阳和汤合消瘰丸加减。 熟地黄20g 肉桂6g 麻黄6g 鹿角胶15g烊化白芥子10g 炮姜10g 白术15g 生牡蛎30g 猫爪草10g 海藻10g 泽泻20g 山慈菇6g 厚朴15g 党参15g 山药15g 白花蛇舌草10g日1剂,头煎加水500ml,煎汁200ml,二煎加热水400ml,取汁200ml,两煎混合,分早晚温服。 上方服20剂,诸证改善,颈部淋巴结变小及脾脏回缩,纳食可。外周血象平稳,继服小金丹,1丸日1 次,化瘀散结,生活如常,坚持随访。 心得体会:相对于现代医学恶性淋巴瘤明确的预后评估指标,传统中医对于“恶核”的善恶区分往往通过阴阳、寒热、虚实、表里来判断,此例患者起病缓,四诊合参,八纲为纪,见腹部癥瘕,颈部瘰疬,辨证为痰毒内阻之实证;手足不温、下肢水肿,小便清利,苔白、脉沉细为寒邪凝滞,宜攻补兼施,温化寒痰,利湿,软坚解毒。考虑患者年龄较大,当顾护胃气,给予山药、党参、厚朴补肾健脾行气,以防攻邪伤正。病情平稳后,邪正相争缓和,予丸散之剂,化瘀散结,且依从性好。验案2:患者女性,45岁,主因发热、淋巴结肿大伴面黄乏力2个月于2011年11月6日就诊。2个月前不明原因出现发热,当时体温最高达39℃,颌下及颈部淋巴结肿大,当地医院考虑淋巴结炎给予阿奇霉素,左氧氟沙星、地塞米松等治疗2周,体温控制,但6天后又出现发热,体温最高达41℃,出现贫血(HGB 95g/L),脾大,脾区疼痛。疑为血液病,转至北京某医院,查血常规:WBC 5.4×109/L HGB 97g/L PLT 94×109/L,血片中异常细胞占12%;骨髓象:有核细胞增生活跃,异常细胞增生明显,占31%;颈部淋巴结病理及免疫组化提示:外周T细胞淋巴瘤。经人介绍转入我院。一诊:精神倦怠,皮肤黝黑,皮肤灼热,面色萎黄无华,全身皮肤未见紫癜及瘀斑,颌下瘰疬,大者形如核桃,巩膜黄染,心肺正常,肝肋下75px,质软无触痛,脾肋下175px,质中等,触痛明显,舌质绛,苔腻,脉滑数。中医诊断:恶核 (痰瘀互结夹湿热)。 西医诊断:外周T细胞淋巴瘤 非特指型ⅣB。治法:化痰消瘀,解毒散结。处方:三棱汤合消瘰丸加减。 三棱15g 莪术10g 当归15g 木香10g 茯苓15g 白术20g 丹皮15g 法半夏15g 茵陈蒿20g 栀子20g 川芎10g 水牛角丝25g先煎海藻15g 黄芩10g 党参15g 生石膏25g先煎 日1剂,头煎加水500ml,煎汁200ml,二煎加热水400ml,取汁200ml,两煎混合,分早晚温服。西药给予CHOP方案,其中长春地辛3mg d1;阿霉素50mg d1;环磷酰胺1000mg d1;强的松60mg/日,d1~5,口服。第4天发热减退,第10天体温正常,巩膜黄染消失,肝未及,脾肋下50px,无触痛,循前方继服5剂,第15天脾未触及。复查血常规:HGB 110g/L WBC 4.9×109/L PLT 110×109/L,血片分类未见异常细胞。2011年12月4日二诊:患者精神可,脉静身凉,癥瘕尽消,黄染已褪,口微渴喜饮,小便量多,大便不干,无潮热,微盗汗,舌质淡,苔黄,脉细数。骨髓提示:有核细胞增生活跃,未见异常细胞。中药予益气养血,解毒养阴之香贝养荣汤加减,并定期化疗,随访至今仍完全缓解。心得体会:恶核起病,痰瘀互结,胶结于脏腑经络,难祛难消,若气血能够得以宣通,则痰瘀易消。此患者为中西医结合成功救治典型案例,患者起病急,病势凶险,以瘰疬及癥瘕为主,皮肤黝黑,舌质绛,苔腻,脉滑数,伴发热、黄疸,为痰毒内阻、痰瘀互结夹湿热之证候,正气尚能固守,当化痰消瘀,解毒散结,方中三棱汤破血消瘀,消瘰丸化痰散结,加茵陈蒿、栀子、黄芩、生石膏、水牛角丝清热除湿,利胆退黄,党参健脾补气,配合西药化疗,达扶正驱邪之效。二诊时常规化疗配合中药口服,思邪去则正安,邪毒及药毒可耗伤阴液、气血,当以扶正为主,驱邪为辅,故施香贝养荣汤益气养血、化痰散结,中西合璧而收功。
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病,多发于40岁以上,特别是60岁以上的老年人。传统治疗时代造血干细胞移植在提升多发性骨髓瘤疗效方面发挥了重大作用,随着新药时代的来临,MM疗效得到了进一步提升,国内关于多发性骨髓瘤的移植治疗也发生了相应的变化。今天我们为大家总结一些关于“造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤”的相关问题,希望对大家有所帮助! Q:是选择化疗还是选择做造血干细胞移植? 造血干细胞移植的时机很重要,一般要先经过即预处理,患者的病情获得部分缓解甚至完全缓解之后,再做移植。 是不是说“能移植就移植,不能移植才化疗呢?”这主要由医生来做检查和评估,只要患者身体条件合适,都应该做移植,毕竟相对于单独化疗,移植更能延缓病情的复发。但也有一些患者考虑到移植的费用问题,只能选择化疗。 其实,不管患者要不要移植,都是需要先做化疗进行预处理的。化疗和移植并不是完全割裂的,更不是说化疗效果不好或者副作用太大时才选择移植。如果化疗效果不好或者副作用太大,意味着预处理效果不好,体内残留的恶性造血细胞就比较多,就算移植,也达不到预期的效果。 Q:为什么化疗已经缓解了病情,还是要做移植呢? 多发性骨髓瘤目前尚无法治愈,通过临床研究证实,相对单纯只做化疗的患者而言,那些做了化疗又继续做移植的患者,寿命更长,复发率要低一些。 Q:造血干细胞移植是怎么治疗多发性骨髓瘤的?移植的来源有什么要求?自体、异体哪种好? 造血干细胞移植分为自体干细胞移植(ASCT)和异体干细胞移植(Allo-SCT)。 自体干细胞移植第一步,把病人自己体内的造血干细胞取出来,这个过程叫做动员和采集; 第二步,对人体造血系统进行大剂量的化疗,杀死体内的恶性造血细胞,这个过程叫做预处理; 第三步,再把之前取出来的干细胞回输到体内,从而恢复造血系统,并大大减少体内的恶性造血细胞。 虽说最后回输的自体造血干细胞中还是会有少量的恶性造血细胞,但是其中也含有肿瘤杀伤细胞,相对未移植之前,病人体内的恶性造血细胞大大减少,而且肿瘤杀伤细胞也能更好地发挥作用,因此能延缓骨髓瘤的复发。 异体干细胞移植就是先通过大剂量的化疗药物杀死体内的恶性造血细胞,然后把其他配型合适的人的造血干细胞输入体内,从而恢复患者的造血系统。但是这种移植方式容易带来很多并发症,花费较高,而且对病人的身体条件要求非常高。 而多发性骨髓瘤多见于老年人,很多患者确诊时已经超过了50岁,且病程进展偏慢,是一种惰性肿瘤,患者进行自体干细胞移植时在年龄上可以适当放宽,移植后的并发症也比较少。因此,多发性骨髓瘤的移植治疗一般都是指自体干细胞移植。 Q:对于适合移植的患者,移植的时机应如何选择? 多发性骨髓瘤治疗是系统化整体化的治疗。对于适合移植的患者,治疗包含了几个阶段。首先诱导治疗大约4~6个疗程,若疗效评估达到部分缓解(VGPR)以上,可以采集自体造血干细胞,紧接着进行巩固性自体干细胞移植,之后再给予维持治疗。 还有一种模式,诱导化疗4~6个疗程后,进行评估及自体造血干细胞采集,紧接着进行4~6个疗程的巩固治疗,随后进入维持。若患者病情复发,再进行自体干细胞移植缓解。 此外还有双次移植的模式。4~6疗程诱导化疗后,进行评估及自体造血干细胞采集,需采够两次移植所需的干细胞。在第一次马上给予巩固性自体干细胞移植,然后给予维持,复发后再进行第二次移植。也可以将两次移植放在一起。 目前我们引入了MRD的概念,通过MRD是否达到阴性指导二次移植。若一次移植后可达MRD阴性,则不需要马上进行二次移植,只需进行维持;若未达MRD阴性,需紧接着进行二次移植。欧美国家对17p-或t(4;14)等高危患者进行的前瞻性研究发现,二次ASCT可以显著提升高危患者的OS及PFS。目前我国这方面差距很大,因为很多患者一次移植都没有进行,还需要我们推广并深化理念。 Q:目前自体干细胞移植仍无法达到治愈的效果,依然存在复发的风险,是否推荐患者进行二次移植,二次移植应在什么时间进行? 如上所述,第三个模式即为欧美国家在进行的二次移植。二次移植进行的时机可以根据MRD判断。若一次移植即可达到MRD阴性则不必急于二次移植;若一次移植后MRD未达阴性,可以紧接着给予二次移植。目前国际上比较推崇通过微小残留病变来指导二次移植的进行时间。 Q:会出现排异吗?会有移植失败的风险吗? 自体干细胞移植不会有排异,移植失败的风险非常低。但是由于回输给患者的干细胞是患者自己的,不可避免就混有恶性肿瘤细胞;当回输到体内后,这些残留的恶性肿瘤细胞就容易引起复发。 另外,如果预处理的强度偏弱,体内的恶性造血细胞会有残留,就会增加复发的几率。如果预处理的强度足够强,就能将体内的恶性造血细胞清除干净,复发的概率就会明显下降。 移植相关的死亡率理论上不超过5%,实际上在专业的移植中心,自体干细胞移植的相关死亡率低于1%。因此,患者不必过度过担心。 Q:所有患者都可以做造血干细胞移植吗?有年龄限制吗?患者有糖尿病、心脏病等慢性病时,对移植有影响吗? 目前,只要患者的身体状况允许,建议所有的多发性骨髓瘤患者都做自体干细胞移植。一般65岁以下的患者身体条件都比较合适;65岁以上的患者一般不推荐,主要是因为老年患者容易合并有高血压、心脏病、糖尿病等。但是如果患者的身体素质较高,能承受治疗,也可以适当放宽年龄要求。当然,这需要医生做详细的检查和评估才能确定。
一、成熟B细胞肿瘤更新要点 1、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)与MYD88 L265P突变 淋巴结LPL与淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)、CLL/SLL 的鉴别诊断较为困难,以往LPL是一个排除性的诊断。新版WHO视MYD88 L265P突变为LPL的诊断性标记(尤其是伴Waldenstrom巨球蛋白血症的病例,突变率大于90%)。而在低级别B细胞淋巴瘤MYD88 L265突变不常见(NMZL 6%,CLL/SLL 3%)。LPL不再是一个排除性的诊断,虽然MYD88 L265P突变不是LPL特异性的分子标记,但对LPL的诊断具有重要的价值。 2、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)与单克隆B淋巴细胞增多(Monoclonal B Lymphocytosis,MBL) 新版WHO提出MBL为CLL/SLL的早期事件,MBL分为两类[即低计数MBL(Low Count MBL)及临床MBL(Clincal MBL)]:低计数MBL: B细胞计数<50/ul,进展的风险极低,不需要监测;临床MBL:淋巴细胞增多,B细胞计数500-5000/ul,具有高风险细胞细胞遗传学异常(5-9%);年进展率为1%;需要临床检测,但不需要治疗。 3、滤泡性淋巴瘤与儿童型滤泡性淋巴瘤(Pediatric-type follicular lymphoma) 2008年版WHO在滤泡性淋巴瘤中提出“儿童滤泡性淋巴瘤”这一变异型,但未将其清晰地定义为一独立的实体,且未明确区分结内、结外两种表现形式。2016年版WHO明确定义“儿童型滤泡性淋巴瘤”为滤泡性淋巴瘤的一种独立的实体(滤泡性淋巴瘤的少见形式)。“儿童型滤泡性淋巴瘤”主要发生于儿童及年轻**,具有独特的形态学及生物学特征。不同部位儿童型滤泡性淋巴瘤的临床病理特征 (备注:对于“发生于儿童的扁桃体滤泡性淋巴瘤”是否应归至“儿童型滤泡性淋巴瘤”尚有不同的看法,其BCL2免疫組化阳性率达63%,恒定表达MUM1(且与BCL6共表达);~50%呈IRF44/MUM1重排。) 4、结内边缘区淋巴瘤(NMZL)与儿童结内边缘区淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤增加了“儿童结内边缘区淋巴瘤”这一亚型。其发生于年轻人,男性多见,主要累及头颈部。形态学上表现为:淋巴滤泡增生,套区保存或扩大(呈进行性生发中性转化样),滤泡间区明显扩大,可见滤泡植入或细胞呈浆样分化。病灶单纯手术切除及观察随诊预后良好。该病与儿童型滤泡性淋巴瘤有重叠。未发现可重复的细胞遗传学异常。 5、EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 “老年人EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤”更名为“EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤,非特殊型”。将“老年人”删除是因为该病可发生于任何年龄组。其中发生于年轻人的病例形态学常表现为富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤形态,预后好于发生于老年人的病例。 6、高级别B细胞淋巴瘤,非特殊型 “高级别B细胞淋巴瘤,非特殊型”取代了2008年版“B细胞淋巴瘤,特征介于弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间不能分类型”。其包括了以下两类高级别B细胞淋巴瘤: (1)所有双重打击的B细胞淋巴瘤,即伴有BCL2(和/或BCL6)及MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤,不管形态学是弥漫性大B细胞淋巴瘤还是Burkitt样均归至该类; (2)形态学介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间的病例。 7、Burkitt淋巴瘤 2016年版WHO Burkitt淋巴瘤新增加“伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤”这一变型。Burkitt淋巴瘤几乎所有的病例均有MYC重排。而“伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤”这一变型无MYC重排,在11q同时有获得和缺失异常,过表达PAFAH1B2。该变型主要发生于儿童及年轻成年人,主要表现为结内病变(与经典Burkitt淋巴瘤不同),形态学及免疫表型与经典Burkitt淋巴瘤非常类似。 二、成熟T和NK细胞肿瘤更新要点 1、肠道T细胞淋巴瘤 2016年版WHO对肠道T细胞淋巴瘤的分类作出较大调整。 1.1 肠病相关性T细胞淋巴瘤(EATL) 2016年版WHO“肠病相关性T细胞淋巴瘤”指的是2008年版WHO中的“肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅰ型(经典型)”,而不包括2008年版WHO中的“肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅱ型”。 1.2 单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤 原“肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅱ型”更名为“单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤”,成为平行于肠病相关性T细胞淋巴瘤的一种肠道淋巴瘤类型。其主要病理学特征如下: 致密的淋巴瘤细胞浸润肠壁全层;瘤细胞呈单型性,小至中等,混杂少量炎症细胞;亲上皮现象较常见;除了溃疡底部外无坏死,无血管中心性生长。无或仅轻度绒毛萎缩,上皮内淋巴细胞增多。 免疫表型:CD3+,CD5-,CD4-,CD8+,CD56+,CD103+/-,CD30-,TCR:γδ>αβ>silent>Double, MATK+, EBER-。 1.3 胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病 以男性多见(男女比2.8:1),大部分为**(15-77岁,中位年龄48岁)。表现为:腹痛、腹泻,呕吐、消化不良等;累及单个或多个部位(口腔、食管、胃、小肠、结肠);通常对化疗没有反应。认识该病的重要性在于不要误诊为侵袭性T细胞淋巴瘤而导致患者不必要的化疗。 内镜表现为小息肉、粘膜增厚或不规则隆起、糜烂或红斑。镜下为粘膜层致密、非破坏性的淋巴细胞浸润,最多局灶累及至黏膜肌。小至中等大的成熟淋巴细胞样细胞,核圆形或轻度不规则。无明显亲上皮。 免疫表型:呈CD8+毒性T细胞或CD4+T细胞;Ki67指数少于10%(有助于鉴别肠道T细胞淋巴瘤,非特殊型);克隆性TCR基因重排;EBER-。 1.4 肠道T细胞淋巴瘤,非特殊型 “肠道T细胞淋巴瘤,非特殊型”是一个排除性的诊断(“垃圾桶”)。在排除肠病相关性T细胞淋巴瘤、单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤、胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病及结外NK/T细胞淋巴瘤后,做出该诊断。 2、ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤 “ALK 阴性的间变大细胞淋巴瘤”不再是一个暂定的独立类型。2016年版WHO明确了其与伴CD30表达的外周T细胞淋巴瘤(非特殊类型)的区别:前者标志性肿瘤细胞粘附呈片排列,且一致性表达CD30。 新增加“隆胸相关ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤”这一类型,发生在隆胸使用的硅树脂或盐溶液周围纤维性包膜。其发生率非常低(估计每年1/100万隆胸病例)。发生于隆胸后3至19年(中位年龄8年),表现为乳房肿胀,可伴渗出(80-720ml)。形态学表现为ALK阴性间变大细胞淋巴瘤,肿瘤细胞主要局限于腔内或周围纤维性包膜,通常不浸润性。TCR克隆性重排,临床呈惰性。治疗上,移除移植物及包膜可能已足够。 3、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤,罕见亚型 3.1 原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴组织增殖性疾病 2008年版“原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴瘤”在2016年版WHO中更名为“原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴组织增殖性疾病”。该病通常表现为单发斑块或结节,主要累及头颈部(75%)及躯干上部。大部分病例单纯手术切除(或放疗)预后良好,或自发消退。 形态学表现为真皮内淋巴样细胞致密而弥漫的或结节性浸润,细胞小至中等大小,混杂不等量的嗜酸性粒细胞、组织细胞等炎症细胞。免疫表型:CD4+,CD8-,CD56-,CD30-,PD1常+,CXCL13常+。可混杂多量B细胞。TCR克隆性重排。EBV-。(图:原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴组织增殖性疾病大体观) 3.2 原发性皮肤肢端CD8 阳性T细胞淋巴瘤 新版WHO新增加“原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤”。该病男性多见,中位发病年龄55岁(29-86岁)。病变主要位于耳、鼻、肢体远端。表现为边界不清的红斑、丘疹或结节。临床过程表现为惰性,虽可复发,但所有行病灶局部切除的病人均存活、预后好。 形态学表现为真皮、皮下淋巴样细胞浸润,不累及表皮。瘤细胞形态单一、中等大小,核不规则、“母细胞样”,有时,细胞呈印戒细胞样。无坏死和血管侵犯。免疫表型:CD3+,CD8+,CD4-,CD56-,EBV-,Ki67增殖指数低(<15%)。 4、儿童系统性EBV 阳性T细胞淋巴瘤 为了强调疾病侵袭性的临床过程,新版WHO采用“儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤(包括种痘样水疱病样淋巴瘤)”取代了2008年版WHO“儿童EBV阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病”这一诊断术语。需要指出的是:这并不意味“儿童EBV阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病”这一疾病不存在或取消使用,而是新版WHO强调及单独指出这一类疾病中具有侵袭性临床过程的肿瘤性病变。 5、结内外周T细胞淋巴瘤(PTCL)
别因过年任性,擅自延迟上疗--摘自淋巴瘤之家大家看了题目后一定会觉得很奇怪,让肿瘤细胞耐药?这不是作死吗?是的,确实如此。不过,不作就不会死。下面我来说缘由。现在,淋巴瘤化疗基本上采用的都是所谓联合化疗(combination chemotherapy),但是在上个世纪的五、六十年代的时候,医生们给病人做的不是联合化疗,而是顺序化疗(sequential chemotherapy),也就是说那些化疗药不是像现在一样联合起来用,而是一个一个按照顺序来用,先用一个药,例如泼尼松,一两个月后无效了,就上长春新碱,几个月后长春新碱无效了,再上氮芥,最终,所有这些药都无效了,病人不治而亡,几乎无一例外。后来,美国国家癌症研究院(NCI)有几个医生大胆的决定把这些毒性都很大的化疗药联合在一起给病人用,结果取得了非常好的效果,虽然副作用非常难以耐受,但是一部分病人终于没有再复发,也就是说被治愈了,从此,联合化疗成为了主流。为什么只有联合化疗才能治愈淋巴瘤?其实道理并不复杂。虽然说淋巴瘤的所有细胞都是来源于最初一个发疯了的淋巴细胞,我们将这些细胞都称为克隆(clone)但是,从一个细胞不断分裂,1-2-4-8-16-32……到后来长到大约1厘米从而能够被CT发现,至少是经历了三十代的增殖分裂的,这个细胞分裂的过程,也是一个“进化”的过程,肿瘤细胞会不断积累新的基因变异,从而产生各种亚克隆(sub-clone),这些亚克隆既有相同之处,也有不同之处,不同之处就往往体现在对药物的敏感性上。联合化疗之所以可以更好的消灭肿瘤细胞是因为:对A药耐药的亚克隆可能不能耐受B药,对B药耐药的亚克隆可能不能耐受C药,对C药耐药的亚克隆可能无法耐受D药,对D药耐药的亚克隆可能无法耐受A药……,结果,不管你如何耐药我ABCD一起上,让你无处躲藏。所以,让肿瘤细胞耐药的第一个秘诀是:一个药用到底。联合化疗就一定能够治愈淋巴瘤吗?问题当然没有这么简单。即使你好几个药一起用,肿瘤细胞还是有办法的,它会通过进化发展出新的耐药机制,让你所有的药都失效。这里举一个抗生素耐药的例子(化疗药物杀死肿瘤细胞,和抗生素杀死细菌非常相似,有相当一部分化疗药就是抗生素)。科学家们做过这样一个试验。在培养皿中养了一群细菌。已知杀死所有这些细菌所需要的抗生素剂量是D,科学家故意把80%致死剂量的抗生素放进培养皿,于是大部分细菌被杀死了,但是有少部分存活了下来,科学家接着用80%致死剂量的抗生素去杀菌,仍有少部分存活了下来,反复几次后,科学家发现细菌的数量开始不降反增,于是科学家再回过头来用120%致死剂量的抗生素去杀菌,然而这时抗生素已经完全不起作用了,在人为制造的“自然选择”的环境压力下,细菌进化出了耐药的机制,让抗生素彻底失去了作用。所以,当你得了比较重的细菌性感冒,医生不得不开头孢一类的药物时,一般都会嘱咐一下:吃了就不要停,即使感冒症状没了,药也要坚持吃完,否则细菌会耐药,病情会反复。好,我们揭开第二个谜底,让肿瘤细胞耐药的第二个秘诀是:剂量不用足。肿瘤细胞就好比是一只老虎,如果你总一小块肉、一小块肉的去逗它,早晚会把它惹急,连你带肉一块吃掉,不如一上来给它一大块肉让它彻底吃饱。老虎吃饱就不咬人了吗?当然不是,老虎即使这会儿吃饱了,过一会儿还会饿。所以,你要趁它饿之前,给它准备好下一块肉,否则它还是会把你吃掉。因此,最后一个让肿瘤细胞耐药的秘诀是:延长化疗间隔!前面提到过美国的NCI,这里要讲一个人,他的名字叫Vincent T Devita,他当过NCI的director(院长),还当过美国国立卫生院(NIH)的director(院长),还参与编写了不少肿瘤学教科书,还写个一本类似于自传的书叫做“TheDeath of Cancer”。但是,当他成功的应用世界上第一个联合化疗方案(MOPP)治愈霍奇金淋巴瘤的时候,他还只是个毛头小伙,在NCI做住院医师。当他第一次在学术会议上介绍他的成果时,被主持会议的一位老教授当场羞辱了一番,说他不应该用complete remission(完全缓解)这个词,因为完全缓解是不可能的。即使他后来当上了NCI的内科主任,被邀请到纽约的MSKCC(纪念斯隆凯特琳癌症中心)做演讲的时候,还有很多人对他的化疗方案持怀疑态度。当他介绍完关于MOPP的缓解率、生存期数据后,MSKCC的专家们一个个轮流站出来说,MOPP doesn’t work(MOPP根本不管用),你的数据一定有问题!Devita于是请他们讲在MSKCC是如何实施MOPP方案的。结果,他的肺快要气炸了,这些业内顶尖的专家们,把MOPP方案中的氮芥换成了另外一种他们喜欢的药,把甲基苄肼的剂量减低了一半,因为这个药“让病人恶心”,还把长春新碱的剂量也大幅的减低了,另外,把每个化疗周期延长了至少两周,以便让病人能够从上一次化疗的副作用中“完全恢复”,其结果是,没有一位病人被治愈。强忍心中的愤怒,Devita问到:难道你们没有认识到足量、按时、完整的应用MOPP这四种药的重要性吗?结果台下一片静寂。化疗的副作用固然可怕,所有病人都需要一段时间来恢复调整,可是,更可怕的是,在正常细胞恢复的同时,肿瘤细胞也在恢复。大多数情况下肿瘤细胞恢复的速度比正常细胞要慢,但是,正常细胞恢复到一定数量就不会继续增殖了,肿瘤细胞却可以无限的增殖下去。所以,千万不要等到老虎饿了才想起喂,一定要早早的把肉准备好,足量、按时的喂。
二线方案(1)苯达莫司汀苯达莫司汀120 mg/m2IV第1,2天21天重复(2)BrentuximabBrentuximab1.8 mg/kgIV第1天21天重复(3)DHAP顺铂100 mg/m2IV第1天21天重复阿糖胞苷2000mg/m2IV(bid,3H)第2天地塞米松40 mg/m2PO或IV第1-4天(4)ESHAP足叶乙甙60 mg/m2IV第1-4天21天重复甲基强的松500 mgIV第1-4天顺铂25 mg/m2IV第1-4天阿糖胞苷2000mg/m2IV第5天(5)GVD吉西他滨1000(800)* mg/m2IV第1,8天21天重复长春瑞滨20 (15)*mg/m2IV第1,8天脂质体阿霉素15 (10)*mg/m2IV第1,8天()*为移植后患者剂量(6)ICE异环磷酰胺5 g/m2IV (24H)第2天21天重复卡铂AUC=5(最大800mg)IV第2天足叶乙甙100 mg/m2IV第1-3天美司钠保护泌尿系统(7)IGEV异环磷酰胺2000m g/m2IV(2H)第1-4天21天重复吉西他滨800 mg/m2IV第1,4天长春瑞滨20 mg/m2IV第1天泼尼松龙100 mg/m2IV第1-4天美司钠保护泌尿系统(8)MINE异环磷酰胺1.5 g/m2IV第1-3天21天重复米托恩醌10mg/m2IV第1天足叶乙甙80 mg/m2IV第1-3天美司钠保护泌尿系统
霍奇金淋巴瘤方案药物剂量用法(1)MOPP氮芥6mg/m2IV第1,8天28天重复长春新碱1.4 mg/m2(最大2mg)IV第1,8天甲基苄肼100 mg/m2PO第1-14天强的松40 mg/m2PO第1-14天(2)ABVD阿霉素25 mg/m2IV第1,15天28天重复博来霉素10 mg/m2IV第1,15天长春花碱6 mg/m2IV第1,15天氮烯咪胺375 mg/m2IV第1,15天(3)MOPP/ABV氮芥6 mg/m2IV第1天联合方案长春新碱1.4 mg/m2IV第1天28天重复甲基苄肼100 mg/m2PO第1-7天强的松40 mg/m2PO第1-14天阿霉素35 mg/m2IV第8天博来霉素10 mg/m2IV第8天长春花碱6 mg/m2IV第8天(4)BEACOPP博来霉素10 mg/m2IV第8天和增加剂量依托泊苷100(200)mg/m2IV第1-3天BEACOPP阿霉素25(35) mg/m2IV第1天28天重复环磷酰胺650(1200)mg/m2IV第1天长春新碱1.4mg/m2 (最大2mg)IV第8天甲基苄肼100 mg/m2PO第1-7天强的松40 mg/m2PO第1-14天(5)Stanford V阿霉素25mg/m2IV第1,3,5,7,9,11周长春花碱6mg/m2IV第1,3,5,7,9,11周氮芥6mg/m2IV第1,5,9周长春新碱1.4mg/m2(最大2mg)IV第2,4,6,8,10周博来霉素5U/m2IV第2,4,6,8,10周依托泊苷60mg/m2IV第3,7,11周的第1-2天强的松*40 mg/m2PO每隔一天,共12周*每隔1天减量一次,从第10周或第11周开始
多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞的恶性肿瘤,瘤细胞浸润骨髓导致骨质破坏以及骨髓功能衰竭。MM发病率占血液肿瘤的第二位。在美国,男性MM的平均发病年龄为62岁(75%病人年龄超过70岁),女性MM的平均发病年龄为61岁(79%患者年龄超过70岁)。我国MM患者的中位发病年龄在57-58岁左右,较西方国家年轻。既往多发性骨髓瘤治疗的疗效差,治疗目标以疾病控制为主。近10年是多发性骨髓瘤临床和基础研究快速发展的10年,骨髓瘤治疗进入了“新药”时代,新的抗骨髓瘤靶向药物不断涌现。根据SEER的报道,骨髓瘤的5年生存率由1975年的25%上升至2003年的34%,这归功于新的有效治疗方案。骨髓瘤患者的治疗疗效以及存活时间不断得到改善,骨髓瘤的治疗目标由控制疾病转向追求治愈。小于65岁适合移植的初治多发性骨髓瘤患者的治疗对于这些年轻骨髓瘤患者,现提倡的最新治疗模式是3-6个疗程不含马法兰的诱导治疗,然后予以大剂量马法兰联合自体造血干细胞移植,移植后再予以巩固治疗加深缓解深度,并维持治疗延长CR持续状态以达到长生存的目的。以这种策略整体治疗患者5年生存率可达到80%,而且在一些低危患者中可能达到治愈的目标。诱导治疗VAD(长春新碱+吡柔吡星+地塞米松)曾经是年轻骨髓瘤患者移植前诱导的标准方案。虽然该方案有效率为60%左右,但CR率小于10%,而移植前CR率与移植后疗效密切相关。1999年新药应用以来,含新药的方案诱导治疗的CR率显著优于VAD方案。IFM2005-01试验首次显示含硼替佐米的方案(VD)作为诱导治疗的疗效显著优于VAD方案:两者的CR/nCR分别为14.8% v 6.4%, ≥VGPR分别为37.7% v 15.1%。HOVON-65/GEMMG-HD4试验比较PAD与VAD诱导治疗显示PAD可获得更优质的缓解(CR/nCR 18% v 7%,≥VGPR 42% v 14%)。HOVON50试验比较TAD与VAD诱导治疗的疗效也显示TAD显著优于VAD。而以雷利度胺为基础的方案诱导治疗的CR/nCR为20-40%,≥VGPR为42-76%。因此,从2008年起,就提出VAD方案作为移植前的诱导方案已过时,而应该采用含新药的方案应用于移植前诱导治疗。目前含新药的方案应用于移植前的诱导治疗选择众多,有以沙利度胺为基础,或以硼替佐米为基础以及以雷利度胺为基础的联合方案,或两种新药联合方案。2药联合方案如VD, TD, Rd;3药联合方案如VTD, VCD, VRD, PAD;最新还推出4药联合方案VCRD。如何在众多方案中选择合适患者的诱导方案?单纯以沙利度胺为基础的方案诱导CR偏低,与硼替佐米、雷利度胺为基础的方案比较疗效稍逊色。雷利度胺起效较慢,而且对造血干细胞有累积毒性,影响造血干细胞采集,因此,如使用含雷利度胺的方案进行诱导治疗,需在3-4疗程之内进行自体造血干细胞采集。硼替佐米起效快,能快速缓解骨髓瘤相关症状如逆转骨髓瘤引起的肾功能不全;缓解程度高,≥VGPR率达到60%左右;对造血干细胞无毒性;而且能克服遗传学t(4;14)的不良预后。含硼替佐米的方案从2006年起就被NCCN推荐位移植诱导的一线方案,笔者认为含硼替佐米为基础的方案作为诱导治疗的优点突出,因此推荐含硼替佐米的联合方案为诱导治疗的首选。至于2药、3药、4药联合方案的选择,从疗效上考虑4药优于3药,3药优于2药联合。但多药联合的毒副作用的发生率也随之增高。因此需根据细胞遗传学分层个体化治疗。对高危患者选择多药联合,对低危患者选择2-3药联合。造血干细胞移植干细胞动员方案大剂量环磷酰胺3-5g/m2联合G-CSF动员的有效率高,而且在动员的同时大剂量环磷酰胺还可以进一步加深缓解程度。绝大部分患者都能动员成功,达到CD34+细胞≥2.0*106/Kg的最低干细胞需求。移植预处理方案马法兰200mg/m2仍然是是标准的预处理方案。但对于一些高危的骨髓瘤患者有些中心建议在马法兰的基础上联合硼替佐米(BorHDM SCT)可进一步提高移植后完全缓解率,与历史对照病例比较,可延长OS。但这些均是小样本病例报道,硼替佐米在预处理中的作用仍需进一步探讨。单次移植vs. 双次移植临床试验表明单次自体移植后不能获得≥VGPR疗效的患者可以从双次移植中获益。因此,目前的大多数专家认为对单次自体移植后不能获得≥VGPR疗效的患者6个月内考虑进行二次移植。早期移植vs. 晚期移植新药出现之前,在疾病早期行自体移植在年轻骨髓瘤患者中的地位是不容置疑的。随着新药的出现,诱导治疗的缓解率显著提高可以与传统治疗时代的移植治疗缓解率相媲美。由于新药治疗的缓解率如此之高,不少专家开始质疑早期进行移植必要性。2个美国的临床试验显示Rd以及VRD方案诱导治疗后,是否进行早期移植的2-y OS并无显著差异。因此,美国的专家主张只对高风险分层的患者进行早期移植,对于标准或中等危险分层的患者是否早期移植取决于患者自身的选择。新药年代早期移植还是晚期移植成为一个争议性很大的议题。为了解决这个争议,目前有3个随机对照试验正在比较新药时代是否还需要进行早期移植。其中1个试验初步结果已在2011年公布,显示早期移植组PFS显著延长, 但OS在两组间无差异。其余两个试验分别计划入组1000例以及1500例患者,试验正在进行中,目前尚无结果公布。但是可以肯定的是,从来没有一个临床试验表明晚期移植的OS会优于早期移植。而且晚期移植与早期移植比较有诸多的缺点,首先,推迟移植时机而一直予以新药维持治疗的花费非常昂贵。以雷利度胺为例,1年Rd方案维持治疗的费用就约等同于我国单次自体移植的医疗费用;其次,新药长时间持续治疗的毒副作用不亚于自体移植,自体移植的治疗相关死亡率已从既往的6%下降至2%, 治疗风险甚至低于新药持续治疗;再者,推迟移植时机可能因疾病难治、体能下降以及合并症等因素丧失移植时机。以往的数据已表明,患者进行早期移植的可行率为95%,而到晚期移植时,可行率下降至75%。早期移植的平均TwiSTT时间(无症状,无治疗,无治疗毒性时间)显著延长,提示早期移植患者的生存质量要优于晚期移植。综合上述的考虑,笔者均认为,即使在新药年代,早期移植仍然是年轻骨髓瘤患者的标准治疗方案。移植后巩固治疗移植后巩固治疗是近年来提出的新理念。首先必须明确巩固治疗的概念,将巩固治疗和以往的维持治疗区分开来。巩固治疗是指在移植后为了加深缓解程度,在短时间内采用较强烈的方案治疗。而维持治疗是指在移植后为了维持缓解状态,在长时间内使用小剂量药物进行治疗。50%的患者在ASCT后并不能获得CR,巩固治疗在移植后可进一步加深缓解程度,减低肿瘤负荷。现应用于巩固治疗的方案有TD 、VTD 、VRD 、R 、Bortezomib 以及Carf-TD等方案。无论是单药还是联合方案巩固治疗均可使移植后CR率增加10%-35%。在GIMMEMA研究中,VTD巩固治疗使得分子学完全缓解率(molecular complete remission, mCR)高达60%,肿瘤负荷下降5个log。在多个临床研究中,巩固治疗还可以进一步延长PFS。但巩固治疗还处于起步阶段,很多问题仍有待解答,如巩固治疗的时机和患者的耐受性如何?什么是巩固治疗的最佳方案?单药还是联合用药?最佳应使用多少个疗程?是否需要根据患者移植后的mCR状态来决定是否进行巩固治疗?这些问题将有待于在未来的临床试验中得到解答。移植后维持治疗临床研究表明,曾经获得CR而在短时间内丧失CR患者的预后比从未获得CR的患者还要差。因此,与获得CR相比维持CR更重要。大部分患者在ASCT后均会复发,因此需要通过维持治疗来维持CR。沙利度胺维持治疗目前有5个RCT证实了移植后应用沙利度胺维持治疗对长期疗效的影响。中位沙利度胺维持时间为7-30个月,中途断药率为13%-52%。5个试验均显示沙利度胺维持治疗可延长PFS,但只有2个试验显示沙利度胺维持组的中位OS显著延长。2012年一个包含非移植患者在内的6个RCT的Meta分析显示:沙利度胺维持组有延长OS的趋势(p=0.07, HR 0.83, CI 0.67-1.02),而且这种趋势在移植患者中更明显(HR 0.82, CI 0.64-1.04)。但长期使用沙利度胺需考虑外周神经炎、便秘、嗜睡等毒副作用,在国外还提示DVT发生增加,而且一旦沙利度胺维持治疗后复发,将筛选出耐药性较强MM患者,导致生存期缩短。雷利度胺维持治疗最近有2个临床试验(CALGB100104, IMF2005-02)应用雷利度胺在移植后作维持治疗。结果显示雷利度胺维持组的PFS显著优于不维持组(41-46个月 vs. 23-27个月,p小于0.001)。更令人欣喜的是CALGB100104试验中雷利度胺维持组显示出OS的优势。雷利度胺维持治疗的中断用药率为10-30%。但长期应用雷利度胺作为维持治疗也存在诸多问题,例如价格贵,有骨髓抑制、DVT以及第二肿瘤发生增加的风险。硼替佐米维持治疗 HOVON-65/GMMG-HD4试验比较了移植后应用硼替佐米与沙利度胺维持治疗的疗效。移植后沙利度胺维持组每日服用沙利度胺50mg, 硼替佐米维持组每2周予以1次硼替佐米1.3mg/m2 IV,两组维持治疗的时间均为2年。结果显示硼替佐米维持组的PFS优于沙利度胺(35 vs. 28个月, HR 0.75, CI 0.62-0.90, p=0.002)。经多因素分析,硼替佐米维持组的OS更长(HR 0.75, CI 0.77-1.00, p=0.049),尤其是对于高危患者,硼替佐米带来的OS获益更明显。但该试验移植前的诱导方案在两维持治疗组并不相同,硼替佐米维持组的诱导方案为PAD而沙利度胺维持组的诱导方案为VAD,因此,很难区分两组长期生存的差异究竟是因为诱导治疗的不同还是维持治疗的效应。因此,硼替佐米在移植后维持治疗的作用有待于设计更优的临床试验来验证。老年及不适合移植的初治多发性骨髓瘤患者的治疗诱导治疗在新药出现之前,对于年龄>65岁或因其他合并症不能耐受移植治疗的初治骨髓瘤患者,MP方案是标准的治疗方案。但MP方案的疗效差,完全缓解率只有3%左右,中位生存期只有2-3年。随着新药沙利度胺、硼替佐米以及雷利度胺的出现,含新药的方案如MPT(马法兰+泼尼松+沙利度胺), CTDa(环磷酰胺+沙利度胺+减量地塞米松), VMP(硼替佐米+马法兰+泼尼松), VD(硼替佐米+地塞米松), VCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松), Rd(雷利度胺+小剂量地塞米松), VRD(硼替佐米+雷利度胺+地塞米松)等已成为欧美国家首选的治疗方案。6个随机临床试验显示MPT方案一线治疗非移植骨髓瘤患者的中位PFS为15-27.5个月,中位OS为29-51.6个月。VISTA试验显示VMP方案完全缓解率高达30%,中位PFS长达21.7-27.4个月,中位OS长达56.4个月,几乎是MP传统方案的一倍。美国东部肿瘤协作组推出的Rd方案2年生存率高达82%,老年病人可耐受性。这些新药的出现使得老年及不适合移植的骨髓瘤患者的中位OS几乎翻倍,患者的长期预后得到很大的改善。维持治疗由于新药的应用使得老年骨髓瘤患者的诱导治疗疗效显著提高以及生存期显著延长,在这些病人中进行维持治疗也被提到日程上来。沙利度胺维持治疗 3个随机临床试验比较了应用沙利度胺维持以及无维持治疗对老年骨髓瘤病人长期疗效的影响,3个临床试验显示沙利度胺维持治疗可延长无事件生存期(Event free survival,EFS),但只有1个临床试验显示沙利度胺维持治疗可带来OS获益。其他2个试验中无OS获益的原因分析有两点:一,在这些临床试验中,沙利度胺维持治疗的维持时间较短(7-13.2个月),主要是由于沙利度胺的毒副作用难以被老年患者长期耐受所导致;二、2个临床研究均显示沙利度胺维持的老年骨髓瘤患者在复发后的生存期缩短,提示沙利度胺维持治疗使得复发后骨髓瘤治疗难度加大。雷利度胺维持治疗目前只有MM015试验研究了雷利度胺维持治疗在老年骨髓瘤患者中的疗效。 MPR-R维持治疗组的中位PFS显著延长至31个月,而MPR不维持组的中位PFS只有14个月,与MP不维持组PFS 13个月相比无显著差异。MPR-R组PFS延长效应的60%归功于雷利度胺维持治疗。但三组患者的4年OS率并无差别。硼替佐米维持治疗最新的GIMEMA试验比较在老年骨髓瘤患者中VMPT诱导+VT维持治疗至复发 vs. VMP诱导+不维持治疗的疗效。结果显示无论是PFS, TTNT还是OS,维持治疗组均显著优于不维持组。VMPT-VT组5年生存率为61%, 而VMP组为51%(p=0.01)。该试验首次显示在老年骨髓瘤患者中维持治疗可带来长生存获益。基于上述的临床试验新进展,有专家表明对于体质好,耐受性好的患者,含新药的2药或3药方案诱导治疗6-9个疗程后予以维持治疗将会成为新的老年骨髓瘤患者的治疗模式。老年患者的治疗难点 1、目前的治疗方案未能克服不良遗传学异常给老年骨髓瘤患者所带来的不良预后。2013年最新IFM数据表明遗传学异常仍然是老年初治骨髓瘤患者的主要预后因素。该分析包含了1890例老年初治骨髓瘤病例,结果显示无论是否应用含新药的方案治疗,t(4:14) 以及 del (17p)均与PFS以及OS显著缩短相关。其他骨髓瘤组织的临床试验如MRC Myeloma IX,E4A03,VISTA,GEM-05的数据也表明第一代的新药包括沙利度胺、硼替佐米也不能克服老年骨髓瘤患者不良遗传学异常的不良预后。因此,对这些高危异常学异常的患者,仍需要开发新的有效药物以及联合方案来改善预后。2、老年骨髓瘤患者体质弱,治疗耐受性差,用药中断率高。回顾性汇聚分析4个欧洲3期临床试验共1435例患者的结果显示,年龄≥75岁是老年骨髓瘤患者预后不良的危险因素。<75岁患者的3年OS为68%,≥75岁患者的3年OS为57%(p小于0.001)。该研究显示影响OS的其他因素还包括肾功能不全(肌酐≥2mg/dL)(P=0.003)、心脏毒副作用(P=0.001)、感染(P<0.001)以及用药中断(P=0.03)。2010年GEMEMA以及PETHEMA/GEM报道将VMP方案中硼替佐米的使用频次由VISTA试验方案的1周2次下调至1周1次,并不缩短中位PFS(27-34个月 vs. 21.7个月)以及3年OS(74%-84% vs. 68.5%),而用药中断率以及3/4级外周神经炎发生率显著下降。2011年Moreau等人报道皮下应用硼替佐米疗效与静脉应用无区别。基于上述临床试验的结果,目前已达成专家共识,硼替佐米应用于老年骨髓瘤治疗时,应由1周2次方案下调为1周1次方案,而且皮下注射会大大降低外周神经炎的发生率。3、控制疾病还是争取治愈?既往老年骨髓瘤患者的治疗目标为控制疾病。然而,随着治疗疗效的提高,也有专家认为治愈也可能成为老年骨髓瘤治疗目标,老年患者也应该争取CR状态。Gey等人在2011年回顾性汇聚分析了3个欧洲临床试验的1175例患者资料,结果显示在新药治疗的老年骨髓瘤患者中,CR与长PFS以及长OS相关,而且即使在≥75岁的超老年患者中CR仍然带来长生存的获益。因此,欧洲的专家多倾向于在毒副作用可接受的前提下,在老年骨髓瘤患者中也应该尽可能争取获得高质量的持续的CR。老年骨髓瘤的治疗关键是平衡疗效和毒副作用,做到个体化治疗。整体的治疗目标骨髓瘤治疗史上有两次飞跃,第一次是造血干细胞移植的应用,第二次则是新药的广泛使用。现在骨髓瘤的生存期已较2000年前延长1倍,获得10年长期生存的患者比例显著增加。骨髓瘤的治疗目标已经由控制疾病逐渐向治愈疾病方向发展。现有的目标是经上述方法积极治疗后将MM变成一种慢性病,恰如老年人常有的高血压病和糖尿病等常见慢性病的一样,只要定期复查及长期即可。患者在心理上更容易接受,医从性也提高。而对于年龄>65岁的患者,预计生存时间达到大部分国家的平均年龄,是否可以认为这些患者已得到治愈?结语:多发性骨髓瘤的预后在近10年来得到了显著的提高,一方面归功于新药如蛋白酶体抑制剂硼替佐米以及免疫调节剂如沙利度胺、雷利度胺的研发及应用,另外一方面归功于骨髓瘤生物学行为研究的进展。但是我们需要清醒的认识到,我们离治愈多发性骨髓瘤还有相当大的距离。将来的骨髓瘤治疗不仅需要疗效更好、毒性更小的药物及方案;而且还需要针对骨髓瘤生物学的深入理解,对骨髓瘤做准确的分型、危险分层,对骨髓瘤进行个体化治疗,最终达到治愈多发性骨髓瘤的终极目标。